LAL BCR/ABL1-like

Definizione e identificazione della LAL BCR/ABL1-like

 

La leucemia acuta linfoide (LAL) BCR/ABL1-like rappresenta un sottogruppo geneticamente eterogeneo di casi di LAL-B che, pur essendo privi del trascritto BCR/ABL1, presentano un profilo trascrizionale simile ai casi BCR/ABL1+. L’identificazione di questi casi risale al 2005 (Haferlach T et al, 2005; Chiaretti S et al, 2005) e si deve a studi di profilo di espressione genica condotti su casistiche di pazienti adulti che evidenziavano una piccola percentuale di casi di LAL-B BCR/ABL1-negativi che clusterizzavano con i campioni BCR/ABL1-positivi. Tuttavia, soltanto nel 2009 si è iniziato a parlare dell’esistenza di un nuovo sottogruppo caratterizzato – oltre che da un peculiare profilo di espressione genica – anche da una prognosi particolarmente sfavorevole: la LAL Ph-like, o BCR/ABL1-like. Il riconoscimento di questa entità si deve a due studi indipendenti condotti su casistiche pediatriche di LAL dai gruppi del DCOG/Erasmus MC e del COG/St. Jude (Den Boer ML et al, 2009; Mullighan CG et al, 2009c; Mullighan CG et al, 2009b; Harvey RC et al, 2010; Figura IA). Entrambi i gruppi si sono avvalsi di algoritmi classificativi basati su dati di profilo di espressione genica. Ciononostante, i classificatori non comprendevano gli stessi geni e, se applicati allo stesso gruppo di pazienti, non classificavano i casi allo stesso modo, sottolineando quindi fin dall’inizio la complessità di un univoco riconoscimento di questi casi (Boer JM et al, 2015).

Data la difficoltà di implementare l’analisi del profilo di espressione genica nella routine diagnostica, negli studi recenti ci si è avvalsi di una selezione di geni “predittori” – studiati tramite LDA (Low Density Array) o Q-RT-PCR – per il riconoscimento dei casi BCR/ABL1-like (Harvey RC et al, 2013; Chiaretti S et al, 2015). Inoltre, è in corso uno studio registrato (NCT02580981), promosso dalla New Mexico Cancer Care Alliance, che intende valutare l’appropriatezza della LDA per l’identificazione alla diagnosi dei casi BCR/ABL1-like. In alternativa, in seguito alla scoperta delle caratteristiche genetiche dei casi BCR/ABL1-like (vedi sotto), è stata proposta una combinazione di più metodi come la FISH, la RT-PCR e sequenziamento di nuova generazione (Roberts KG et al, 2014a; Fasan A et al, 2015; Herold T et al, 2017; Figura IB). A conferma del difficile inquadramento diagnostico di questi casi, è opportuno sottolineare che, proprio in virtù della difficoltà di riconoscerla, questa entità è descritta nella classificazione WHO ma non ne sono stati stabiliti i criteri diagnostici (Arber DA et al, 2016).

 

Figura I: A) Identificazione dei casi BCR/ABL1-like mediante analisi del profilo di espressione genica (Den Boer ML et al, 2009). B) Metodi di identificazione dei casi BCR/ABL1-like alternativi al profilo di espressione genica.

 

Incidenza

 

Impiegando i classificatori basati sul profilo di espressione genica, Roberts e colleghi (Roberts KG et al, 2014a; Roberts KG et al, 2017) hanno riportato che l’incidenza della LAL BCR/ABL1-like è pari al 10-15% nei bambini, al 27% nei giovani adulti, al 20% negli adulti e al 24% negli anziani affetti da LAL-B. L’incidenza della LAL BCR/ABL1-like negli adulti è però ancora oggetto di discussione. Gli studi di Herold e colleghi (Herold T et al, 2017), eseguiti su pazienti arruolati in protocolli terapeutici tedeschi, riportano un’incidenza del 13% negli adulti affetti da LAL-B. Boer e colleghi (Boer JM et al, 2015), studiando i pazienti adulti arruolati nei protocolli HOVON, hanno dimostrato che i casi BCR/ABL1-like sono pari al 17% dei casi di LAL-B. Tuttavia, in quest’ultimo studio, il classificatore impiegato per l’identificazione dei casi BCR/ABL1-like era diverso da quello usato negli studi di Roberts e Herold elencati in precedenza. In ultimo, Tasian e colleghi (Tasian SK et al, 2016), impiegando la LDA come metodo classificativo (Harvey RC et al, 2013), hanno assegnato al sottotipo BCR/ABL1-like il 20,2% dei casi adulti di LAL-B analizzati.

 

Caratteristiche cliniche

 

I pazienti BCR/ABL1-like sono più frequentemente di sesso maschile, giovani adulti, e presentano iperleucocitosi all’esordio di malattia. L’interesse per la LAL BCR/ABL1-like è stato motivato dal fatto che gli studi condotti su casistiche pediatriche hanno evidenziato una prognosi peggiore in questi pazienti, sostenuta da una ridotta risposta alla terapia di induzione, maggiore incidenza di recidive e ridotta sopravvivenza rispetto agli altri casi di LAL-B privi del trascritto BCR/ABL1 (Den Boer ML et al, 2009; Mullighan CG et al, 2009c) (Figura IIA). Inoltre, in analisi multivariata il sottotipo BCR/ABL1-like costituiva un fattore di rischio indipendente (Den Boer ML et al, 2009).

Successivamente, Roberts e colleghi (Roberts KG et al, 2014b) hanno studiato un’ampia casistica di LAL pediatriche trattate nell’ambito di protocolli MMR (malattia minima residua)-guidati e hanno messo in evidenza che i pazienti pediatrici con LAL BCR/ABL1-like, pur avendo livelli più elevati di MMR al termine dell’induzione, presentano una sopravvivenza simile al resto della casistica se trattati con terapie intensive che prevedono procedure trapiantologiche.

Per quanto riguarda i pazienti adulti, tutti gli studi concordano nell’assegnare alla LAL BCR/ABL1-like dell’adulto un’associazione con la persistenza di MMR e con una ridotta sopravvivenza rispetto ai casi non-BCR/ABL1-like (Herold T et al, 2017; Jain N et al, 2017; Roberts KG et al, 2017) (Figura IIB). Tuttavia, una ulteriore stratificazione dei pazienti sulla base dell’età mostra una evidente differenza nella sopravvivenza tra BCR/ABL1-like e non-BCR/ABL1-like nei giovani adulti (21-39 anni) e negli adulti (40-59 anni), ma non negli anziani (60-86 anni); quest’ultimo dato potrebbe essere inficiato dal basso numero di anziani incluso nello studio e dal fatto che la prognosi dei pazienti anziani è infausta per le comorbidità che limitano la compliance al trattamento (Roberts KG et al, 2017).

 

Figura II: Curve di sopravvivenza dei casi BCR/ABL1-like. A) Sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) dei casi pediatrici di LAL-B descritti da Den Boer ML et al, 2009; B) Sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) dei casi adulti di LAL-B descritti da Roberts KG et al, 2017.

 

L’aspetto che resta da chiarire è se trattamenti più intensivi siano in grado di superare l’impatto prognostico sfavorevole del sottotipo BCR/ABL1-like. Nello studio pubblicato da Jain e colleghi (Jain N et al, 2017), la prognosi dei pazienti BCR/ABL1-like – complessivamente inferiore rispetto ai casi non-BCR/ABL1-like – non differiva fra i pazienti trattati con il protocollo intensivo BFM e quelli riceventi hyper-CVAD, ma questo confronto è limitato ad un basso numero di casi. Nella casistica adulta esaminata da Herold e colleghi (Herold T et al, 2017), i protocolli intensivi del German Multicenter ALL Study Group (GMALL 06/99 e 07/03) hanno permesso di ottenere il 100% di risposte complete anche nei BCR/ABL1-like; tuttavia, in questo sottogruppo è stato registrato un numero più basso di remissioni molecolari e rapide ricadute di malattia. Infine, l’esiguo numero di casi BCR/ABL1-like aventi il dato di MMR non consente ancora di capire se il sottotipo BCR/ABL1-like sia nell’adulto un fattore prognostico indipendente.

A tal riguardo, il nostro gruppo sta valutando se vi sia correlazione tra pazienti BCR/ABL1-like ed i livelli di MMR a diversi punti del trattamento.

 

Caratteristiche genetiche

 

La peculiarità del profilo trascrizionale di questo sottogruppo ha motivato numerose ricerche volte a chiarire il meccanismo genetico sottostante. Gli studi genetici più completi e avanzati sono stati eseguiti sulle casistiche pediatriche del gruppo del St. Jude e successivamente ripresi nelle casistiche adulte (Roberts KG et al, 2012; Roberts KG et al, 2014a; Roberts KG et al, 2017). Pur essendo il panorama genetico della LAL BCR/ABL1-like molto eterogeneo, grazie all’impiego di metodiche di sequenziamento di seconda generazione è emerso che il 90% dei casi presenta almeno una alterazione che attiva protein chinasi, spiegandone dunque il particolare profilo trascrizionale, o i recettori di citochine. A tal proposito, un aspetto che accomuna i casi BCR/ABL1-like è la frequente iperespressione del gene che codifica per CRLF2, che insieme a IL7R compone il recettore per la linfopoietina timica stromale (TSLP). L’iperespressione di CRLF2 si rileva nel 24% dei bambini con LAL BCR/ABL1-like e nel 50-60% degli adolescenti e degli adulti (Roberts KG et al, 2014a; Roberts KG et al, 2017; Jain N et al, 2017), e si deve alla presenza dei riarrangiamenti di CRLF2 (r-CRLF2), IGH/CRLF2 e P2RY8/CRLF2 e, in una esigua percentuale di casi, alle mutazioni di CRLF2 stesso. L’iperespressione di CRLF2 è frequentemente associata a mutazioni dei geni appartenenti alla via del segnale di JAK/STAT. Le mutazioni più comuni interessano JAK2, JAK1, IL7R e CRLF2. Le mutazioni dei membri della famiglia JAK si trovano nei domini chinasici o pseudochinasici altamente conservati e ne determinano una attivazione costitutiva (Mullighan CG et al, 2009b). Le mutazioni di IL7R sono rappresentate principalmente da inserzioni/delezioni nel dominio iuxtamembrana-transmembrana o sostituzioni che introducono nella gran parte dei casi cisteine spaiate che determinano la formazione di ponti disolfuro, omodimerizzazione e quindi crescita indipendente da citochine nei progenitori linfoidi (Shochat C et al, 2014). Tali mutazioni sono riportate in circa il 50-60% dei casi pediatrici e adolescenti (1-20 anni) con elevata espressione di CRLF2 (Roberts KG et al, 2014a). Negli adulti (21-86 anni), il 25% di casi iperesprimenti CRLF2 presenta mutazioni di JAK2/1 (Roberts KG et al, 2017), percentuale che incrementa fino al 70-80% se si considerano anche le mutazioni degli altri membri del pathway e quelle subclonali (Jain N et al, 2017; Chiaretti S et al, sottomesso).

Come accennato, oltre ai riarrangiamenti di CRLF2, i casi BCR/ABL1-like sono caratterizzati dalla presenza di geni di fusione che inducono l’attivazione di protein chinasi: i più comuni sono quelli della classe di ABL (ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA e PDGFRB: 12,6% nei bambini, 9,8% negli adulti), i riarrangiamenti di JAK2 (7,4% nei bambini, 7,2% negli adulti) e EPOR (3,9% nei bambini, 5,2% negli adulti) (Roberts KG et al, 2014a; Roberts KG et al, 2017). Negli adolescenti (16-20 anni), l’incidenza di questi sottogruppi molecolari è simile a quanto documentato nei bambini.

La Tabella I mostra i riarrangiamenti più comuni trovati nelle LAL BCR/ABL1-like.

 

Tabella I: Principali geni di fusione documentati nella LAL BCR/ABL1-like.

 

I casi rimanenti presentano le cosiddette “altre lesioni di JAK/STAT”, mutazioni della cascata del segnale di RAS o geni di fusione rari. La Figura III riporta la distribuzione delle caratteristiche genetiche descritte (A) e la loro frequenza nelle diverse fasce di età (B).

 

Figura III: Alterazioni genetiche che caratterizzano il sottogruppo BCR-ABL1-like. A) Distribuzione delle lesioni geniche più frequenti (adattata da Roberts KG et al, 2014a); B) Incidenza delle principali alterazioni documentate nei pazienti pediatrici, adolescenti, giovani adulti e adulti affetti da LAL BCR-ABL1-like (adattata da Roberts KG et al, 2017).

 

Sulla base di queste osservazioni sembrerebbe quindi che a determinare il profilo BCR/ABL1-like contribuiscano due meccanismi principali esclusivi tra loro: la deregolazione di CRLF2 accompagnata da mutazioni della via del segnale di JAK/STAT o l’attivazione di protein chinasi.

E’ tuttavia importante sottolineare come sia nelle casistiche pediatriche che adulte un gruppo di casi – pari al 4-8% – non presenti le suddette lesioni né altre anomalie genetiche; sono necessarie ulteriore analisi al fine di comprendere meglio le alterazioni responsabili di questi casi geneticamente “orfani”.

Oltre alle mutazioni puntiformi ed ai geni di fusione, lo studio delle anomalie del numero di copie (copy number aberrations, CNA) ha messo in evidenza che le LAL BCR/ABL1-like presentano frequentemente la delezione del gene IKZF1, documentata in circa il 70% dei casi pediatrici e adulti, caratteristica che ricorda quanto documentato nella LAL BCR/ABL1-positiva e inizialmente descritta come marcatore prognostico sfavorevole (Martinelli G et al, 2009; Mullighan CG et al, 2009c), sebbene il suo ruolo sia ultimamente dibattuto. Altre delezioni riscontrate più frequentemente nella LAL BCR/ABL1-like rispetto agli altri casi di LAL-B coinvolgono EBF1 e BTG1 (Roberts KG et al, 2017; Herold T et al, 2017), delezioni per le quali è stata già riportata un’associazione con una ridotta sopravvivenza sia nelle popolazioni pediatriche che adulte di pazienti affetti da LAL-B (Mullighan CG et al, 2009c; Ribera J et al, 2015; Messina M et al, 2017).

 

Implicazioni terapeutiche

 

La presenza di lesioni genetiche a carico di protein chinasi, recettori di citochine e membri della famiglia JAK ha aperto alla possibilità di approcci terapeutici mirati (Figura IV). Molti dei geni di fusione descritti determinano l’attivazione di tirosin chinasi che può essere bloccata da inibitori specifici (tyrosine kinase inhibitors, TKIs). Infatti, geni di fusione e/o mutazioni puntiformi a carico di protein chinasi conferiscono a linee cellulari pre-B una capacità di crescita indipendente da citochine, che è invece abolita dal trattamento con imatinib e dasatinib (Roberts KG et al, 2012). Analogamente, cellule leucemiche BCR-ABL1-like sono sensibili a TKI in vitro e in modelli di xenograft. Inoltre, alcuni studi, basati su casi singoli, hanno dimostrato che casi di LAL BCR-ABL1-like con fusioni dei geni ABL, scarsamente rispondenti alla chemioterapia, possono invece essere sensibili ai TKI (Roberts KG et al, 2014a); i TKI sono risultati efficaci anche in casi con riarrangiamenti del gene PDGFRB (Weston BW et al, 2013; Roberts KG et al, 2014a).

 

Figura IV: Vie di segnalazione attivate in modo aberrante nella LAL BCR/ABL1-like. La gran parte delle alterazioni di chinasi e recettori di citochine determina l’attivazione di membri della famiglia JAK o della via di segnalazione di ABL. Le alterazioni che attivano la via JAK/STAT possono essere inibite con inibitori di JAK (JAKi) o di PI3K (PI3Ki); le alterazioni dei geni della classe di ABL possono essere inibite da inibitori di tirosin chinasi (TKI) (adattata da Roberts KG et al, 2017).

 

Il ruxolitinib, inibitore di JAK1/2, si è dimostrato efficace nel ridurre la massa leucemica di xenograft provenienti da campioni aventi mutazioni o riarrangiamenti di JAK e/o r-CRLF2 che determinano una attivazione costitutiva della via JAK/STAT (Maude SL et al, 2012). Lo stesso studio ha anche dimostrato che, poiché in questi casi è alterata anche la via mTOR/PI3K, la rapamicina è efficace sia in casi r-CRLF2 con o senza mutazioni di JAK che in un caso con mutazioni attivanti di IL7R che trasmette il segnale mediante PI3K/mTOR (Maude SL et al, 2012).

Uno studio recente ha dimostrato che la combinazione di gedatolisib – inibitore di PI3K e mTOR – con ruxolitinib è più efficacie in modelli BCR-ABL1-like CRLF2/JAK-mutati rispetto alla monoterapia con ruxolitinib; analogamente, l’associazione del gedatolisib con dasatinib è più efficacie in modelli ABL/PDGFRB (Tasian SK et al, 2017).

Infine, dati preliminari del nostro gruppo ottenuti in vitro su cellule primarie di pazienti adulti BCR/ABL1-like suggeriscono che il ponatinib, un pan-TKI, potrebbe essere efficace nei casi BCR/ABL1-like a prescindere dal tipo di lesione genetica sottostante (Chiaretti et al, sottomesso).

Gli studi clinici in corso che prevedono la valutazione della risposta alla terapia nei casi BCR/ABL1-like sono i seguenti:

– NCT02420717: studio di fase II volto a valutare l’efficacia di dasatinib o ruxolitinib in combinazione con la chemioterapia per il trattamento delle LAL BCR-ABL1-like con alterazioni specifiche;

– NCT02143414: studio di fase II che mira a studiare nei pazienti anziani la combinazione di dasatinib, prednisone e blinatumomab nelle LAL BCR/ABL1-positive alla diagnosi o recidivate/refrattarie e nelle LAL BCR/ABL1-like avente alterazioni genetiche sensibili al dasatinib alla diagnosi o recidivate/refrattarie;

– NCT02723994: studio di fase II che intende studiare la sicurezza e tollerabilità di una terapia basata su ruxolitinib e chemioterapia in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da LAL-B con r-CRLF2 con o senza mutazioni di JAK;

– NCT02883049: studio randomizzato di fase III volto a confrontare chemioterapie di combinazione nei pazienti pediatrici con LAL-B BCR-ABL1-negativa; questo studio includerà anche un braccio (NSC#732517) per valutare il trattamento con dasatinib in pazienti con LAL BCR/ABL1-like aventi alterazioni genetiche sensibili ai TKI;

– NCT02003222: studio randomizzato di fase III che ha scopo di confrontare la chemioterapia combinata al blinatumomab con la chemioterapia da sola in fase di induzione in pazienti adulti e anziani con LAL-B BCR-ABL1-negativa alla diagnosi; in questo contesto, uno degli obiettivi di questo studio è anche la valutazione del ruolo della MMR nei pazienti BCR-ABL1-like e l’efficacia del blinatumomab nei sottogruppi molecolari (i.e. BCR-ABL1-like e non- BCR-ABL1-like).

 

Conclusioni

 

La LAL BCR/ABL1-like, identificata grazie all’impiego del profilo di espressione genica, ha attratto l’interesse scientifico per il suo eterogeneo scenario genetico, il suo singolare profilo trascrizionale e la prognosi infausta. Queste caratteristiche indicano che è necessario identificare alla diagnosi i pazienti BCR/ABL1-like per poterli trattare adeguatamente.

I progressi nella loro caratterizzazione non sono stati affiancati da altrettanti avanzamenti nella loro identificazione. Infatti, attualmente non esiste una metodica condivisa e standardizzata che ne consenta il rapido riconoscimento nella routine diagnostica e gli approcci finora impiegati non sono accessibili alla gran parte degli istituti.

Dal punto di vista terapeutico, data l’eterogeneità genetica di questo sottogruppo, occorrerà stabilire se nell’ambito della LAL BCR/ABL1-like ci siano sottogruppi con prognosi diversa. Sembrerebbe, ad esempio, che i casi con riarrangiamenti di JAK2 ed EPOR siano quelli con prognosi peggiore (Roberts KG et al, 2014a; Roberts KG et al, 2017). Inoltre, poiché nuovi studi stanno portando all’identificazione di nuove alterazioni genetiche, bisognerà verificare se queste lesioni siano sensibili agli stessi o ad altri farmaci mirati (Reshmi SC et al, 2017).

Un ulteriore aspetto ancora da chiarire riguarda il momento in cui inserire la terapia mirata, se già all’esordio di malattia, in linea con il trattamento delle LAL BCR/ABL1-positive o qualora non si ottenga la remissione molecolare.

Nell’ottica delle terapie personalizzate, saranno probabilmente di aiuto gli screening di sensibilità a batterie di farmaci eseguiti alla diagnosi sulle cellule primarie dei pazienti, come dimostrato in cellule derivanti da pazienti affetti da LAL resistente da Frismantas e colleghi (Frismantas V et al, 2017) e come si propone uno studio pilota (NCT02551718) dell’Università di Washington.

In alternativa alle terapie mirate discusse in precedenza, anche gli approcci immunoterapici, testati finora in casi di LAL refrattari o recidivati, potrebbero avere un ruolo nella terapia di pazienti con LAL BCR/ABL1-like (Topp MS et al, 2015; Kantarjan HM et al, 2016b).

 

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