Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi
L’utilizzo di ferro per via endovenosa (e.v.) si è molto diffuso negli ultimi anni, data la disponibilità di farmaci più sicuri del vecchio ferro destrano ad alto peso molecolare, responsabile di gravi reazioni allergiche, e ormai non più in commercio. I preparati di ultima generazione, somministrabili ad alte dosi, sono molto meglio tollerati, e possono correggere la carenza di ferro anche in singola somministrazione, con evidenti vantaggi per il paziente.
A parte la classica anemia sideropenica grave o resistente al ferro orale, il ferro e.v. è attualmente molto utilizzato anche in altre condizioni tra cui l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza renale cronica, e altre patologie infiammatorie croniche in cui la sideropenia spesso coesiste con l’infiammazione (Camaschella C e Girelli D, 2020). Il razionale per la terapia parenterale in queste condizioni è dato dalla presenza di livelli elevati di epcidina, che ostacola un adeguato assorbimento del ferro somministrato per via orale.
Trials clinici iniziali suggerivano che pazienti con scompenso cardiaco cronico con riduzione della frazione di eiezione sono frequentemente sideropenici, con o senza anemia. La diagnosi di sideropenia in questa condizione si pone con una ferritina <100 mg/L (come in tutte le situazioni di sideropenia che accompagna un quadro di infiammazione anche subclinica) o una saturazione della transferrina <20%, indipendentemente dal valore di ferritina (comunque <300 mg/L). Con questi criteri la sideropenia nello scompenso cronico e acuto raggiunge il 50-60% dei casi (per una review vedi Lakhal-Littleton S et al, 2024). Le cause riconosciute sarebbero, oltre il lieve stato infiammatorio, l’inappetenza, il ridotto apporto calorico e quindi di ferro, le perdite croniche di sangue per l’uso di farmaci antitrombotici, il ridotto assorbimento per effetto della poli-farmacoterapia o dell’edema della mucosa intestinale. Secondo i primi trials clinici (Anker S et al, 2009), il trattamento con ferro carbossimaltosio (FCM) ad alte dosi determinava un sensibile miglioramento soggettivo, accompagnato da un miglioramento del “6 minutes walking test”, misura che valuta le prestazioni fisiche nei cardiopatici cronici, anche indipendentemente dalla presenza di anemia e interpretato come secondario alla correzione della sideropenia cardiaca (Rangwala BS et al, 2024). Trials successivi riportavano anche una riduzione della ospedalizzazione per episodi di scompenso, un miglioramento della qualità della vita, anche se un effettivo miglioramento della funzione cardiaca o di mortalità non erano riportati (Mentz RJ et al, 2023). In realtà la supplementazione di ferro è utile solo in una parte dei pazienti, riflettendo verosimilmente differenze nello stato di carenza e di infiammazione. Le linee guida attuali di società scientifiche cardiologiche americane e europee raccomandano lo screening periodico della sideropenia nei pazienti con insufficienza cardiaca con supplementazione, qualora necessario (McDonagh TA et al, 2023). La supplementazione di ferro endovena si è diffusa tra i cardiologi nel tentativo di migliorare i sintomi e la qualità della vita, purtroppo senza considerare gli eventuali rischi di accumulo a lungo termine, vista la mancanza di un sistema di eliminazione del ferro in eccesso.
In un lavoro pubblicato su l’European Heart Journal il gruppo di Samira Lakhal-Littleton (Università di Oxford) presenta dati ottenuti sia in pazienti che in modelli murini e cellulari che suggeriscono una parola di cautela nell’uso del ferro ad alte dosi e.v., soprattutto in caso di dosi ripetute. Ciò per la particolare suscettibilità del miocardio a captare ferro sotto forma di non-transferrin-bound-iron (NTBI) e accumularlo come labile iron pool (LIP), la variante che genera facilmente le pericolose specie reattive dell’ossigeno (ROS).
In 12 pazienti con sideropenia documentata gli Autori hanno effettuato uno studio longitudinale dei parametri del ferro e della RMN cardiaca, splenica ed epatica dopo 3h, 14 e 42 giorni dalla somministrazione endovenosa di 1 g di FCM. Il campione era rappresentato soprattutto da donne con mestruazioni abbondanti, sideropeniche con o senza anemia moderata. Lo scopo era quello di verificare il destino e la distribuzione del ferro somministrato. Per opinione generale il ferro e.v. viene inizialmente captato dai macrofagi e quindi rilasciato in circolo per l’eritropoiesi e le necessità degli altri organi. I dati di questo lavoro indicano invece un picco precoce di captazione “diretta” di ferro (già a 3 ore) a livello cardiaco, valutato come riduzione del segnale T1 in RMN, valore che si mantiene elevato a 14 e fino a 42 giorni. Al contrario, in base alla RMN il picco a livello splenico si osservava a 14 giorni con tendenza a ridursi a 42 giorni, in accordo con l’andamento della ferritina, che riflette il ferro macrofagico. Dati simili si riscontravano alla RMN del fegato. Come atteso sideremia e saturazione della transferrina aumentavano già a 3 ore e soprattutto aumentava molto la frazione di NTBI che poi diminuiva sino a livelli sotto il limite di rilevazione a 14 e 42 giorni. NTBI può essere captato da trasportatori cardiaci coinvolti nel trasporto di calcio, molto espressi a livello del miocardio per le normali funzioni cardiache quali L-type calcium channel (L/TTCC) e divalent metal transporter 1 (DMT1) (Figura I).
Figura I: I due pathways di distribuzione del ferro somministrato ad alte dosi per via parenterale. Riproduzione del graphical abstract da Eur Heart J, June 25, ehae359, 2024.
Per dimostrare il ruolo di NTBI e definire meglio l’accumulo cardiaco i ricercatori hanno impiegato il modello murino: hanno trattato topi con FCM in dosi analoghe a quelle umane e topi di controllo con fisiologica e determinato il ferro cardiaco totale e il LIP a 1 ora e a 42 giorni. In questo modo hanno dimostrato un aumento importante del LIP e del ferro totale a livello miocardico già a 1 ora, a differenza di quanto succede nella milza e nel fegato, che accumulano più tardivamente, in modo analogo a quanto riscontrato nei pazienti. Questi risultati ribaltano il concetto secondo cui il ferro parenterale viene captato esclusivamente attraverso il pathway canonico del macrofago, e successivamente rilasciato alla transferrina circolante. Per lo meno una quota del ferro infuso sfugge a tale regola a favore di un pathway “non canonico”, che contempla la formazione di NTBI in circolo e la captazione diretta da parte di altre cellule, in questo caso i miocardiociti (Figura I). In effetti precedenti osservazioni riportavano che una quota variabile del ferro somministrato e.v. viene rilasciato in circolo come NTBI, sebbene tale frazione rappresenti una esigua minoranza, soprattutto con i nuovi preparati più stabili (Geisser P e Burckhardt S, 2011; Garbowski MW et al, 2023).
La persistenza di ferro reattivo (LIP) nel miocardio sino a 42 gg dalla somministrazione parenterale indicano una potenziale tossicità cardiaca del ferro ad alte dosi, soprattutto nel caso di dosi ripetute. Sebbene in condizioni basali il LIP rappresenti <5% del ferro intracellulare, quando aumentato, può causare danno cellulare. E’ importante notare come non esistano biomarcatori dell’accumulo di ferro cardiaco, che, come noto e come dimostrato in questo studio, non si traduce in aumento della ferritina del siero che riflette i depositi macrofagici splenici ed epatici.
Come proposto dagli Autori, tali dati andranno confermati nei pazienti con scompenso cardiaco, in cui non sono stati riportati effetti collaterali dopo ferro e.v., ma nei quali una RMN cardiaca post-terapia non è mai stata effettuata. Sarà anche importante rivalutare accuratamente la terapia con ferro orale in questi pazienti. Inoltre sarà interessante effettuare lo stesso studio in pazienti con grado di anemia più elevato e/o con altre formulazioni di ferro per verificare se in queste condizioni la dinamica del ferro si modifica.
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