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30 Luglio 2019

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Dai primi anni duemila la Piastrinopenia Immune (Immune Thrombocytopenia, ITP) è stata oggetto di crescente interesse sia nell’ambito fisiopatologico che clinico e terapeutico. L’ITP identifica una entità nosografica caratterizzata da due elementi: piastrinopenia isolata, ovvero senza alterazioni di altri parametri ematologici all’esame emocromocitometrico e morfologico del sangue periferico, ed assenza di ogni segno o sintomo clinico che non sia direttamente correlabile alla piastrinopenia. I sintomi emorragici, quando presenti, mostrano una gravità generalmente correlata al grado di piastrinopenia. La mortalità complessiva è inferiore all’1 – 2%, tuttavia la morbilità può essere gravosa per il singolo paziente, sia per le manifestazioni emorragiche e/o le limitazioni imposte dal rischio emorragico che per la tossicità dei trattamenti.

Questa patologia era denominata porpora trombocitopenica idiopatica o immune (Idiopathic or Immune Thrombocytopenic  Purpura) e si tratta di uno dei pochi casi in cui una malattia ha cambiato denominazione. Nel 2009, infatti, un gruppo internazionale di esperti (International Working Group, IWG) ha proposto una terminologia non ambigua e rispettosa delle conoscenze cliniche acquisite (Rodeghiero F, et al 2009), ponendo fine ad una inaccettabile confusione terminologica (Ruggeri M, et al 2008). L’IWG ha ritenuto di mantenere l’acronimo ITP precedentemente riferito a Idiopathic or Immune Thrombocytopenic Purpura, considerando la sua diffusione nella letteratura scientifica. Inoltre l’IWG ha chiaramente distinto le forme primitive (ITP primaria) da quelle secondarie (ITP secondaria), nelle quali al momento della diagnosi sono presenti manifestazioni di una malattia sottostante.  Ove non specificato, il termine ITP sta generalmente per la forma primaria. La scelta di abbandonare il termine “idiopatico” deriva dall’evidenza di un meccanismo patogenetico autoimmune alla base delle forme acquisite di piastrinopenia isolata, sia primitive che secondarie (in quest’ultimo caso la piastrinopenia potrebbe essere isolata o comunque sproporzionata alla natura e/o allo stadio della malattia di base). Dalle altre forme isolate vanno ovviamente escluse le piastrinopenie dovute ad ipoplasia selettiva della linea megacariocitaria. Esistono infine rare forme di natura immunitaria,  quali la piastrinopenia neonatale alloimmune e la porpora post-trasfusionale, che non tratteremo.

 

DEFINIZIONE E TERMINOLOGIA

 

La standardizzazione e l’armonizzazione della terminologia, nonché di criteri univoci per valutare il grado di risposta ai vari trattamenti proposti dall’IWG, hanno trovato – per quanto possibile – concreta applicazione nelle più recenti linee guida (Provan D, et al 2010) e sono stati riproposti integralmente, come premessa, nella stesura delle linee guida prodotte dall’American Society of Hematology (ASH) nel 2011 (Neunert C, et al 2011). Sono stati inoltre adottati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nelle linee guida correnti (EMA/CHMP/153191/2013,2014). E’ attualmente in corso una revisione delle linee guida internazionali. Per quanto riguarda le linee guida ASH, una sintesi è stata pubblicata sull’Education Program dell’ASH, Hematology 2018 (Neunert CE e Cooper N, 2018). Nell’articolo, vengono descritti l’approccio (offrire risposta a quesiti clinici specifici quali ad esempio le priorità nella scelta dei trattamenti di seconda linea), il razionale (descrizione in termini di PICO, ovvero Patient, Intervention, Context and Outcome) e la struttura generale. Al momento non è stato ancora reso pubblico il testo integrale che sarà disponibile entro il 2019.

Similmente è in corso la revisione dell’International Consensus Report (Provan D, et al 2010) anch’essa prevista entro il 2019.

Una sintesi della nuova classificazione e terminologia è presentata nella Tabella I.

 

Tabella I: Trombocitopenia immune (Immune Thrombocytopenia, ITP). Definizioni e terminologia

 

Il termine porpora, in precedenza incluso nella denominazione della malattia, è stato ritenuto inappropriato dall’IWG considerando che i sintomi emorragici possono essere assenti o minimi fino al 50% dei casi (Neylon AJ, et al 2003).

Le forme secondarie vanno tenute chiaramente separate dall’ITP primitiva. In queste forme, spesso la terapia deve essere integrata con il trattamento diretto verso la malattia di base. Nel caso dell’ITP indotta da farmaci, sarà generalmente sufficiente evitare l’esposizione ai farmaci incriminati. Le principali forme secondarie saranno discusse nel paragrafo dedicato alla diagnosi.

Tuttavia una netta  distinzione tra forme primarie e secondarie non è sempre facile o possibile e verosimilmente, con il progresso delle conoscenze e dei metodi diagnostici, le forme primarie saranno destinate a restringersi (Cines DB, et al 2009). Inoltre alcuni pazienti con forme “primarie “ al momento della diagnosi sviluppano soltanto successivamente, a distanza di mesi o di anni, una patologia specifica tipica delle forma secondarie. Infine esistono situazioni non facilmente definibili. Quantunque l’IWG non abbia ritenuto che vi fossero sufficienti evidenze per qualificare come secondarie le forme di ITP con presenza all’esordio di anticoagulante lupico o positività ad alto titolo verso anticorpi anticardiolipina oppure presenza di anticorpi antinucleo (in assenza di manifestazioni cliniche tipiche della sindrome da antifosfolipidi e delle collagenopatie), ad esempio, il decorso clinico di queste forme appare gravato da un più elevato rischio trombotico o da una più severa evoluzione clinica (Moulis G, et al 2016). Soltanto ulteriori ricerche potranno chiarire se queste forme meritano una distinta definizione nosologica.

La soglia piastrinica di 100 x 109/l, più bassa del limite inferiore dell’intervallo di normalità (generalmente assunto pari a 150 x 109/l nella popolazione caucasica o intorno a 120 x 109/l in popolazioni diverse, es. africane) è stata adottata per evitare di procedere a una diagnostica inappropriata in un numero rilevante di casi privi comunque di una malattia clinicamente significativa. Questa soglia decisionale permette inoltre di escludere la maggior parte dei casi – non infrequenti – di piastrinopenia correlata alla gravidanza, fenomeno del tutto benigno. Inoltre, uno studio prospettico in soggetti apparentemente sani con una conta piastrinica compresa fra 100 e 150 x 109/l ha dimostrato che la probabilità di sviluppare una piastrinopenia più severa (<100 x 109/l ) dopo 10 anni di osservazione è soltanto del 6,9% (Stasi R, et al 2006).

 

PRESENTAZIONE CLINICA E FASI DELLA MALATTIA

 

Le manifestazioni emorragiche dell’ITP sono quelle tipiche dei difetti primari dell’emostasi, con prevalenza di petecchie ed ecchimosi cutanee e di sanguinamenti delle mucose. Pur con grande variabilità da soggetto a soggetto, i sintomi emorragici spontanei si manifestano generalmente a livelli piastrinici inferiori a 20-30 x 109/l, mentre in caso di traumi anche minori, o in soggetti con concomitanti difetti dell’emostasi, anche di tipo acquisito (quali quelli legati all’assunzione di aspirina e di altri agenti antipiastrinici o di terapia anticoagulante) essi si possono manifestare anche con livelli piastrinici più elevati (> 50-60 x 109/l).

Le petecchie emorragiche si localizzano prevalentemente negli arti inferiori o nelle aree corporee ricombenti o declivi o comunque con aumentata pressione venosa. Possono essere estese a tutta la superficie corporea, soprattutto nella fase di esordio acuto, con insorgenza non infrequentemente a gettate successive. A seconda del loro numero, che può variare da poche decine a migliaia, il quadro complessivo può essere impressionante e se concomita, come spesso avviene, la presenza di ecchimosi, si configura l’aspetto del “morbus maculosus hemorrhagicus” descritto da Werlhof nel 1735. Le mucose del cavo orale possono essere interessate da petecchie e bolle emorragiche. Talora sono presenti emorragie congiuntivali. Questo quadro è più frequente nelle forme ad esordio acuto, tipiche dei bambini, spesso con insorgenza dopo malattie virali, generalmente a risoluzione spontanea entro poche settimane. Accanto a queste manifestazioni (dry purpura) possono essere presenti, sia pure più raramente e nelle forme più gravi (conta piastrinica inferiore a 5-10 x 109/l), epistassi e gengivorragia, emorragie del tratto gastrointestinale e genito-urinario con ematuria e/o metrorragia (wet purpura) e, molto più raramente, emorragie intracraniche. Si deve segnalare che i termini dry and wet purpura non sono peraltro usati consistentemente da diversi autori e dovrebbero essere abbandonati. Gli ematomi sottocutanei o muscolari sono descritti molto raramente e gli emartri in casi eccezionali.

Alcuni pazienti sono pressoché asintomatici anche in presenza di livelli piastrinici assai ridotti (inferiori a 10 x 109/l) per lunghi periodi. Non è chiaro se la gravità dei sintomi all’esordio abbia significato prognostico in relazione al rischio di sanguinamenti pericolosi per la vita. Questi ultimi si verificano comunque generalmente in pazienti con conta piastrinica di solito inferiore a 20 x 109/l. I dati epidemiologici sull’incidenza dei sintomi emorragici sono scarsi. Dall’indagine di Neylon et al (Neylon AJ, et al 2003), nei soggetti con piastrine inferiori a 30 x 109/l i fenomeni emorragici alla presentazione avevano approssimativamente la seguente distribuzione: emorragie esterne 15%; emorragie cutanee 46%; asintomatici dal 20% al 39%. Nei soggetti con piastrine comprese fra 30 e 50 x 109/l: wet purpura 4%; dry purpura 43%; asintomatici 53%. Inoltre, tendenzialmente i sintomi erano più frequenti nelle femmine che nei maschi, soprattutto per quanto riguardava la presenza di emorragie esterne.

 

Fasi della malattia

 

Le fasi della malattia sono presentate nella Figura I.

 

Figura I: Fasi della malattia (Trombocitopenia immune)

 

In assenza di parametri clinici o di laboratorio per la definizione della durata della malattia, l’IWG ha suggerito di adottare il termine “ITP di nuova diagnosi” per tutti quei casi che si presentino per la prima volta all’osservazione. Entro questa categoria vanno ricomprese anche le forme precedentemente denominate “acute”, tipiche dei bambini e molto spesso secondarie a dimostrate o presunte infezioni virali, nelle quali spesso si osserva una remissione spontanea. Tuttavia, in presenza della dimostrazione di una forma infettiva in atto al momento della diagnosi di ITP associabile alla piastrinopenia e non dovuta all’assunzione di farmaci, si parlerà più propriamente di forme secondarie, precisando la patologia infettiva concomitante. Rispetto alla classica distinzione fra forme acute e croniche è stata poi introdotta una nuova categoria, denominata “ITP persistente” per quei pazienti che nell’intervallo intercorrente fra i 3 e i 12 mesi dalla diagnosi non ottengono una remissione spontanea o non conservano la risposta alla terapia quando questa viene sospesa. Durante questa fase, infatti, come vedremo la splenectomia, peraltro sempre meno utilizzata, è indicata solo in via eccezionale per la possibilità dell’occorrenza di remissioni spontanee anche nell’adulto. Il termine “ITP cronica” viene riservato a quei pazienti in cui l’ITP persiste per un periodo superiore ai 12 mesi. In questi pazienti la “remissione spontanea” è considerata un evento insolito o comunque di durata variabile ma non definitiva e pertanto terapie spesso gravate da una significativa tossicità – quali immunosoppressori o splenectomia – possono essere giustificate in questa fase della malattia, tuttavia soltanto in presenza di un elevato rischio emorragico o di un rilevante impatto della piastrinopenia sulla qualità di vita. Peraltro negli ultimi anni esiste un’ampia scelta di terapie mediche che consentono di differire ulteriormente la splenectomia soprattutto nei pazienti anziani o comunque riluttanti alla chirurgia,  e con piena condivisione dei rischi.

La severità della malattia – usualmente distinta in lieve, moderata, severa – presenta una discreta correlazione, sia pure con rilevanti scostamenti nei singoli pazienti, con il grado della piastrinopenia. Quest’ultimo viene generalmente assunto come il principale fattore di rischio per sanguinamento. Tuttavia l’IWG ha preferito attenersi alle manifestazioni cliniche, cosicché ha definito l’ITP come severa soltanto qualora i pazienti abbiano sintomi rilevanti (Tabella I). Negli adulti, l’IWG ha ritenuto tuttavia non doversi applicare la definizione di refrattarietà nei pazienti non  splenectomizzati, pur considerando che la splenectomia non è sempre praticabile in tutti i pazienti. Ciò in considerazione del dimostrato potenziale curativo della splenectomia in più del 60% dei casi (Kojouri K, et al 2004): un risultato attualmente non ottenibile con nessun trattamento medico. La definizione non è applicabile alla popolazione pediatrica, nella quale la splenectomia è proposta soltanto in casi eccezionali, visto il più alto rischio di infezioni. Tuttavia, data la sempre maggior riluttanza di medici e pazienti a sottoporsi o a consigliare la splenectomia, anche per la disponibilità di nuovi agenti terapeutici (Palandri F, et al 2016; Rodeghiero F e Ruggeri M, 2008), la definizione di refrattarietà così come  adottata dall’IWG si sta rivelando poco applicabile anche nella popolazione adulta (V. nota in calce a Tabella I).

 

Morbilità emorragica maggiore

 

Nell’ultimo decennio sono state prodotte alcune indagini epidemiologiche che consentono di meglio apprezzare la morbilità emorragica dell’ITP. In una recente meta-analisi condotta su 29 studi, il tasso pesato di emorragie intracraniche risultava dello 0,5% nei bambini e dell’1,5% negli adulti, con maggior frequenza nelle fasi croniche. Per quanto riguarda i sanguinamenti gravi non intracranici, il tasso di emorragie era più frequente nei bambini (20,2%) che negli adulti (9,6%) (Neunert C, et al 2015).

Per un‘analisi più completa basata sugli studi disponibili sia di tipo clinico che di registro oppure basati su dati amministrativi si rinvia ad una review di Arnold presentata all’ASH 2015 (Arnold DM, 2015). Se ne evince che i fattori predittivi di emorragia rimangono scarsamente individuabili. Tuttavia una grave piastrinopenia (< 10-20 x 109/l), precedenti manifestazioni emorragiche ed età avanzata sembrano indicare un aumentato rischio di emorragie maggiori.

La mortalità per emorragia stimabile come percentuale grezza nelle varie serie  retrospettive storiche (anni ’90 – inizio 2000) disponibili risulta compresa fra 3 e 8% con una stima media intorno al 3%, ma con rischio ancor più elevato nei pazienti non rispondenti alle varie terapie disponibili.

 

PATOGENESI ED EZIOLOGIA

 

Immunopatologia

 

La natura autoimmune dell’ITP, soprattutto nelle forme primarie (ma pur nella più complessa eziologia anche nelle forme secondarie) è supportata da numerosi studi. Già Harrington all’inizio degli anni ’50 del secolo scorso aveva dimostrato che il plasma di pazienti affetti da piastrinopenia isolata grave senza causa apparente, se infuso in volontari sani (Harrington stesso si offrì come volontario) causava una marcata piastrinopenia transitoria (Harrington WJ, et al 1953). Il “fattore antipiastrinico” contenuto nel plasma dei pazienti venne successivamente identificato negli autoanticorpi di classe G prodotti dai pazienti contro antigeni (pubblici) presenti sulla membrana delle proprie piastrine.

Gli autoanticorpi anti-piastrine rappresentano l’effettore finale del processo autoimmune. Essi sono prevalentemente di produzione splenica, mostrano un repertorio antigenico limitato, sono per lo più immunoglobuline (Ig) di classe G (IgG, generalmente rivolti verso le glicoproteine (GP) di GP IIb/IIIa o GP Ib/IX presenti sulle membrane piastriniche del paziente, in particolare verso epitopi della regione N-terminale della GP IIb. Trattandosi di epitopi pubblici, gli autoanticorpi risultano attivi contro le piastrine eterologhe ottenute da donatori, spiegando così l’accorciata emivita delle piastrine trasfuse nel soggetto con ITP (McMillan R, 2000). Con le attuali tecniche diagnostiche la presenza di autoanticorpi è rilevabile in non più dell’80% dei casi: anti GP IIb/IIIa nel 60% e anti GP Ib/IX nel 20% circa. Fatte salve le limitazioni tecniche nella dimostrazione della presenza di autoanticorpi specifici (falsi negativi, limitata sensibilità) nei soggetti con autoanticorpi non evidenziabili né sulla superficie piastrinica né nel siero si ritengono operanti meccanismi patogenetici tuttora largamente sconosciuti. Fra questi meccanismi alternativi, che peraltro potrebbero coesistere anche nelle forme con presenza di autoanticorpi, particolare rilievo assume l’attività citotossica dipendente da linfociti T CD8+  autoreattivi verso le piastrine in grado di provocare una lisi intravascolare (Olsson B, et al 2003). Inoltre questi linfociti T citotossici autoreattivi, così come gli autoanticorpi, oltre a distruggere le piastrine inibiscono la megacariocitopoiesi  riducendo la produzione piastrinica.

A fronte dei molti dati sperimentali circa i meccanismi responsabili della piastrinopenia, rimane in gran parte oscuro il primum movens all’origine dell’autoimmunità. Nelle forme secondarie a malattie linfoproliferative come la leucemia linfatica cronica, l’eziologia trova fondamento nello squilibrio globale del sistema immune (Visco C, et al 2014). Per le forme secondarie ad infezione, esso potrebbe consistere in un meccanismo di molecular mimicry, dimostrato chiaramente in alcune forme associate ad infezione da HIV, HVC o Helicobacter pylori, nelle quali gli anticorpi primariamente diretti contro l’agente patogeno cross-reagivano con epitopi della GP IIIa delle piastrine del paziente infetto (Nardi M, et al 2004; Takahashi T, et al 2004; Zhang W, et al 2009a). Questi anticorpi cross-reattivi scompaiono in genere con la risoluzione dell’infezione e la conseguente normalizzazione della piastrinopenia. Tuttavia in molti casi la causa della perdita della immunotolleranza verso gli antigeni self rimane sconosciuta e viene chiamata in causa una predisposizione genetica, per la quale sono indicativi alcuni dati che indicano l’associazione di ITP con particolari alleli HLA di classe I e II o con polimorfismi dei geni codificanti per i recettori Fcg (Kuhne T, 2010; Semple JW, et al 2010).

L’anomalia primaria è rintracciabile a livello della risposta effettrice dei linfociti T helper di tipo 1 (Th1), in grado di produrre citochine proinfiammatorie (interferone-α, interleuchina 2, fattore di necrosi tissutale). A loro volta, i linfociti Th1, una volta divenuti autoreattivi, stimolano i linfociti B a produrre autoanticorpi. L’autoreattività del Th1 sarebbe legata ad una diminuzione quantitativa e ad una disfunzione dei linfociti T regolatori (Treg cells) (Sakakura M, et al 2007; Stasi R, et al 2008a; Zhang XL, et al 2009b). La Tabella II riassume i concetti patogenetici ed eziologici esposti. Inoltre anche il subset dei monociti CD16+, aumentato nell’ITP, promuovendo uno sbilanciamento a favore dei linfociti Th1 secernenti IL-17 (Th17), favorisce il processo autoimmune attraverso una secrezione di citochine proinfiammatorie e l’inibizione dei linfociti Treg, indicando che i monociti CD16+ hanno un ruolo chiave nello sviluppo dei linfociti Th patogenetici (Eisenstein EM e Williams CB, 2009).

Ancor meno noto è il ruolo delle cellule B regolatorie, verso le quali si sta indirizzando un promettente filone di ricerca nell’ambito della patologia autoimmune (Floudas A, et al 2016). La fisiopatologia dell’ITP trova una completa descrizione in Zufferey (Zufferey A, et al 2017) e in Audia (Audia S, et al 2017).

A corredo di queste scarne informazioni si desidera evidenziare come le piastrine siano sempre più considerate agenti attivi del normale processo immunologico (Semple JW, et al 2011), in particolare per la loro capacità di presentare gli antigeni ai linfociti T autoreattivi attraverso il complesso molecolare TCR/MHC di tipo I. Inoltre, nel soggetto normale, la clearance delle piastrine apoptotiche da parte dei monociti promuove un microambiente immunoregolatorio attraverso la produzione di citochine regolatorie fra le quali il TGF-beta1 e IL-10 che supportano lo sviluppo e la funzione dei linfociti Treg  (Haribhai D, et al 2016). Tuttavia, nel contesto dell’aumento delle citochine proinfiammatorie caratterizzante l’ITP, in particolare IL17, l’effettivo effetto immunomodulante di TGF-beta1 potrebbe risultare insufficiente ed inoperoso.

 

Tabella II: Eziopatogenesi dell’ITP

 

Meccanismi della piastrinopenia: distruzione periferica e ridotta produzione

 

In contrasto con la classica nozione dell’ITP come dovuta ad aumentata distruzione piastrinica non compensata da una pur aumentata produzione, come suggerito dai primi studi di cinetica  basati sull’analisi della sopravvivenza in circolo di piastrine omologhe marcate con 51Cr trasfuse (Harker LA e Finch CA, 1969), più recenti indagini cinetiche effettuate con piastrine autologhe marcate con 111In hanno definitivamente dimostrato che la produzione piastrinica non è aumentata bensì normale o addirittura ridotta (Ballem PJ, et al 1987).

Pertanto, la piastrinopenia dell’ITP (primaria e secondaria) è dovuta a due fattori principali: distruzione delle piastrine circolanti e soppressione della produzione piastrinica:

  1. La distruzione è causata dalla fagocitosi del sistema monocitico-macrofagico, mediata dal recettore Fc degli autoanticorpi presenti sulla membrana piastrinica del paziente a cui possono contribuire, sia pure marginalmente, la lisi piastrinica mediata dal complemento o dai linfociti citotossici (Cooper N e Bussel J, 2006; Stasi R, et al 2008b).
  2. Due ordini di fattori danno conto della ridotta o insufficiente produzione piastrinica a fronte dell’aumentato consumo periferico:
  • Il primo dovuto al danno esercitato sui megacariociti in vario stadio maturativo, sulla cui membrana sono presenti le GP IIb-IIIa e Ib-IX, principale bersaglio degli autoanticorpi antipiastrine, come documentato con studi morfologici e funzionali dal gruppo di McMillan (Chang M, et al 2003). Inoltre anche i linfociti citotossici autoreattivi impediscono un’ottimale produzione piastrinica, esercitando un’azione citotossica sui megacariociti.
  • Il secondo fattore chiama in causa la trombopoietina (TPO), principale regolatore della megacariopoiesi. Infatti, i livelli sierici di TPO nell’ITP risultano ridotti in proporzione alla piastrinopenia, in evidente contrasto con altre situazioni quali ad esempio l’anemia aplastica (Kuter DJ, 2009; Mukai HY, et al 1996). Per comprendere il meccanismo che comporta un ridotto livello circolante di TPO libera nell’ITP occorre ricordare che il livello di questa citochina, sintetizzata a livello costante dal fegato, dipende dalla quantità che viene legata dai recettori presenti sui megacariociti e sulle piastrine. Pertanto, quando la massa megacariocitaria e piastrinica è ridotta aumenta il livello libero di TPO per ristabilire l’equilibrio omeostatico. Nell’ITP, la massa megacariocitaria generalmente aumentata lega e rimuove dal circolo TPO, impegnandola in una megacariocitopoiesi inefficace. Inoltre, l’aumentato turnover piastrinico contribuisce anch’esso a rimuovere dalla circolazione TPO libera.

 

Recentemente è stato descritto un secondo meccanismo omeostatico per la regolazione della concentrazione delle piastrine nel sangue circolante che chiama in causa il recettore epatico di Ashwell-Morell, che riconosce ed elimina proteine o cellule con glicoproteine di membrana desialilate, quali quelle che si rinvengono nelle piastrine senescenti (Grozovsky R, et al 2015). Non è stabilito il ruolo di questo meccanismo omeostatico nell’ITP.

 

EPIDEMIOLOGIA

 

Gli scarsi dati epidemiologici disponibili per la stima dell’incidenza dell’ITP sono generalmente poco attendibili a causa di errori sistematici di inclusione e di accuratezza nonché di definizione della popolazione. Inoltre gli studi condotti a livello della popolazione generale hanno riguardato solamente due paesi europei (Danimarca e Inghilterra). Il valore soglia per definire un soggetto piastrinopenico varia nei diversi studi fra 50 e 150 x 109/l, oppure è imprecisato. Recentemente i risultati delle indagini disponibili e la loro metodologia sono stati accuratamente analizzati e valutati criticamente (Terrell DR, et al 2010).

La stima dell’incidenza negli adulti risulta compresa fra 1,6 e 3,9 per 100.000 abitanti/anno. L’incidenza più bassa riflette una metodologia molto conservativa nella diagnosi di ITP (Neylon AJ, et al 2003) con presenza obbligatoria di biopsia ossea o di esame midollare, non obbligatori secondo i correnti criteri diagnostici (Guidelines 2003; George JN, et al 1996; Neunert C, et al 2011; Provan D, et al 2010). Lo studio di Frederiksen e Schmidt appare il più scevro da bias metodologici e fornisce una stima aggiustata per sesso ed età pari a 2,68 nuovi casi di ITP per anno per 100.000 soggetti adulti; limitando l’analisi ai casi con meno di 50 x 109/l, l’incidenza scende a 2,25 (Frederiksen H e Schmidt K, 1999). Per la prima volta viene documentata un’età media della popolazione con ITP piuttosto avanzata (56 anni) con marcata tendenza ad un aumento della prevalenza dopo i 60 anni di età. Mentre nella fascia di età più giovanile vi è un rapporto pari a 1,7 a favore delle femmine, il rapporto maschi/femmine si assesta in seguito intorno all’unità.

L’incidenza dell’ITP nei bambini è valutabile fra 1,9 e 6,4 per 100.000 bambini/anno (Terrell DR, et al 2010). L’unica stima attendibile di incidenza per l’ITP cronica del bambino è quella riportata da  Reid et al per la regione sanitaria del nord Inghilterra, pari a  0,46 nuovi casi per 100.000 bambini/anno (Reid MM, 1995).

La prevalenza dei casi adulti è stata stimata fra 9 a 20 per 100.000. Queste stime si riferiscono unicamente alla popolazione americana e si basano interamente su database prodotti a scopo esclusivamente amministrativo, con tutte le conseguenti limitazioni di attendibilità (Feudjo-Tepie MA, et al 2008; Segal JB e Powe NR, 2006).

L’unico studio sulla prevalenza dell’ITP cronica nel bambino (da 0,5 a 15,5 anni) è stato effettuato in Svezia attraverso un questionario a livello nazionale, da cui è risultato un tasso pari a 4,6 casi per 100.000 bambini/anno. Un recente studio condotto sull’intera popolazione francese ha stimato l’incidenza di ITP richiedente ospedalizzazione attraverso l’uso dei codici di dimissione per ITP. L’incidenza – comprese le forme secondarie – è risultata pari a 2,8/100.000 persone-anno nei bambini, con picchi più elevanti fra 3 e 5 anni, e pari a 2,9/100.000 persone-anno negli adulti, con picco di incidenza più elevato oltre i 60 anni. L’ITP evolveva in forme persistenti o croniche nel 36% dei bambini e nel 67% degli adulti. Fra gli adulti il 18% presentava una forma secondaria (neoplasia 10,9%, sindrome mielodisplastica 2,3%). Le emorragie severe del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso centrale all’esordio della malattia erano inferiori all’1% (Moulis G, et al 2014).

 

DIAGNOSI

 

La diagnosi di ITP rimane tuttora una diagnosi di esclusione posta in un soggetto con piastrinopenia non associata ad altre alterazioni emocromocitometriche o morfologiche del sangue periferico e senza evidenza di patologie concomitanti al momento della presentazione. La Tabella III descrive le raccomandazioni formulate da un gruppo internazionale di esperti circa le indagini cliniche e di laboratorio da ritenersi indispensabili, utili, oppure di non provata utilità e pertanto non consigliate (Provan D, et al 2010).

 

Tabella III: Raccomandazioni per la diagnosi di ITP primaria in bambini ed adulti.

 

Come riportato nella nota in calce alla Tabella III, l’esame morfologico del sangue periferico è di rilevanza cruciale per una corretta diagnosi e pertanto deve essere effettuato da un ematologo esperto coinvolto direttamente nella diagnosi finale.

La presenza di anemia può coesistere con la diagnosi di ITP qualora la stessa sia secondaria a perdite emorragiche croniche o comunque ascrivibile a sideropenia oppure legata a un processo emolitico autoimmune come nella sindrome di Fischer-Evans.

La sindrome mielodisplastica con delezione isolata del cromosoma 20q presenta una forma indolente di mielodisplasia che può associarsi a piastrinopenia isolata, talora inferiore a 30 x 109/l, senza evidenti anomalie morfologiche o anemia significativa. La sua esclusione – da effettuarsi soprattutto nei casi refrattari alla terapia – richiede la ricerca di questa anomalia cromosomica in citogenetica o preferibilmente in FISH (Gupta R, et al 2007).

La misurazione basale delle immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) è opportuna, in quanto bassi livelli possono indirizzare verso la diagnosi dell’immunodeficienza comune variabile, condizione (congenita o acquisita) non infrequentemente associata a ITP, mentre la carenza selettiva di IgA rappresenta una controindicazione all’uso delle immunoglobuline per il rischio di anafilassi.

La ricerca dell’Helicobacter pylori, preferibilmente misurandone l’antigene nelle feci o con il test all’urea, deve essere considerata in quei soggetti adulti nei quali si ritenga che una positività possa modificare la terapia. Data l’elevata prevalenza, la ricerca dell’Helicobacter pylori è da considerarsi necessaria nel caso delle popolazioni del Giappone e Sud Est Asiatico e la terapia eradicante è raccomandata dalle linee guida giapponesi come preliminare o contemporanea all’inizio dei trattamenti ITP-specifici (Tomiyama A, comunicazione personale).

La completa esecuzione delle indagini cliniche, morfologiche e di laboratorio indicate nella Tabella III consente generalmente di escludere le forme secondarie di ITP. Tuttavia, particolarmente nei bambini non responsivi ai corticosteroidi o con ITP cronica e negli adulti con ITP non responsivi all’infusione endovenosa di IgG, si raccomanda di escludere con opportune indagini le varie forme di piastrinopenia elencate nelle Tabelle IV e V nonché le forme ereditarie indicate nella Tabella VI. Per una corretta diagnostica delle forme di sospetta natura ereditaria, indicandosi con tal termine casi di piastrinopenia apparentemente isolata evidente già alla nascita o nei primi 2-3 mesi di vita, si rendono spesso indispensabili indagini molecolari da effettuare in laboratori specialistici.

Le Tabelle IV, V e VI mostrano le varie forme di piastrinopenia da tenere in considerazione durante l’iter diagnostico. Nella Tabella IV sono riportate le forme secondarie. L’incidenza e la prevalenza delle ITP secondarie sono da ritenersi approssimative, non essendo state investigate in studi appropriati. Nello studio di popolazione di Moulis et al, basato su dati amministrativi e menzionato nella sezione dedicata all’epidemiologia, la prevalenza delle forme secondarie – pur confermandosi intorno al 20% – presenta tuttavia una differente distribuzione delle patologie di base rispetto ai dati forniti dalla Tabella IV, confermando la necessità di ulteriori indagini (Moulis G, et al 2014).

 

Tabella IV: Frequenza indicativa dell’ ITP primaria e di quella secondaria in generale e suddivisa nelle varie forme (basata sui casi osservati in tre centri di riferimento negli Stati Uniti) (Cines DB, et al 2009)

 

Oltre alle forme indicate nella tabella, ricadono sotto l’osservazione dell’ematologo altri tipi di piastrinopenia da considerare attentamente nella diagnosi differenziale, quali le forme autoimmuni indotte da farmaci, la porpora post-trasfusionale, e le forme autoimmuni in corso di mielodisplasia. Si devono inoltre considerare piastrinopenie non autoimmuni o comunque con caratteristiche cliniche peculiari tanto da mantenere una propria denominazione. Alcune di queste forme possono manifestarsi in modo apparentemente isolato ed essere confuse con l’ITP. La Tabella V elenca le principali forme di piastrinopenia di natura immune o non immune da considerare nella diagnosi differenziale di ITP.

La classica piastrinopenia da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT), nella quale gli anticorpi sono diretti contro complessi multimolecolari costituiti da fattore piastrinico 4 legato all’eparina, rappresenta una sindrome complessa ben distinta dalle tipiche piastrinopenie da farmaci. Tuttavia – lo riportiamo per completezza – recentemente sono state identificate forme molto rare con un quadro clinico e di laboratorio simile alla HIT nelle quali la reazione autoimmune con conseguente piastrinopenia anche grave e prolungata avviene senza che vi sia stata né precedente né concomitante esposizione all’eparina o congeneri. Si tratta di soggetti portatori di anticorpi “naturali” antieparina o congeneri. A questa insolita patologia è stato attribuito la denominazione di trombocitopenia autoimmune indotta da eparina (Autoimmune Heparin-Induced Thrombocytopenia, aHIT). Questa denominazione, in parte confondente, deriva dalla similarità del profilo di laboratorio di questi pazienti, il cui siero mostra comunque un aumento ulteriore  dell’attivazione piastrinica dopo incubazione con basse dosi di eparina (Greinacher A, et al 2017).

 

Tabella V: Trombocitopenie acquisite identificate come entità nosografiche distinte

 

Inoltre, soprattutto nei bambini, occorre considerare le forme ereditarie indicate in Tabella VI. Infine, in caso di linfocitosi, andrà esclusa la presenza di ALPS, per il suo frequente esordio nei primi anni di vita.

 

Tabella VI: Piastrinopenie ereditarie suddivise secondo il volume piastrinico (Lambert MP, 2011)

 

TERAPIA

 

ITP di nuova diagnosi

 

Quali pazienti trattare

 

Quantunque, come riportato in precedenza, il rischio di emorragie gravi in corso di ITP sia generalmente limitato (inferiore al 5% dei casi) con una prevalenza di mortalità secondaria ad eventi emorragici – particolarmente a livello cerebrale – non superiore allo 1-2%, molti studi di coorte dimostrano che la maggior morbilità e mortalità si concentrano nei pazienti con conte piastriniche inferiori a 20-30 x 109/l e particolarmente nei soggetti con valori inferiori a 10 x 109/l refrattari al trattamento (McMillan R e Durette C, 2004; Portielje JE, et al 2001). La mortalità è ancor più ridotta nei bambini, nei quali le emorragie gravi, incluse quelle intracraniche sono riferite in meno dello 0,5% dei casi (Bolton-Maggs PH e Moon I, 1997; Donato H, et al 2009; Kuhne T, et al 2003; Neunert CE, et al 2008) mentre risulta significativamente più elevata nei soggetti anziani ove può superare il 10% (Cohen YC, et al 2000; Cortelazzo S, et al 1991). Esiste pertanto un forte razionale a trattare le piastrinopenie severe dell’adulto e dell’anziano allo scopo di ridurre il rischio emorragico. Tutte le linee guida, sia quelle tradizionali che le più recenti (Guidelines 2003, George JN, et al 1996; Neunert C, et al 2011; Provan D, et al 2010) concordano nell’indicare lo scopo del trattamento nella prevenzione del sanguinamento e non nell’aumento della conta piastrinica. Tuttavia, in mancanza di parametri clinici predittivi e sulla base di una correlazione sufficientemente affidabile fra conta piastrinica e rischio emorragico (come precedentemente discusso), si considera un livello piastrinico superiore a 20-30 x 109/l quale limite di sicurezza accettabile per un soggetto che non svolga attività particolarmente rischiose o non soffra di concomitanti disturbi congeniti od acquisiti (terapie antitrombotiche) dell’emostasi. Peraltro, in presenza di sintomi emorragici vi è l’indicazione al trattamento anche con conte piastriniche più elevate. Le linee guida ASH (Neunert C, et al 2011) suggeriscono di iniziare un trattamento nei pazienti adulti di nuova diagnosi con conta piastrinica inferiore a 30 x 109/l. Nelle forme persistenti e croniche, in assenza di sintomi emorragici, sono da considerare come criterio per instaurare una terapia conte piastriniche inferiori. Nei bambini, la maggioranza dei pediatri dei centri onco-ematologici con esperienza nel settore ritiene inappropriato il trattamento delle ITP infantili all’esordio in assenza di wet purpura, qualunque sia il livello piastrinico. Tuttavia ogni decisione deve essere contestualizzata e adottata caso per caso.

L’obiettivo di migliorare la qualità di vita del paziente secondo alcuni autori è da ritenersi un obiettivo primario del trattamento, fino a qualificare come refrattario o non responsivo un paziente che, pur con conta piastrinica di sicurezza, non raggiunga una qualità di vita soddisfacente (Cuker A e Neunert CE, 2016). Tuttavia, la tossicità dei trattamenti disponibili richiede prudenza nel tentare di normalizzare la conta piastrinica, tanto più che alcuni disturbi soggettivi quali la fatigue (Hill QA e Newland AC, 2015) non sono strettamente correlati al livello delle piastrine quanto allo stato infiammatorio presente nell’ITP o a fattori psicologici, e possono prevalere in alcune fasi della malattia, ad esempio in quella di persistenza (Efficace F, et al 2016).

 

Criteri di risposta e scopo della terapia

 

In mancanza di un generale consenso su criteri standardizzati da utilizzare nella valutazione dei sintomi emorragici e data la scarsità di studi prospettici, specialmente negli adulti, nei quali l’efficacia della terapia sia stata valutata in termini di riduzione della morbilità emorragica, il criterio di risposta comunemente adottato consiste tuttora nell’incremento della conta piastrinica e nella sua durata nel tempo. La risalita della conta piastrinica, per la sua praticità ed oggettività, continua ad essere considerato il principale outcome degli studi clinici, pur trattandosi di un end-point surrogato. Gli scopi del trattamento ed i criteri di risposta proposti dall’IWG sono riassunti nella Tabella VII.

 

Tabella VII: Scopi, indicazioni e criteri di risposta della terapia dell’ITP di nuova diagnosi (Rodeghiero F, et al 2009)

 

Recentemente, l’IWG ha proposto un metodo standardizzato per la raccolta delle manifestazioni emorragiche e per la graduazione della loro severità, considerando – all’interno di tre distinti domini anatomici: cute (Skin), mucose (Mucosae), organi (Organ) – l’episodio emorragico di maggior impatto clinico (Grading). Il metodo consente di ottenere per ogni periodo di osservazione un indice sintetico (SMOG), attribuendo a ciascun dominio un punteggio da 0 a 4 (Rodeghiero F, et al 2013a). Il metodo attende la sua validazione ma è stato suggerito dall’EMA per gli studi futuri (EMA/CHMP/153191/2013,2014) e sta trovando concrete – sia pure limitate – applicazioni nella sperimentazione di alcuni nuovi farmaci.

 

Trattamento 

 

La Tabella VIII riassume i trattamenti disponibili più utilizzati per la terapia delle forme di nuova diagnosi e i risultati attesi che, come si evince, sono generalmente di breve durata.

 

Tabella VIII: Trattamenti per l’ITP di nuova diagnosi, risultati attesi ed effetti collaterali (terapie di prima linea)

 

Le terapie impiegate nei pazienti di nuova diagnosi, corticosteroidi, Ig e.v., Ig anti-D, sono spesso denominate terapie di prima linea.

 

Corticosteroidi

 

In attesa di studi controllati che dimostrino una superiorità del trattamento con desametasone ad alte dosi verso la terapia corticosteroidea standard nel prolungare in modo significativo la durata della risposta iniziale, si continua a considerare l’uso dei corticosteroidi per os come l’approccio standard nei pazienti che non abbiano serie controindicazioni (Neunert C, et al 2011). Anche studi più recenti non hanno dimostrato vantaggi clinicamente significativi delle alte dosi di desametasone a distanza di 6-8 mesi, limitandosi ad evidenziare una maggior rapidità di risposta, come confermato da una recente revisione sistematica e meta-analisi (Mithoowani S, et al 2016). Inoltre, specie nell’anziano, il trattamento non è esente da tossicità.

A differenza di quanto suggerito comunemente nel trattamento dell’anemia emolitica ad anticorpi caldi, la terapia cortisonica non dovrebbe durare oltre le 4-5 settimane. Si consiglia di iniziare il tapering dalla fine della seconda o terza  settimana per concluderlo entro le successive due settimane. Se entro la fine della seconda settimana non si osserva un aumento significativo della conta piastrinica (> 50000 x 109/l) si sospende il trattamento giudicandolo insufficiente onde evitare inutile tossicità. L’uso prolungato a cosiddette “basse dosi” è sconsigliato per la non trascurabile tossicità, in particolare aumentato rischio di infezioni gravi (Moulis G, et al 2015). Vi è tuttavia crescente consapevolezza di danni metabolici anche gravi, compresa l’osteoporosi, legati ai trattamenti protratti nei quali, se indispensabili, si dovrà considerare un periodico monitoraggio della densità ossea e l’uso di terapie anti-osteoporosi (bifosfonati).

 

Immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa (Ig e.v.)

 

L’uso delle Ig e.v. associato a terapia corticosteroidea trova indicazione nei pazienti che presentano wet purpura e una conta piastrinica inferiore a 10-20 x 109/l, in quanto consentono una rapida correzione della piastrinopenia (Godeau B, et al 2002). Il loro uso non è esente da effetti collaterali anche rilevanti (Schiavotto C, et al 1993). Esiste attualmente in commercio un’ampia scelta di immunoglobuline, in generale più  tollerate rispetto a quelle in uso fino a una decina di anni fa (differente metodo di preparazione che esclude il saccarosio come stabilizzante). Alcune di queste preparazioni consentono una rapidità di infusione accettabile (intorno alle 2 ore), comunque dipendente dalla tollerabilità nei singoli individui sulla base delle infusioni precedenti. Tuttavia, la rapidità di infusione deve attenersi alle istruzioni proprie di ogni preparazione. Il dosaggio frazionato in 400 mg/kg/die per 4 giorni o 1g/kg in singola somministrazione per due giorni consecutivi ha la medesima efficacia. Talora la somministrazione unica di 1g/kg/die è sufficiente e pratica.

Si segnalano numerosi studi clinici che hanno esplorato la possibilità di modificare la storia naturale della malattia attraverso approcci terapeutici applicati in fase iniziale con l’intento di indurre modificazioni della risposta autoimmune (immunomodulazione). Menzioniamo, oltre ai vari tentativi effettuati con l’utilizzo di desametasone ad alte dosi, quelli basati sull’impiego di dosi ripetute regolarmente per alcuni mesi di Ig e.v. o di Ig anti-D (non disponibili in Europa) oppure impiegando rituximab associato o meno a desametasone. Infine, uno studio pilota recente condotto in 12 pazienti di nuova diagnosi, osservati per una mediana di 12,5 mesi, ha utilizzato un singolo ciclo di desametasone (40 mg per  os, giorni 1-4) in combinazione con eltrombopag (50 mg, giorni 5-32). Tutti i pazienti ottenevano una risposta iniziale secondo i criteri dell’IWG. A sei mesi, il 50% dei pazienti rimaneva in remissione completa e un altro 25% in risposta. L’apprezzamento di questi risultati richiede tuttavia una valutazione dopo un più prolungato periodo di osservazione. In conclusione, a tutt’oggi non è dimostrato che terapie aggressive praticate con intento curativo come terapia iniziale siano in grado di modificare la storia naturale dell’ITP (Cuker A, et al 2015).

 

Trattamento dell’ITP persistente o cronica

 

Terapia dell’ITP persistente

 

Lo scopo della terapia dell’ITP persistente non è ben definito e si ispira al principio di risparmiare al paziente trattamenti tossici, o per lo meno di differirli. Pertanto, in assenza di un importante rischio emorragico, un approccio conservativo è quello di trattare il paziente soltanto in caso di rischi maggiori o di emorragie cutanee o mucose, ricorrendo alla somministrazione al bisogno di Ig e.v. Brevi corsi di terapia con corticosteroidi a medio/basso dosaggio – per quanto in uso – dovrebbero essere scoraggiati. Se il paziente manifesta tendenza alle emorragie, o per il suo stile di vita richiede una soglia piastrinica di sicurezza (in genere >30 – 50 x 109/l), si possono utilizzare alcune terapie mediche di seconda linea, ad esempio nei maschi e nelle donne in età non fertile danazolo o dapsone. Tuttavia, anche in assenza di emorragie, in pazienti con ITP persistente e conta piastrinica inferiore a 10 – 20 x 109/l, con l’eccezione dei bambini, è difficile praticare un approccio conservativo basato sulla sola sorveglianza, tranne che in casi particolari e con la piena consapevolezza e accettazione del programma terapeutico da parte del paziente. Viene consigliato in tutti i pazienti, se non già effettuato, lo screening per la ricerca dell’Helicobacter pylori, con tentativo di terapia eradicante in caso di positività.

Nel dicembre 2015 e nel febbraio 2016 l’EMA ha esteso l’indicazione di romiplostim ed eltrombopag anche al paziente non splenectomizzato. Recentemente (febbraio 2019) l’EMA ha ulteriormente ampliato l’indicazione di eltrombopag consentendone l’uso già a partire da 6 mesi dopo la diagnosi, eliminando la precedente limitazione legata alla cronicità. E’ in corso di valutazione una simile anticipazione d’uso anche per romiplostim. Un uso più liberale dei TPO-ra formalmente riconosciuto dalle agenzie regolatorie potrebbe offrire una valida alternativa all’impiego di agenti più tossici fin dalla fase persistente. In merito si veda l’approfondimento ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra) . Recentemente Zaja e collaboratori, sulla base di uno studio retrospettivo GIMEMA, hanno dimostrato l’utilità dei TPO-ra nel preparare i pazienti alla splenectomia. E’ interessante osservare come in questo studio quasi tutti i pazienti accettassero di sottoporsi all’intervento pianificato nonostante la buona risposta alla terapia medica (Zaja F, et al 2016). Sulla scorta di questa esperienza, il successo terapeutico dei TPO-ra impiegati fin dalla fase persistente non sembra affatto precludere la possibilità di proporre la splenectomia nella successiva fase cronica, qualora se ne ravvisasse la necessità o il paziente dovesse preferirla ad una terapia a tempo indeterminato con necessità di assiduo monitoraggio periodico.

 

Terapia dell’ITP cronica

 

In questa fase della malattia generalmente non si assiste a un miglioramento spontaneo, per cui l’intento principale, almeno nei casi con conta piastrinica inferiore a 20 – 30 x 109/l, o con sintomi emorragici, o con stili di vita o terapie antitrombotiche che richiedano una conta piastrinica più elevata, è volto ad indurre una risposta di lunga durata (splenectomia, rituximab, immunosoppressori) o ad instaurare una terapia cronica con TPO-ra. Si vedano nella Tabella IX le dosi, i principali risultati e gli eventi avversi delle terapie mediche.

Lo scopo del trattamento nei casi che non rispondono alle terapie di prima linea o che ricadono dopo una risposta iniziale consisteva fino agli inizi degli anni 2000 principalmente nel differire la splenectomia o altri trattamenti più tossici oltre i primi 12 mesi dalla diagnosi (ITP cronica), termine oltre il quale non si osservano in genere miglioramenti spontanei della malattia. A tal fine l’utilità dell’identificazione di una fase persistente – introdotta principalmente per evidenziare la relativa frequenza di possibili remissioni a lungo termine parziali o complete (spontanee o favorite dalle terapie di prima linea) osservabili in oltre il 10% dei casi, ma molto più rare nella fase cronica – appare al presente meno utile pur mantenendo il proprio valore descrittivo. Come discuteremo anche in seguito, a giugno 2019 la splenectomia è assai poco praticata e si assiste a un uso più liberale dei TPO-ra e in parte di rituximab, trattamento quest’ultimo non privo di rischi e di efficacia limitata a lungo termine, per cui più che di terapie per le distinte fasi dell’ITP si preferisce parlare di terapie iniziali e di seconda linea e di forme refrattarie ai vari trattamenti.  Di fatto, l’intervento chirurgico viene spesso rifiutato dai pazienti a fronte delle terapie mediche attualmente disponibili. Tuttavia collocare l’indicazione della splenectomia dopo il fallimento di ogni terapia medica è un criterio né generalizzabile né condivisibile. Questo approccio sembra destinato a rimanere controverso anche nelle prossime linee guida internazionali (comunicazioni all’autore). Non è dimostrato che il prolungamento della terapia corticosteroidea migliori la storia naturale dell’ITP. Inoltre, l’uso continuativo dei corticosteroidi, anche a dosi minime (intorno ai 5 mg/die), non è privo di rischi in quanto in grado di indurre una tossicità cumulativa, con gravi alterazioni metaboliche ed aumentata incidenza di episodi  infettivi (Moulis G, et al 2015). Considerando che le terapie di seconda linea, variamente utilizzate dai diversi autori nelle forme persistenti o croniche (v. Tabella IX), presentano una significativa e talora rilevante tossicità, o sono prive di un potenziale curativo, il rapporto rischio/beneficio del trattamento verso il non trattamento (salvo sintomi emorragici allarmanti o elevato rischio di sanguinamento) diviene un aspetto critico per ogni decisione terapeutica, anche considerando che a lungo termine, nei casi refrattari, la mortalità per tossicità è simile a quella per emorragia, e può raggiungere l’8% dei pazienti  (Portielje JE, et al 2001).

Lasplenectomia è tuttora l’opzione terapeutica che offre il più alto tasso di risposta, con almeno i due terzi dei pazienti definitivamente “guariti” (Vianelli N, et al 2013) e, almeno sulla base delle evidenze della letteratura,  rimane la prima scelta nell’ITP cronica a rischio emorragico nei soggetti giovani privi di co-morbilità, scelta peraltro praticamente spesso rifiutata (Rodeghiero F, 2018). Il rifiuto alla splenectomia cui si assiste negli ultimi 15-20 anni deriva da un’accentuata attenzione ai rischi a breve e lungo termine legati all’asplenia (spesso esagerati in quanto riferibili alla splenectomia effettuata per molteplici cause e non soltanto  per l’ITP), e dalla mancanza di attendibili indicatori clinici o di laboratorio della probabilità di successo (Rodeghiero F, 2018; Rodeghiero F e Ruggeri M, 2008) oltre che dalle nuove possibilità terapeutiche, disponibili nei paesi più ricchi, fra le quali l’uso precoce di anticorpi anti CD20 (rituximab) o degli agonisti dei recettori della trombopoietina (TPO-ra) (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2008). I tentativi di inserire il trattamento con rituximab in prima linea, in associazione con desametasone o deltacortene, non hanno dimostrato efficacia a lungo termine. Anche in considerazione della tossicità non irrilevante se ne sconsiglia l’uso in prima linea (Arnold DM, et al 2012; Zaja F, et al 2010).

Considerando la tossicità e le limitazioni dei tradizionali trattamenti medici, si rende sempre meno giustificabile dal punto di vista clinico limitare il trattamento con TPO-ra alla sola fase cronica dell’ITP. Queste iniziali restrizioni d’indicazione derivavano dalla necessità di limitare l’uso dei TPO-ra a pazienti privi di valide alternative terapeutiche e quindi che avessero fallito (o con controindicazioni) alla splenectomia (in Europa, ma non negli USA) e fossero cronici cioè con scarse possibilità di remissioni spontanee. Questo atteggiamento conservativo si giustificava anche perché i dati su efficacia e sicurezza dei TPO-ra non erano stati ritenuti sufficientemente provati, comunque tali da consentirne un uso liberale, tanto da renderne obbligatorio il monitoraggio post-marketing, obbligo rimosso soltanto a fine 2018. Attualmente l’obbligo della precedente splenectomia è stato rimosso anche in Europa, così come la limitazione ai soli casi cronici, già eliminata per eltrombopag e in corso di valutazione per romiplostim.

Fin d’ora, in base a recenti informazioni (comunicazioni personali all’autore e anticipazioni informali a convegni internazionali) le nuove linee guida internazionali in corso di pubblicazione collocherebbero rituximab in seconda linea rispetto ai TPO-ra nei pazienti non responsivi alla terapia corticosteroidea iniziale  e l’uso dei TPO-ra viene considerato clinicamente appropriato fin dalla fase persistente, anche in vista della possibilità di ottenere risposte a lungo termine dopo la loro sospensione in circa il 15-20% dei casi. Un simile approccio viene correntemente proposto da alcuni esperti (Cuker A, 2018).

 

Tabella IX: Principali terapie mediche considerate nel trattamento dell’ITP persistente e cronica (terapie di seconda linea)

 

Descrizione dei farmaci principali

 

Agonisti dei recettori della TPO (TPO-ra)

 

In assenza di terapie mediche in grado di modificare la storia naturale dell’ITP, i TPO-ra svolgono un ruolo centrale e sempre più consolidato nel trattamento delle forme persistenti e croniche dell’adulto e del bambino. Al momento attuale, l’uso di eltrombopag è consentito dopo 6 mesi dalla diagnosi, ed è in corso di valutazione analogo anticipo anche per romiplostim. Il loro posizionamento nei confronti della splenectomia e di rituximab era stato oggetto di significative e dibattute controversie con evidenti ripercussioni anche nelle linee guida internazionali e nei documenti di esperti formulati a seguito della loro introduzione (George JN, et al 2014Ghanima W, et al 2012;  Neunert C, et al 2011; Provan D, et al 2010;  Rodeghiero F e Ruggeri M, 2014). A distanza di un decennio dalla loro immissione in commercio sulla base degli studi clinici randomizzati verso placebo (Cheng G, et al 2011; Kuter DJ, et al 2008) e dei successivi studi di estensione  sono disponibili  dati più maturi che consentono di meglio valutare il loro profilo di efficacia e sicurezza anche nell’uso prolungato e in differenti contesti clinici. La tendenza generale è di anticiparne l’uso ancor prima della fase cronica come principale terapia di seconda linea.

Rimane controverso, almeno sulla base delle evidenze cliniche, se essi – almeno limitatamente ai pazienti giovani privi di rischio chirurgico – debbano essere proposti soltanto dopo il fallimento della splenectomia. Di fatto, molti soggetti un tempo sicuri candidati all’intervento chirurgico lo rifiutano o quanto meno intendono rinviarlo nel tempo, nella speranza di non dovervi ricorrere. Questo atteggiamento riceve incoraggiamento anche dall’osservazione che in circa il 15-20% dei casi trattati con TPO-ra si riesce a sospendere la terapia con prosecuzione di una risposta durevole, anche se verosimilmente non permanente. Inoltre alcuni effetti collaterali inizialmente considerati come potenzialmente temibili (quali rebound da cessazione improvvisa, fibrosi midollare, cataratta, sviluppo di neoplasie) risultano molto ridimensionati. Rimangono incertezze sull’entità del rischio trombotico arterioso e venoso, che appare significativamente aumentato specialmente nei soggetti con presenza di fattori di rischio (Ghanima W, et al 2019; Rodeghiero F, 2016; Rodeghiero F, 2017).

Alla luce dei dati finora disponibili, l’uso dei TPO-ra appare appropriato principalmente nelle seguenti situazioni, come più dettagliatamente discusso nell’approfondimento ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra) :

  • Nei pazienti non rispondenti alla terapia di prima linea (corticosteroidi, Ig e.v.), ad elevato rischio emorragico ed in fase persistente o cronica. L’uso dei TPO-ra prima della splenectomia risulta preferibile soprattutto nei pazienti con elevato rischio chirurgico o che manifestano riluttanza all’intervento chirurgico, che comporta una scelta irreversibile. In ogni caso l’uso precoce dei TPO-ra anche in fase persistente può risparmiare terapie gravate da maggior tossicità (ad es. l’uso ancora ingiustificato per molti mesi di deltacortene 5-10 mg/die, o equivalenti, erroneamente considerato sicuro).
  • Nella preparazione alla splenectomia del paziente severamente piastrinopenico, onde evitare rischi emorragici.
  • Nei pazienti plurirefrattari alle terapie standard e/o alla splenectomia.

Dopo 1-2 anni di trattamento continuativo, una prudente sospensione (tapering) della terapia potrebbe essere comunque esplorata, anche se questo approccio appare al momento non sostenuto da evidenze prodotte da trial clinici ad hoc.

Si rimanda comunque all’approfondimento specifico per una più completa e documentata comprensione dei vari aspetti.

 

Dapsone

 

Farmaco usato per la cura della lebbra dimostratosi efficace nell’ITP persistente (ma anche cronica) come “corticosteroid-sparing agent” in alternativa ad altri farmaci usati a questo scopo, quali danazolo o micofenolato mofetile, ma con il vantaggio di essere molto economico.

Si vedano l’interessante lavoro di Zaja e collaboratori (Zaja F, et al 2012) e un interessante studio monocentrico condotto in Brasile su 122 pazienti nelle varie fasi di malattia. In quest’ultimo studio, dopo un trattamento mediano di 6 mesi alla dose di 100 mg al giorno, si è osservato un tasso di risposta globale pari al 66% (24% di risposte complete), con il 50% di risposte definite come sostenute. Da segnalare l’interruzione del trattamento nell’11% dei casi, principalmente per anemia emolitica, metaemoglobinemia e, in taluni casi, di anemia senza emolisi. Il 6-7% circa dei pazienti manifestava rash cutaneo, alcuni nell’ambito di una sindrome di ipersensibilità al farmaco. Naturalmente erano stati esclusi dallo studio i pazienti con difetto di 6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (Colella M, et al 2018). La risposta si osservava in genere dopo 2-8 settimane.

Attualmente è in corso uno studio prospettico randomizzato multicentrico francese (DAPS-ITP), che confronta la somministrazione di prednisone 1 mg/kg per 3 settimane + dapsone 100 mg/die per 52 settimane verso il solo prednisone a 1 mg/kg per 3 settimane, seguito da monitoraggio e terapia standard (Michel M, comunicazione personale).

 

Micofenolato mofetile (MMF)

 

Questo immunosoppressore è d’uso comune come farmaco di seconda linea nel Regno Unito. Se ne riferisce un tasso di efficacia variabile dal 50 all’80% dei casi, con un’ottima tollerabilità ed un costo contenuto. La risposta tuttavia si verifica lentamente entro 2 mesi. Nel Regno Unito è in corso uno studio prospettico in aperto nel trattamento in prima linea con randomizzazione MMF + prednisone verso MMF solo (EudraCT N2017 Number: 2017-001171-23) (Pell J, et al 2018).

 

Rituximab

 

L’uso di questo anticorpo ricombinante chimerico umanizzato anti-CD20 (porzione Fc di origine umana e porzione Fab di origine murina) è stato proposto dall’inizio degli anni 2000, dopo la dimostrata efficacia nella terapia dei linfomi non-Hodgkin CD20-positivi e di patologie autoimmuni sostenute dalla produzione di autoanticorpi da parte di linfociti B. La somministrazione di rituximab (v. Tabella IX), usualmente impiegato secondo i dosaggi proposti per la terapia dei linfomi (4 dosi settimanali a 375 mg/m2 per 4 settimane), provoca una prolungata deplezione dei linfociti CD20-positivi del sangue periferico, dei linfonodi, della milza e del midollo osseo con conseguente immunosoppressione e potenziale eliminazione dei linfociti B autoreattivi.

L’uso di rituximab nell’ITP non è compreso fra le indicazioni AIFA e rimane pertanto off label nonostante dal 2011 sia stato ricompreso fra i farmaci di cui alla legge n. 648 del 23 dicembre 1996. Il farmaco può trovare tuttavia una giustificazione all’impiego ove le terapie mediche standard non risultino praticabili per inefficacia o eccessiva tossicità (es. corticosteroidi e immunosoppressori) o per costi insostenibili a lungo termine (es. immunoglobuline ad alte dosi, TPO-ra) o per la controindicazione/rifiuto alla splenectomia. Non è tuttavia dimostrato che l’impiego di rituximab nei pazienti candidati alla splenectomia ne riduca in modo significativo la successiva effettuazione, visto che l’efficacia del trattamento a 5 anni è inferiore al 20% dei casi (Patel V, et al 2006). Dato confermato anche da un recente studio randomizzato di un gruppo francese (Godeau B, et al 2008). In questo studio, infatti, soltanto il 33% dei 60 pazienti con ITP cronica e indicazione alla splenectomia trattati con rituximab, manteneva una risposta soddisfacente dopo 2 anni, mentre oltre il 40% doveva essere comunque sottoposto a splenectomia.

Un ulteriore studio prospettico francese condotto nel 2014 su 248 pazienti (di cui il 41% diagnosticato da meno di un anno), trattati con schema standard di rituximab o con una singola dose da 1 g per due settimane, ha mostrato una risposta iniziale nel 61% dei pazienti, con il 39% ancora in risposta dopo un tempo mediano di 24 mesi. Si sono rilevati gravi effetti collaterali: 11 casi di infezione in 7 pazienti e tre decessi dopo 12-14 mesi di terapia oltre a 3 eventi avversi che hanno richiesto ospedalizzazione (neutropenia severa, polineuropatia demielinizzante, insufficienza cardiaca) (Khellaf M, et al 2014).

Negli ultimi anni si sono inoltre resi disponibili alcuni studi randomizzati. Uno studio canadese ha valutato rituximab verso placebo in cieco senza che il braccio che oltre alla terapia standard utilizzava rituximab mostrasse un vantaggio terapeutico significativo, sia in termini di conta piastrinica che di eventi clinici maggiori (Arnold DM, et al 2012). Uno studio danese  in aperto, ove i pazienti erano randomizzati fra un braccio comprendente desametasone ad alte dosi e un braccio che comprendeva in aggiunta rituximab a dosi standard, similmente non produceva vantaggi clinici per il braccio con rituximab: il 10% dei pazienti che ricevevano rituximab + desametasone andavano alla splenectomia vs. il 7% dei pazienti trattati con solo desametasone (Gudbrandsdottir S, et al 2013). Anche in questo studio vi era maggior tossicità nel braccio con rituximab. Infine, la pietra tombale su rituximab potrebbe essere stata posta dal RIPT Trial (Ghanima W, et al 2015). In questo studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, placebo-controllato, 55 pazienti ricevevano rituximab a dosi standard e 54 pazienti ricevevano placebo. In entrambi i bracci era ammessa terapia corticosteroidea secondo la pratica corrente nei centri per mantenere le piastrine in ogni caso superiori a 20 x 109/l. L’importanza dello studio, oltre che nel rigoroso disegno metodologico, consiste nel fatto che la terapia consentita in entrambi i bracci rifletteva pienamente la comune prassi clinica, rendendo i risultati estensibili al contesto reale. Nonostante fossero stati inclusi soltanto pazienti non splenectomizzati anche con ITP recente, e tuttavia non responsivi alla terapia corticosteroidea iniziale e non esposti ad ulteriori trattamenti immunosoppressori, i risultati per il braccio con rituximab sono stati deludenti: si assisteva a un fallimento terapeutico del 58% con rituximab vs. 68% con placebo e il tasso globale di risposte era del 73% con rituximab vs. il 67% con placebo. Anche le percentuali di ricorso alla splenectomia non risultavano statisticamente significative: 15% con rituximab, 26% con placebo. L’unico vantaggio di rituximab era una maggior durata della risposta iniziale, che tuttavia non era stabile nel tempo.

Sulla base di un’esperienza non confermata, rituximab sembra più efficace nelle giovani donne, specie se trattate entro un anno dalla diagnosi, con risultati (peraltro soltanto proiettati) a lungo termine di poco inferiori quelli ottenibili con la splenectomia (Bussel JB, et al 2014a). La maggior efficacia nelle giovani donne con risposte a lungo termine che si approssimano a quelle ottenibili con la splenectomia trova conferma in uno studio multicentrico italiano (Marangon M, et al 2017).

Considerata la tossicità dimostrata o potenziale (Arnold DM e Kelton JG, 2007), accettabile nel contesto di una malattia oncologica ma non in quello di una malattia benigna come l’ITP, l’uso di rituximab non si giustifica se non in casi molto selezionati, tanto più in presenza di farmaci con indicazione specifica, quali i TPO-ra. Il suo uso dovrebbe essere ristretto ai soggetti non responsivi ai TPO-ra o in caso di controindicazioni alla loro somministrazione. L’impiego di rituximab con intento curativo prima della splenectomia non ha trovato valide conferme. Inoltre, in pazienti trattati con rituximab è plausibile ritenere inefficaci le vaccinazioni, comprese quelle effettuate prima della splenectomia, nonché altre vaccinazioni quali quella anti-influenzale. Eventuali nuove vaccinazioni, vista la lunga durata dell’effetto immunosoppressore, andrebbero posticipate di almeno 6 mesi dall’ultima dose del farmaco. Infine l’uso di dosi ridotte (100 mg dose totale per 4 dosi settimanali), rispetto alle dosi standard mutuate dal trattamento dei linfomi, si sono dimostrate meno efficaci sia a breve che a lungo termine (Zaja F, et al 2012).

In sintesi, nell’ultimo quinquennio non si sono resi disponibili studi che consentano di modificare la valutazione del rapporto rischio/beneficio del trattamento con rituximab.

 

Fostamatinib

 

Fostamatinib è una piccola molecola che è in grado di inibire la tirosin-chinasi splenica (spleen tyrosine kinase, Syk). Le piastrine opsonizzate dagli autoanticorpi si legano alle cellule presentanti l’antigene (macrofagi) tramite il recettore Fc presente sulla loro membrana (RFc), cui consegue la fagocitosi e la distruzione delle piastrine Syk-dipendente. La conseguente attivazione dei macrofagi e delle cellule dendritiche a sua volta attiva le cellule B CD4 helper autoreattive amplificando la risposta autoimmune. Di qui si comprende l’importanza dell’inibizione di Syk nell’ITP e in altre patologie autoimmuni.

In effetti, fostamatinib negli studi di fase 3 ha dimostrato una risposta nel 43% dei casi con somministrazione continua alla dose di 100 mg due volte al giorno, con un tasso di risposta stabile nel 18%. Il tempo mediano di risposta era di 15 giorni, con un tasso di risposta di almeno 8 settimane nell‘83% dei casi. Non è nota la durata della riposta qualora il farmaco venga sospeso. L’efficacia risulta inferiore se paragonata ai TPO-ra, va tuttavia  precisato che i due studi di fase 3 includevano pazienti con ITP di lunga durata (mediana: 8,5 anni) e pesantemente pretrattati, compresi casi che avevano fallito splenectomia, rituximab e TPO-ra. L’agente è stato licenziato come farmaco di seconda linea al pari dei TPO-ra da FDA nel 2018 ma riservato ai pazienti adulti (Bussel JB, et al 2019). Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da diarrea, ipertensione, nausea, vertigine, incremento delle transaminasi epatiche, infezioni respiratorie.

 

Splenectomia

 

Circa il 70-80% dei pazienti sottoposti a terapia iniziale richiederà ulteriori trattamenti nella fase persistente o cronica. Ove si considerino i risultati a lungo termine, rituximab consente un tasso di risposta intorno al 20% dopo 5 anni, mentre i TPO-ra hanno un’efficacia superiore al 70% dei casi, che in genere viene mantenuta continuando l’esposizione al farmaco. Tuttavia, si sta consolidando l’osservazione che nel 20% circa dei casi, dopo 1-2 anni di esposizione al farmaco, si ottenga una risposta durevole anche dopo sospensione della terapia. In caso di ricaduta, si potrà comunque riprendere la somministrazione dei TPO-ra.

La splenectomia, proposta inizialmente nel 1916 da Kaznelson (Cooper N e Bussel J, 2006) si conferma come il trattamento a più alto potenziale “curativo” per l’ITP. La revisione sistematica di 135 serie di pazienti trattati tra il 1996 e il 2004 e comprendenti 2623 pazienti adulti (Kojouri K, et al 2004) consente una valutazione globale dei risultati ottenibili e dei possibili effetti avversi a medio e lungo termine (Tabella X). Uno studio italiano condotto in una coorte multicentrica di 402 casi (53 casi con età < 6 anni) ha confermato gli ottimi risultati ottenibili con la splenectomia: 86% di risposte parziali o complete; 14% di casi refrattari. Il 23% degli inizialmente responsivi ricadeva prevalentemente entro 2 anni dall’intervento, tuttavia il 50% rispondeva a terapie mediche o migliorava spontaneamente senza richiedere ulteriori trattamenti. Non venivano riportate fatalità per infezioni. Tre pazienti refrattari morivano per emorragia durante il follow-up (Vianelli N, et al 2005).

Più recentemente, in uno studio retrospettivo in 233 pazienti seguiti per un periodo minimo di almeno 10 anni dopo la splenectomia in 6 centri europei, Vianelli et al  hanno mostrato che la sopravvivenza libera da recidiva dei pazienti inizialmente responsivi era pari al 67% e che questo tasso di risposta continua si manteneva sostanzialmente inalterato dopo 10 anni dall’intervento (Vianelli N, et al 2013). In altri termini, i pazienti responsivi dopo 10 anni dalla splenectomia si possono ritenere “guariti”, almeno da un punto di vista pratico. Se consideriamo tutti i pazienti splenectomizzati ed applichiamo ad essi il tasso di risposta iniziale (86%) stimato nella precedente coorte otteniamo (67 x 86/100) un risposta complessiva dopo 10 anni pari a circa il 60%.

 

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_10

Tabella X: Efficacia ed effetti avversi a breve e lungo termine dopo splenectomia

 

Nonostante questo alto potenziale curativo, la splenectomia viene attualmente – almeno nei paesi più ricchi – riservata ai pazienti che non rispondono o non tollerano i TPO-ra, e considerata soltanto dopo il fallimento di questa terapia ed eventualmente anche di rituximab. Questa sequenza terapeutica, pur non supportata dalle evidenze dei risultati clinici in termini di rischio/beneficio (almeno per quanto riguarda i pazienti giovani e senza rischio chirurgico significativo), si è tuttavia imposta per la riluttanza dei pazienti (e dei medici) a ricorrere a un intervento chirurgico irreversibile, con possibili complicanze anche a lungo termine, anche a fronte della necessità di continuare ad assumere per anni una terapia medica che richiede controlli frequenti. Le complicanze a lungo termine sono di tipo infettivo e/o trombotico e possono essere ridotte osservando le indicazioni riportate nelle Tabelle XI e XII.

Un ostacolo ad una più ampia utilizzazione della splenectomia, oltre alla generale preferenza da parte dei pazienti per le terapie mediche, risiede in una possibile esagerazione dei rischi a breve e lungo termine legati alla procedura. Infatti, una recente revisione dimostra che la mortalità dopo splenectomia per via laparoscopica è vicina allo zero, e che il rischio infettivo – pur presente probabilmente per tutta la vita del paziente – si traduce in una mortalità globale inferiore allo 0,5 – 1%, comunque inferiore qualora confrontato con i pazienti con ITP ed indicazione alla splenectomia nei quali l’intervento non sia stato effettuato (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2012).

Anche l’aumentato rischio trombotico, sia immediato che a lungo termine (ben dimostrato in caso di splenectomia nelle anemie emolitiche croniche da cause intrinseche o nella talassemia intermedia) – pur presente anche nell’ITP, con un rischio relativo 2-4 volte superiore negli splenectomizzati rispetto ai non splenectomizzati – sembra contenuto entro limiti assoluti accettabili se confrontati con l’efficacia dell’intervento. Si raccomanda tuttavia una sorveglianza clinica e strumentale per la diagnosi precoce della trombosi del sistema splenoportale. Questa complicanza, spesso asintomatica, può insorgere nelle prime settimane o comunque in genere entro 3 mesi e richiede appropriata terapia anticoagulante per alcuni mesi. La dimostrazione strumentale di una trombosi limitata al moncone della vena splenica non è ovviamente un’indicazione ad iniziare terapia anticoagulante, trattandosi di un fenomeno parafisiologico legato all’intervento. L’uso dell’eparina frazionata a dosi profilattiche nel post-operatorio (o anche pre-operatoriamente in presenza di piastrine > 30 – 50 x 109/l) è generalmente consigliato, anche se la sua utilità non è stata dimostrata in studi ad hoc. L’uso di terapie profilattiche antitrombotiche a lungo termine è generalmente ritenuto inappropriato e non viene praticato.

 

Tabella XI: Sintesi delle raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni nei pazienti splenectomizzati.

 

Tabella XII: Raccomandazioni per la prevenzione del tromboembolismo acuto venoso e di eventi vascolari tardivi nei pazienti splenectomizzati.

 

L’autore ha recentemente pubblicato una revisione critica sul ruolo attuale della splenectomia nella quale si evidenza che molte delle complicanze anche tardive attribuite alla splenectomia sono dipendenti dalla condizione clinica che determina l’intervento, risultando l’indicazione per ITP quella con minor frequenza di sequele (es. talassemia intermedia, sickle cell disease, ecc.) (Rodeghiero F, 2018). Per un apprezzamento globale del possibile ruolo della splenectomia e sul rapporto rischio/beneficio nei pazienti adulti con ITP cronica con significativo rischio emorragico nell’era dei TPO-ra si rimanda allo specifico approfondimento (ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra) .)

 

Schema di un approccio terapeutico globale

 

La Tabella XIII mette a confronto i principali vantaggi e svantaggi della splenectomia, di rituximab e dei TPO-ra, che tuttora rappresentano i tre pilastri su cui si fonda il trattamento dell’ITP che non risponde alla terapia di prima linea (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2015).

 

Tabella XIII: Confronto fra splenectomia, rituximab e TPO-ra (riprodotta da Tabella I in (Rodeghiero F, 2018).

 

Sulla base delle considerazioni svolte e degli approfondimenti proposti presentiamo un algoritmo terapeutico generale. Esso andrà evidentemente adattato alle esigenze specifiche e alle priorità del paziente e alla sua piena comprensione dei rischi e dei benefici non solo a breve ma anche a lungo termine.

 


Figura II: Algoritmo terapeutico per il trattamento dell’ITP persistente o cronica. In luogo di risposta (R) o risposta completa (CR) si è preferito usare il termine “risposta insufficiente” come clinicamente più significativo nell’approccio al paziente individuale in quanto consistente in una valutazione personalizzata che tenga conto del profilo di rischio emorragico del singolo paziente indipendentemente dalla conta piastrinica e del profilo di tossicità del farmaco (rapporto rischio/beneficio). *Attualmente EMA autorizza eltrombopag dopo 6 mesi dalla diagnosi. In corso di valutazione simile autorizzazione per romiplostim. Non esistono valutazioni di Health Technology Assessment circa l’impatto economico.

 

Trattamento dei pazienti refrattari alla splenectomia o con controindicazioni alla splenectomia e non responsivi alle terapie mediche di prima e seconda linea.

 

Nei pazienti multirefrattari  si rileva la più alta mortalità per emorragie, che può giungere fino al 30% in alcuni studi (McMillan R e Durette C, 2004). Anche dopo l’introduzione dei nuovi farmaci permane una frazione di pazienti, probabilmente inferiore al 5%, nei quali nessuna delle terapie elencate nella Tabella IX (principalmente cortisonici, rituximab, TPO-ra, immunosoppressori, fostamatinib) risulta efficace neppure a breve termine. Spesso nemmeno le Ig e.v. producono un sia pur breve incremento delle piastrine circolanti. In questi pazienti, qualora compaiano sintomi emorragici allarmanti o la piastrinopenia sia molto severa (< 5–10 x 109/l) si giustificano tentativi terapeutici anche poco sperimentati o con incerto rapporto costo/beneficio.

Fra questi tentativi si possono considerare terapie combinate con più farmaci, l’uso di anticorpi monoclonali anti-CD52 (alemtuzumab) o dell’inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (etarnecept), oppure chemioterapia ad alte dosi seguita da autotrapianto con cellule staminali emopoietiche. La frammentarietà dei dati disponibili non consente tuttavia alcuna raccomandazione. Il gruppo di Bussel ha riportato un’esperienza favorevole impiegando in una piccola coorte di pazienti completamente refrattari ai singoli agenti (in particolare ai corticosteroidi, alle immunoglobuline ed alla splenectomia) una terapia multipla con somministrazione di almeno 3 farmaci (immunoglobuline, steroidi ed alcaloidi della vinca) ottenendo un aumento della conta piastrinica clinicamente significativo (Boruchov DM, et al 2007). Ugualmente efficace si è rivelato il successivo mantenimento con danazolo e aziatioprina in associazione. Tuttavia su questi stessi pazienti non erano stati testati rituximab,  TPO-ra e fostamatinib, agenti verso i quali potevano essere responsivi.

Altri trattamenti descritti in letteratura comprendono ATRA, colchicina, autotrapianto, interferone a, immunoassorbimento con proteina A (Cuker A e Neunert CE, 2016). Per questi trattamenti l’evidenza è scarsissima e il loro uso eccezionale. I casi multirefrattari andrebbero preferibilmente inseriti in studi clinici.

 

Terapie di emergenza

 

In caso di presentazione ex novo o di recidiva in concomitanza di emorragie minacciose per l’integrità di uno o più organi o per la vita o anche soltanto in presenza di marcata piastrinopenia (< 10 x 109/l) accompagnata da  manifestazioni purpuriche o con sanguinamento mucoso, si richiede l’ospedalizzazione del paziente e l’inizio immediato di una terapia corticosteroidea, eventualmente preferendo l’uso del desametasone ad alte dosi, accompagnata dalla somministrazione endovenosa di immunoglobuline ad alto dosaggio (Ig e.v.) 1 g/kg/die per due giorni. Trova indicazione certa anche la trasfusione di una o più unità aferetiche di concentrati piastrinici, che risultano efficaci nonostante l’accorciata sopravvivenza in circolo. La menorragia ove presente andrà trattata con opportuna terapia ormonale, con l’eventuale aggiunta di antifibrinolitici.

 

Cenni di trattamento durante la gravidanza e nel neonato

 

L’ITP è una causa non comune di piastrinopenia in gravidanza e si può verificare in circa 1 ogni 1.000/10.000 gravidanze, con manifestazioni che possono avvenire ad ogni età gestazionale. Va distinta dalla piastrinopenia gestazionale, del tutto benigna, nella quale raramente la conta piastrinica scende al di sotto delle 80 x 109/l piastrine. Occorre considerare la diagnosi differenziale con molte piastrinopenie secondarie non specifiche della gravidanza, già menzionate precedentemente, e con alcune piastrinopenie specifiche della gravidanza quali quelle che si osservano nella pre-eclampsia, nella sindrome di HELLP (Hemolysis, Elevated Liver function tests and Low Platelets) e nella insufficienza grassa acuta del fegato.

Lo scopo della terapia è di prevenire i sanguinamenti nella madre, e un trattamento non è generalmente richiesto nella gestante asintomatica in presenza di conte piastriniche superiori a 20 – 30 x 109/l, sufficienti anche per la conduzione di un parto per via vaginale. Si raccomanda una conta piastrinica di almeno 70 – 80 x 109/l per poter inserire un catetere epidurale in caso sia desiderata un’analgesia per il parto per questa via. Inoltre si suggerisce una conta piastrinica di almeno 50 x 109/l  qualora si preveda di procedere a un parto cesareo, conta che andrà mantenuta durante le ultime settimane di gravidanza se il parto cesareo non risultasse programmabile.

I trattamenti che si ritengono sicuri includono i corticosteroidi, in particolare il prednisone ed il prednisolone. Anche le Ig per via endovenosa sono considerate farmaci accettabili in gravidanza. In caso di mancanza di risposta a questi farmaci, in casi eccezionali si è fatto ricorso ad azatioprina. Nelle donne che hanno ricevuto rituximab durante la gravidanza o nei 12 mesi precedenti il numero di complicazioni materno-fetali sembra aumentato (Chakravarty EF, et al 2011). Secondo l’autore è preferibile procedere alla splenectomia per via laparoscopica durante il secondo trimestre. Sono controindicati i TPO-ra in quanto l’assenza di effetti teratogeni non è dimostrata. Per la preparazione alla chirurgia, o comunque in caso di necessità di elevare rapidamente la conta piastrinica, si raccomanda la somministrazione di Ig e.v., generalmente 400 mg/kg/die per 4 giorni.

L’uso dei corticosteroidi è stato associato a rottura precoce delle membrane fetali e ad abruptio placentae o, in caso di esposizione ad alte dosi durante il primo trimestre, a un rischio teratogeno, in particolare la mancata chiusura del palato (labbro leporino). Questi rischi appaiono molto ridimensionati, se non addirittura esclusi, dalla letteratura più recente. Inoltre, a causa dell’incapacità del fegato del feto di convertire il prednisone in prednisolone (metabolita attivo del prednisone), e della capacità della placenta di inattivare attraverso la 11-beta-idrossilasi il prednisolone, sia il prednisolone che il prednisone sono i farmaci di scelta nella donna gravida che richieda terapia corticosteroidea. I corticosteroidi non inducono malformazioni congenite ed è dubbio un loro effetto favorente la poliabortività. Possibili effetti avversi sono rappresentati dalle infezioni perinatali e dalla insufficienza surrenalica nel neonato. Entrambi gli eventi sono riportati molto raramente nella letteratura, che si basa sull’analisi di oltre 1000 gravidanze (Ostesen M, 1994). Tuttavia i corticosteroidi vanno usati prudentemente per il minimo tempo necessario alla minima dose efficace, in genere non oltre i 20 mg/die di prednisone, anche per evitare particolari tossicità quali l’osteoporosi, l’ipertensione, il diabete e i disturbi psichiatrici, più frequenti in gravidanza.

Inoltre è importante ricordare che i corticosteroidi non passano nel latte materno se non a concentrazioni prive di ogni effetto biologico, per cui non esiste alcuna controindicazione all’allattamento nella donna che li assume (Berlin CM e Briggs GG, 2005). Gli anticorpi antipiastrine attraversano la placenta e possono indurre piastrinopenia nel feto. Nei neonati di una madre con ITP si può assistere a piastrinopenia inferiore ai 100 x 109/l nel 15% dei casi. Circa il 10% dei neonati può sviluppare una piastrinopenia più severa, con conta piastrinica inferiore a 50 x 109/l, mentre conte inferiori a 20 x 109/l si possono riscontrare nel 4% circa dei neonati. In questi casi si può assistere a complicanze emorragiche, la più temuta delle quali è l’emorragia intracranica. Sono sconsigliate la cordocentesi o il prelievo dallo scalpo fetale al fine di effettuare la conta piastrinica nel neonato e comunque vi è unanime consenso di procedere al parto cesareo soltanto se vi è un’indicazione ostetrica indipendente dall’ITP materna. Si consiglia il monitoraggio della conta piastrinica nel neonato, nel cordone ombelicale al momento della nascita e poi per almeno 5 giorni su sangue venoso. Nei casi con piastrinopenia è prescritta l’ultrasonografia transcranica per escludere un’emorragia intracranica.

Recentemente, in uno studio prospettico in aperto condotto in Cina 31 donne gravide con necessità di terapia e non rispondenti a corticosteroidi e Ig e.v. sono state trattate con trombopoietina umana ricombinante (rhTPO) con risultati molto favorevoli e senza effetti avversi nelle donne e nei neonati (Kong Z, et al 2017). La mancanza di conferme e l’incertezza sul processo produttivo e l’esatta natura della rhTPO inducono a valutare questi risultati con una certa prudenza.

 

CONCLUSIONE

 

Nonostante i rilevanti progressi nelle conoscenze fisiopatologiche, la diagnosi di ITP primaria rimane una diagnosi di esclusione. Nei casi non responsivi alle terapie di prima linea e prima di procedere a terapie più impegnative quali splenectomia, TPO-ra o agenti immunosoppressori, è opportuno rivalutare la diagnosi, considerando anche l’opportunità dell’esame del midollo osseo, se non già precedentemente effettuato, particolarmente nei pazienti anziani. Il trattamento dell’ITP, non essendo privo di tossicità, si giustifica soltanto quando esista un reale rischio di sanguinamento. L’efficacia e la relativa sicurezza  dei TPO-ra sono ben consolidate.  La collocazione di questi agenti all’interno di un algoritmo terapeutico sequenziale non trova un consenso unanime, anche se  l’uso dei TPO-ra prima piuttosto che dopo la splenectomia si va affermando progressivamente. In particolare, il loro impiego durante la fase persistente della ITP appare ragionevole e può rappresentare l’opzione preferibile. Come evidenziato, rimangono notevoli limitazioni nelle terapie tradizionali, soprattutto per la loro tossicità a lungo termine, tale da limitarne l’impiego in maniera sistematica e per periodi prolungati. Nuove possibilità terapeutiche sono in corso di sperimentazione da parte di varie aziende, alla ricerca di farmaci con meccanismi d’azione specifici, basati sulle nuove conoscenze fisiopatologiche (ad es. nuovi inibitori della tirosina-chinasi di Bruton, BTK) con l’intento di individuare terapie volte alla cura della ITP più che al controllo della piastrinopenia.

 

Ringraziamenti

 

Si ringrazia la Sig.ra Claudia Guzzoni per l’assistenza nella stesura del capitolo.

 

 

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