Istituto di ricerca oncologica (IOR), Bellinzona, Svizzera
On behalf of International Extranodal Lymphoma Group (IELSG) e Fondazione Italiana Linfoma (FIL)
Sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology (Martelli M et al, 2024) i risultati finali dello studio accademico multicentrico internazionale IELSG 37, condotto dall’International Extranodal Lymphoma Group (IELSG) in collaborazione con la Fondazione Italiana Linfoma (FIL). Lo studio si proponeva di valutare, nei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino (PMBL), il ruolo della radioterapia di consolidamento mediastinica nei casi che avevano ottenuto una remissione completa metabolica (RCM) valutata mediante PET-TC al termine di una immuno-chemioterapia standard di prima linea.
Il PMBL è considerato una forma clinicamente e biologicamente diversa dagli altri linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) per le sue caratteristiche istopatologiche, molecolari ed epidemiologiche (predominanza nel sesso femminile ed una età media di insorgenza compresa tra la 3° e la 4° decade). Dal punto di vista clinico, i pazienti si presentano con una grossa massa di malattia in sede mediastinica, che determina compressione ed infiltrazione degli organi adiacenti (pleura, pericardio, polmone), provocando in circa il 50% dei casi una temibile sindrome della cava superiore .
Nonostante questa sfavorevole e problematica presentazione clinica, la possibilità di ottenere una duratura sopravvivenza libera da malattia (PFS) e quindi guarigione è pari all’80-85% dei casi in pazienti trattati con regimi di chemioterapia standard come R-CHOP/CHOP-like/V-MACOP-B, combinati a radioterapia di consolidamento sul mediastino (RT). Nel 2013 il gruppo americano del National Cancer Institute (NCI) pubblicava i risultati di un nuovo regime di immunochemioterapia maggiormente intensivo ad infusione continua denominato DA-EPOCH-R, con il quale si poteva ottenere una sopravvivenza libera da malattia pari al 93% dei casi in assenza di RT. In considerazione della giovane età dei pazienti e degli effetti collaterali a lungo termine di un trattamento radiante, la domanda sulla reale necessità di una radioterapia di consolidamento in pazienti che hanno ottenuto una remissione di malattia dopo la terapia di prima linea nasce spontanea.
In un precedente studio multicentrico (IELSG-26) condotto dall’IELSG/FIL e pubblicato nel 2014 (Martelli M et al, 2014) si dimostrava come la PET-TC eseguita al termine della terapia di prima linea poteva discriminare la qualità della risposta grazie allo score di Deauville (DS), e quindi guidare la decisione su una eventuale RT. Sulla base di queste premesse è stato condotto un successivo studio prospettico multicentrico internazionale denominato IELSG 37.
Il trial IELSG 37 è uno studio prospettico randomizzato di non inferiorità che si proponeva di valutare se una radioterapia sul mediastino si potesse omettere in pazienti con PMBL in RCM dopo una immunochemioterapia di prima linea di tipo convenzionale (R-CHOP/CHOP-like/V-MACOP-B/DA-EPOCH) scelta in base alla pratica clinica del singolo centro. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione a 30 mesi. Obiettivi secondari la sopravvivenza globale a 5 anni e la tossicità a lungo termine. Si consideravano in RCM tutti i pazienti che alla PET-TC di fine terapia presentavano una risposta in accordo con DS=1-3. Tale valutazione veniva confermata in via centralizzata da un panel di 5 esperti medici nucleari. Dei 545 pazienti arruolati nello studio, 268 sono stati considerati in RCM, di cui 132 randomizzati nel braccio osservazione e 136 nel braccio radioterapia. La PFS a 30 mesi è risultata perfettamente sovrapponibile nel braccio osservazione e radioterapia, rispettivamente del 96,2% e 98,5% (p=0,274), con HR pari a 1,47 (95%CI, 0,34 – 6,28). Del tutto sovrapponibile anche la sopravvivenza globale. I rimanenti 259 pazienti che non hanno ottenuto la RCM (DS=4-5) sono stati esclusi dallo studio e trattati secondo pratica clinica locale. La radioterapia locale è stata eseguita come solo trattamento nell’86% dei pazienti con DS=4 ottenendo una PFS a 5 anni del 95,8%, quindi non significativamente inferiore ai pazienti randomizzati. I 53 pazienti con DS=5 hanno eseguito la sola radioterapia nel 57% dei casi, ottenendo però una PFS significativamente più sfavorevole, pari al 60,3%.
Lo studio IELSG 37 è il più ampio studio randomizzato realizzato e pubblicato per la valutazione del ruolo della RT nei PMBL e dimostra che può essere sicuramente esclusa nei pazienti che ottengono una RCM dopo una immuno-chemioterapia di prima linea di tipo convenzionale. Questo rappresenta ad oggi un vero cambio di indicazione della nostra pratica clinica
I pazienti in remissione parziale con un DS=4 alla valutazione PET si possono invece giovare di un trattamento combinato di RT, potendo ottenere una PFS non inferiore a quella dei pazienti in RCM contrariamente ai pazienti non in remissione con DS= 5 . Per questi ultimi, come nel caso dei pazienti con malattia refrattaria o recidiva, è necessaria una terapia di salvataggio.
Nel prossimo futuro studi basati su fattori prognostici clinici e di imaging alla PET basale, combinati con la biologia del tumore, dovranno identificare all’esordio di malattia quella piccola quota di pazienti (15-20%) con PMBL non rispondenti ad una immuno-chemioterapia standard di prima linea.
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