La piastrinopenia immune (ITP)
30 settembre 2016
Forum in Ematologia
6 ottobre 2016

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Nell’ultimo decennio si è assistito a un’esplosione di studi clinici e fisiopatologici riguardanti la Trombocitopenia Immune (Immune Thrombocytopenia, ITP). Tale forma,  precedentemente denominata porpora trombocitopenica idiopatica o immune (Idiopathic or Immune Thrombocytopenic  Purpura), identifica una entità nosografica caratterizzata da due elementi: piastrinopenia isolata, ovvero senza alterazioni di altri parametri ematologici all’esame emocromocitometrico e morfologico del sangue periferico, ed assenza di ogni segno o sintomo clinico che non sia  direttamente correlabile alla piastrinopenia. I sintomi emorragici, quando presenti, mostrano una gravità generalmente correlata al grado di piastrinopenia. La mortalità complessiva è inferiore all’1-2%, tuttavia la morbilità può essere gravosa per il singolo paziente, sia per le manifestazioni emorragiche e/o le limitazioni imposte dal rischio emorragico, sia per la tossicità dei trattamenti.

Le differenti denominazioni attribuite in passato alla ITP riflettono la storia piuttosto travagliata della malattia. Nel 2009 un gruppo internazionale di esperti (International Working Group, IWG) ha proposto una terminologia non ambigua e rispettosa delle conoscenze cliniche acquisite (Rodeghiero F, et al 2009), ponendo fine ad una inaccettabile confusione terminologica (Ruggeri M, et al 2008). L’IWG ha ritenuto di mantenere l’acronimo ITP precedentemente riferito a Idiopathic or Immune Thrombocytopenic Purpura, considerando la sua diffusione nella letteratura scientifica. Inoltre l’IWG ha chiaramente distinto le forme primitive (ITP primaria) da quelle secondarie (ITP secondaria). Pur essendo entrambe le forme di natura autoimmune, in quelle secondarie il disturbo dell’immunità è riconducibile alla presenza di una malattia sottostante rilevabile al momento della diagnosi. Ove non specificato, il termine ITP sta generalmente per la forma primaria. La scelta di abbandonare il termine “idiopatico”  deriva dall’evidenza di un meccanismo patogenetico autoimmune alla base delle forme acquisite di piastrinopenia isolata  sia primitive  che secondarie (in quest’ultimo caso la piastrinopenia potrebbe essere isolata o comunque sproporzionata alla natura e/o allo stadio della malattia di base). Dalle altre forme isolate vanno ovviamente escluse le piastrinopenie dovute ad ipoplasia selettiva della linea megacariocitaria. Esistono infine rare forme di natura immunitaria, quali la piastrinopenia neonatale alloimmune e la porpora post-trasfusionale, che non tratteremo.

 

DEFINIZIONE E TERMINOLOGIA

La standardizzazione e l’armonizzazione della terminologia nonché di criteri univoci per valutare il grado di risposta ai vari trattamenti proposti dall’IWG, hanno trovato – per quanto possibile – concreta applicazione nelle più recenti linee guida (Provan D, et al 2010) e sono stati riproposti integralmente, come premessa, nella stesura delle linee guida prodotte dall’American Society of Hematology (ASH) nel 2011 (Neunert C, et al 2011). Sono stati inoltre adottati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nelle linee guida correnti (EMA/CHMP/153191/2013,2014).

Una sintesi della nuova classificazione e terminologia è presentata nella Tabella I.

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Tabella I: Trombocitopenia immune (Immune Thrombocytopenia, ITP). Definizioni e terminologia

Il termine porpora, in precedenza incluso nella denominazione della malattia, è stato ritenuto inappropriato dall’IWG considerando che i sintomi emorragici possono essere assenti o minimi fino al 50% dei casi (Neylon AJ, et al 2003).
Le forme secondarie vanno tenute chiaramente separate dall’ITP primitiva. In queste forme, spesso la terapia deve essere integrata con il trattamento diretto verso la malattia di base. Nel caso dell’ITP indotta da farmaci, sarà generalmente sufficiente evitare l’esposizione ai farmaci incriminati. Le principali forme secondarie saranno discusse nel paragrafo dedicato alla diagnosi.

Peraltro, una chiara distinzione tra forme primarie e secondarie non è sempre facile o possibile e verosimilmente, con il progresso delle conoscenze e dei metodi diagnostici, le forme primarie saranno destinate a restringersi (Cines DB, et al 2009).

Inoltre esistono situazioni non facilmente definibili. Ad esempio, quantunque l’IWG non abbia ritenuto che vi fossero sufficienti evidenze per qualificare come secondarie le forme di ITP con presenza all’esordio di anticoagulante lupico o positività ad alto titolo verso anticorpi anticardiolipina oppure presenza di anticorpi antinucleo (in assenza di manifestazioni cliniche tipiche della sindrome da antifosfolipidi e delle collagenopatie) il decorso clinico di queste forme appare gravato da un più elevato rischio trombotico o da una più severa evoluzione clinica (Moulis G, et al 2016). Si rendono chiaramente necessarie ulteriori ricerche allo scopo di  chiarire se  queste forme meritino una distinta definizione nosologica.

La soglia piastrinica di 100 x 109/L, più bassa del limite inferiore dell’intervallo di normalità (generalmente 120-150 x 109/L) è stata adottata per evitare di procedere a una diagnostica inappropriata in un numero rilevante di casi privi comunque di una malattia clinicamente significativa e i casi non infrequenti di piastrinopenia correlata alla gravidanza, fenomeno del tutto benigno. Inoltre, uno studio prospettico in soggetti apparentemente sani con una conta piastrinica compresa fra 100 e 150 x 109/L ha dimostrato che la probabilità di sviluppare una piastrinopenia più severa (<100 x 109/L) dopo 10 anni di osservazione è soltanto del 6,9% (Stasi R, et al 2006).

PRESENTAZIONE CLINICA E FASI DELLA MALATTIA

Le manifestazioni emorragiche dell’ITP sono quelle tipiche dei difetti primari dell’emostasi, con prevalenza di petecchie ed ecchimosi cutanee e di sanguinamenti delle mucose. Pur con grande variabilità da soggetto a soggetto, i sintomi emorragici spontanei si manifestano generalmente a livelli piastrinici inferiori a 20-30 x 109/L, mentre in caso di traumi anche minori, o in soggetti con concomitanti difetti dell’emostasi, anche di tipo acquisito (quali quelli legati all’assunzione di aspirina e di altri agenti antipiastrinici o di terapia anticoagulante) essi si possono manifestare anche con livelli piastrinici più elevati (> 50-60 x 109/L).

Le petecchie emorragiche si localizzano prevalentemente negli arti inferiori o nelle aree corporee ricombenti o declivi o comunque con aumentata pressione venosa. Possono essere estese a tutta la superficie corporea, soprattutto nella fase di esordio acuto, con insorgenza non infrequentemente a gettate successive. A seconda del loro numero, che può variare da poche decine a migliaia, il quadro complessivo può essere impressionante e se concomita, come spesso avviene, la presenza di ecchimosi, si configura l’aspetto del “morbus maculosus hemorrhagicus” descritto da Werlhof nel 1735. Le mucose del cavo orale possono essere interessate da petecchie e bolle emorragiche. Talora sono presenti emorragie congiuntivali. Questo quadro è più frequente nelle forme ad esordio acuto, tipiche dei bambini, spesso con insorgenza dopo malattie virali, generalmente a risoluzione spontanea entro poche settimane. Accanto a queste manifestazioni (dry purpura) possono essere presenti, sia pure più raramente e nelle forme più gravi (conta piastrinica inferiore a 5-10 x 109/L), epistassi e gengivorragia, emorragie del tratto gastrointestinale e genito-urinario con ematuria e/o metrorragia (wet purpura) e, molto più raramente, emorragie intracraniche. Si deve segnalare che i termini dry and wet purpura non sono peraltro usati consistentemente da diversi autori e dovrebbero essere abbandonati. Gli ematomi sono descritti molto raramente e gli emartri in casi eccezionali.

Alcuni pazienti sono pressoché asintomatici anche in presenza di livelli piastrinici assai ridotti (inferiori a 10 x 109/L) per lunghi periodi. Non è chiaro se la gravità dei sintomi abbia significato prognostico in relazione al rischio di sanguinamenti pericolosi per la vita. Questi ultimi si verificano comunque generalmente in pazienti con conta piastrinica di solito inferiore a 20 x 109/L. I dati epidemiologici sull’incidenza dei sintomi emorragici sono scarsi. Dall’indagine di Neylon et al (Neylon AJ, et al 2003), nei soggetti con piastrine inferiori a 30 x 109/L i fenomeni emorragici alla presentazione avevano approssimativamente la seguente distribuzione: emorragie esterne 15%; emorragie cutanee 46%; asintomatici dal 20% al 39%. Nei soggetti con piastrine comprese fra 30 e 50 x 109/L: wet purpura 4%; dry purpura 43%; asintomatici 53%. Inoltre, tendenzialmente i sintomi erano più frequenti nelle femmine che nei maschi, soprattutto per quanto riguardava la presenza di emorragie esterne.

Fasi della malattia

Le fasi della malattia sono presentate nella Figura I.

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Figura_1

Figura I: Fasi della malattia (Trombocitopenia immune)

In assenza di parametri clinici o di laboratorio per la definizione della durata della malattia, l’IWG ha suggerito di adottare il termine “ITP di nuova diagnosi” per tutti quei casi che si presentino per la prima volta all’osservazione. Entro questa categoria vanno ricomprese anche le forme precedentemente denominate “acute”, tipiche dei bambini e molto spesso secondarie a dimostrate o presunte infezioni virali, nelle quali spesso si osserva una remissione spontanea. Tuttavia, in presenza della dimostrazione di una forma infettiva in atto al momento della diagnosi di ITP associabile alla piastrinopenia e non dovuta all’assunzione di farmaci, si parlerà più propriamente di forme secondarie, precisando la patologia infettiva concomitante. Rispetto alla classica distinzione fra forme acute e croniche è stata poi introdotta una nuova categoria, denominata “ITP persistente” per quei pazienti che nell’intervallo intercorrente fra i 3 e i 12 mesi dalla diagnosi non ottengono una remissione spontanea o non conservano la risposta alla terapia quando questa viene sospesa. Durante questa fase, infatti, come vedremo, la splenectomia è indicata solo di rado per la possibilità dell’occorrenza di remissioni spontanee anche nell’adulto. Il termine “ITP cronica” viene attualmente riservato a quei pazienti in cui l’ITP persiste per un periodo superiore ai 12 mesi. In questi pazienti la “remissione spontanea” è considerata un evento insolito o comunque di durata variabile ma non definitiva e pertanto terapie spesso gravate da una significativa tossicità – quali immunosoppressori o splenectomia – possono essere giustificate in questa fase della malattia, tuttavia soltanto in presenza di un elevato rischio emorragico o di un rilevante impatto della piastrinopenia sulla qualità di vita.

La severità della malattia – usualmente distinta in lieve, moderata, severa – presenta una discreta correlazione, sia pure con rilevanti scostamenti nei singoli pazienti, con il grado della piastrinopenia. Quest’ultimo viene generalmente assunto come il principale fattore di rischio per sanguinamento. Tuttavia l’IWG ha preferito attenersi alle manifestazioni cliniche, cosicché ha definito l’ITP come severa soltanto qualora i pazienti abbiano sintomi rilevanti (Tabella I). Negli adulti, l’IWG ha ritenuto tuttavia non doversi applicare la definizione di refrattarietà nei pazienti non  splenectomizzati, pur considerando che la splenectomia non è sempre praticabile in tutti i pazienti. Ciò in considerazione del dimostrato potenziale curativo della splenectomia in più del 60% dei casi (Kojouri K, et al 2004): un risultato attualmente non ottenibile con nessun trattamento medico. La definizione non è applicabile alla popolazione pediatrica, nella quale la splenectomia è proposta soltanto in casi eccezionali, visto il più alto rischio di infezioni. Tuttavia, data la sempre maggior riluttanza di medici e pazienti a sottoporsi o a consigliare la splenectomia, anche per la disponibilità di nuovi agenti terapeutici (Palandri F, et al 2016, Rodeghiero F e Ruggeri M, 2008), la definizione di refrattarietà così come  adottata dall’IWG si sta rivelando poco applicabile anche nella popolazione adulta.

Morbilità emorragica maggiore

Nell’ultimo decennio sono state prodotte alcune indagini epidemiologiche che consentono di meglio apprezzare la morbilità emorragica dell’ITP. In una recente meta-analisi condotta su 29 studi il tasso pesato di emorragie intracraniche risultava dello 0,5% nei bambini e dell’1,5% negli adulti, con maggior frequenza nelle fasi croniche. Per quanto riguarda i sanguinamenti gravi non intracranici il tasso di emorragie era più frequente nei bambini (20,2%) che negli adulti (9,6%) (Neunert C, et al 2015).

Per un‘analisi più completa basata sugli studi disponibili sia di tipo clinico che di registro oppure basati su dati amministrativi si rinvia ad una review di Arnold presentata all’ ASH 2015 (Arnold DM, 2015). Se ne evince che i fattori predittivi di emorragia rimangono scarsamente individuabili. Tuttavia una grave piastrinopenia (< 10-20 x 109/L), precedenti manifestazioni emorragiche ed età avanzata sembrano indicare un aumentato rischio di emorragie maggiori.

PATOGENESI ED EZIOLOGIA

La natura autoimmune dell’ITP, soprattutto nelle forme primarie (ma pur nella più complessa eziologia anche nelle forme secondarie) è supportata da numerosi studi. Già Harrington all’inizio degli anni ’50 del secolo scorso aveva dimostrato che il plasma di pazienti affetti da piastrinopenia isolata grave senza causa apparente, se infuso in volontari sani (Harrington stesso si offrì come volontario) causava una marcata piastrinopenia transitoria (Harrington WJ, et al 1953). Il “fattore antipiastrinico” contenuto nel plasma dei pazienti venne successivamente identificato negli autoanticorpi di classe G prodotti dai pazienti contro antigeni (pubblici) presenti sulla membrana delle proprie piastrine.

Gli autoanticorpi anti-piastrine rappresentano l’effettore finale del processo autoimmune. Essi sono prevalentemente di produzione splenica, mostrano un repertorio antigenico limitato, sono per lo più di tipo IgG, generalmente rivolti verso le glicoproteine (GP) di GP IIb/IIIa o GP Ib/IX presenti sulle membrane piastriniche del paziente, in particolare verso epitopi della regione N-terminale della GP IIb. Trattandosi di epitopi pubblici, gli autoanticorpi risultano attivi contro le piastrine eterologhe ottenute da donatori, spiegando così l’accorciata emivita delle piastrine trasfuse nel soggetto con ITP (McMillan R, 2000). Con le attuali tecniche diagnostiche la presenza di autoanticorpi è rilevabile in non più dell’80% dei casi: anti GP IIb/IIIa nel 60% e anti GP Ib/IX nel 20% circa. Fatte salve le limitazioni tecniche nella dimostrazione della presenza di autoanticorpi specifici (falsi negativi, limitata sensibilità) nei soggetti con autoanticorpi non evidenziabili né sulla superficie piastrinica né nel siero si ritengono operanti meccanismi patogenetici tuttora largamente sconosciuti. Fra questi meccanismi alternativi, che peraltro potrebbero coesistere anche nelle forme con presenza di autoanticorpi, particolare rilievo assume l’attività citotossica dipendente da linfociti T CD8+  autoreattivi verso le piastrine in grado di provocare una lisi intravascolare (Olsson B, et al 2003). Inoltre questi linfociti T citotossici autoreattivi, così come gli autoanticorpi, oltre a distruggere le piastrine inibiscono la megacariocitopoiesi  riducendo la produzione piastrinica.

A fronte dei molti dati sperimentali circa i meccanismi responsabili della piastrinopenia, rimane in gran parte oscuro il primum movens all’origine dell’autoimmunità. Nelle forme secondarie a malattie linfoproliferative come la leucemia linfatica cronica, l’eziologia trova fondamento nello squilibrio globale del sistema immune (Visco C, et al 2014). Per le forme secondarie ad infezione, esso potrebbe consistere in un meccanismo di molecular mimicry, dimostrato chiaramente in alcune forme associate ad infezione da HIV, HVC o Helicobacter pylori, nelle quali gli anticorpi primariamente diretti contro l’agente patogeno cross-reagivano con epitopi della GP IIIa delle piastrine del paziente infetto (Nardi M, et al 2004; Takahashi T, et al 2004; Zhang W, et al 2009). Questi anticorpi cross-reattivi scompaiono in genere con la risoluzione dell’infezione e la conseguente normalizzazione della piastrinopenia. Tuttavia in molti casi la causa della perdita della immunotolleranza verso gli antigeni self rimane sconosciuta e viene chiamata in causa una predisposizione genetica, per la quale sono indicativi alcuni dati che indicano associazione di ITP con particolari alleli HLA di classe I e II o con polimorfismi dei geni codificanti per i recettori Fcg (Kuhne T, 2010; Semple JW, et al 2010).

L’anomalia primaria è rintracciabile a livello della risposta effettrice dei linfociti T helper di tipo 1 (Th 1), in grado di produrre citochine proinfiammatorie (interferone-α, interleuchina 2, fattore di necrosi tissutale). A loro volta, i linfociti Th 1, una volta divenuti autoreattivi, stimolano i linfociti B a produrre autoanticorpi. L’autoreattività del Th 1 sarebbe legata ad una diminuzione quantitativa e ad una disfunzione dei linfociti T regolatori (Treg cells) (Sakakura M, et al 2007; Stasi R, et al 2008a; Zhang XL, et al 2009). La Tabella II riassume i concetti patogenetici ed eziologici esposti. Inoltre anche il subset dei monociti CD16+, aumentato nell’ITP, promuovendo uno sbilanciamento a favore dei linfociti Th 1 secernenti IL-17 (Th17) favorisce il processo autoimmune attraverso una secrezione di citochine proinfiammatorie e l’inibizione dei linfociti Treg, indicando che i monociti CD 16+ hanno un ruolo chiave nello sviluppo dei linfociti Th patogenetici (Eisenstein EM e Williams CB, 2009).

Ancor meno noto è il ruolo delle cellule B regolatorie, verso le quali si sta indirizzando un promettente filone di ricerca nell’ambito della patologia autoimmune (Floudas A, et al 2016).

 

Tabella II: Eziopatogenesi dell’ITP

Meccanismi della piastrinopenia: distruzione periferica e ridotta produzione

In contrasto con la classica nozione dell’ITP come dovuta ad aumentata distruzione piastrinica non compensata da una pur aumentata produzione, come suggerito dai primi studi di cinetica  basati sull’analisi della sopravvivenza in circolo di piastrine omologhe marcate con 51Cr trasfuse (Harker LA e Finch CA, 1969), più recenti indagini cinetiche effettuate con piastrine autologhe marcate con 111In hanno definitivamente dimostrato che la produzione piastrinica non è aumentata bensì normale o addirittura ridotta (Ballem PJ, et al 1987).

Pertanto, la piastrinopenia dell’ITP (primaria e secondaria) è dovuta a due fattori principali: distruzione delle piastrine circolanti e soppressione della produzione piastrinica:

1. La distruzione è causata dalla fagocitosi del sistema monocitico-macrofagico, mediata dal recettore Fc degli autoanticorpi presenti sulla membrana piastrinica del paziente a cui possono contribuire, sia pure marginalmente, la lisi piastrinica mediata dal complemento o dai linfociti citotossici (Cooper N e Bussel J, 2006; Stasi R, et al 2008b).

2. Due ordini di fattori danno conto della ridotta o insufficiente produzione piastrinica a fronte dell’aumentato consumo periferico:

  • Il primo dovuto al danno esercitato sui megacariociti in vario stadio maturativo, sulla cui membrana sono presenti le GP IIb-IIIa e Ib-IX principale bersaglio degli autoanticorpi antipiastrine, come documentato con studi morfologici e funzionali dal gruppo di McMillan (Chang M, et al 2003). Inoltre anche i linfociti citotossici autoreattivi impediscono un’ottimale produzione piastrinica, esercitando un’azione citotossica sui megacariociti.
  • Il secondo fattore chiama in causa la trombopoietina (TPO), principale regolatore della megacariopoiesi. Infatti i livelli sierici di TPO nell’ITP risultano ridotti in proporzione alla piastrinopenia, in evidente contrasto con altre situazioni quali ad esempio l’anemia aplastica (Kuter DJ, 2009; Mukai HY et al, 1996). Per comprendere il meccanismo che comporta un ridotto livello circolante di TPO libera nell’ITP occorre ricordare che il livello di questa citochina, sintetizzata a livello costante dal fegato, dipende dalla quantità che viene legata dai recettori presenti sui megacariociti e sulle piastrine. Pertanto, quando la massa megacariocitaria e piastrinica è ridotta aumenta il livello libero di TPO per ristabilire l’equilibrio omeostatico. Nell’ITP, la massa megacariocitaria generalmente aumentata lega e rimuove dal circolo TPO, impegnandola in una megacariocitopoiesi inefficace. Inoltre, l’aumentato turnover piastrinico contribuisce anch’esso a rimuovere dalla circolazione TPO libera.

Recentemente è stato descritto un secondo meccanismo omeostatico per la regolazione della concentrazione delle piastrine nel sangue circolante che chiama in causa il recettore epatico di Ashwell-Morell per le proteine desialilate (Grozovsky R, et al 2015).

 

EPIDEMIOLOGIA

Gli scarsi dati epidemiologici disponibili per la stima dell’incidenza dell’ITP sono generalmente poco attendibili a causa di errori sistematici di inclusione e di accuratezza nonché di definizione della popolazione. Inoltre gli studi condotti a livello della popolazione generale hanno riguardato solamente due paesi europei (Danimarca ed Inghilterra). Il valore soglia per definire un soggetto piastrinopenico varia nei diversi studi fra 50 e 150 x 109/L, oppure è imprecisato. Recentemente i risultati delle indagini disponibili e la loro metodologia sono stati accuratamente analizzati e valutati criticamente (Terrell DR et al, 2010).

La stima di incidenza negli adulti risulta compresa fra 1,6 e 3,9 per 100.000 abitanti/anno. L’incidenza più bassa riflette una metodologia molto conservativa nella diagnosi di ITP (Neylon AJ, et al 2003) con presenza obbligatoria di biopsia ossea o di esame midollare, non obbligatori secondo i correnti criteri diagnostici (2003, George JN, et al 1996; Neunert C, et al 2011; Provan D, et al 2010). Lo studio di Frederiksen e Schmidt appare il più scevro da bias metodologici e fornisce una stima aggiustata per sesso ed età pari a 2,68 nuovi casi di ITP per anno per 100.000 soggetti adulti; limitando l’analisi ai casi con meno di 50 x 109/L, l’incidenza scende a 2,25 (Frederiksen H e Schmidt K, 1999). Per la prima volta viene documentata un’età media della popolazione con ITP piuttosto avanzata (56 anni) con marcata tendenza ad un aumento della prevalenza dopo i 60 anni di età, ma non nel sesso femminile, contrariamente a quanto descritto nelle serie cliniche della letteratura.

L’incidenza dell’ITP nei bambini è valutabile fra 1,9 e 6,4 per 100.000 bambini/anno (Terrell DR et al, 2010). L’unica stima attendibile di incidenza per l’ITP cronica del bambino è quella riportata da  Reid et al per la regione sanitaria del nord Inghilterra, pari a  0,46 nuovi casi per 100.000 bambini/anno (Reid MM, 1995).

La prevalenza dei casi adulti è stata stimata fra 9 a 20 per 100.000. Queste stime si riferiscono unicamente alla popolazione americana e si basano interamente su database prodotti a scopo esclusivamente amministrativo, con tutte le conseguenti limitazioni di attendibilità (Feudjo-Tepie MA, et al 2008; Segal JB e Powe NR, 2006).

L’unico studio sulla prevalenza dell’ITP cronica nel bambino (da 0,5 a 15,5 anni) è stato effettuato in Svezia attraverso un questionario a livello nazionale da cui è risultato un tasso pari a 4,6 casi per 100.000 bambini/anno. Un recente studio condotto sull’intera popolazione francese ha stimato l’incidenza di ITP richiedente ospedalizzazione attraverso l’uso dei codici di dimissione per ITP. L’incidenza – comprese le forme secondarie – è risultata pari a 2,8/100.000 persone-anno nei bambini, con picchi più elevanti fra 3 e 5 anni, e pari a 2,9/100.000 persone-anno negli adulti, con picco di incidenza più elevato oltre i 60 anni. L’ITP evolveva in forme persistenti o croniche nel 36% dei bambini e nel 67% degli adulti. Fra gli adulti il 18% presentava una forma secondaria (neoplasia 10,9%, sindrome mielodisplastica 2,3%). Le emorragie severe del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso centrale all’esordio della malattia erano inferiori all’1% (Moulis G, et al 2014).

 

DIAGNOSI

La diagnosi di ITP rimane tuttora una diagnosi di esclusione che viene posta in un soggetto con piastrinopenia non associata ad altre alterazioni emocromocitometriche o morfologiche del sangue periferico e senza evidenza di patologie concomitanti al momento della presentazione. La Tabella III descrive le raccomandazioni formulate recentemente da un gruppo internazionale di esperti circa le indagini cliniche e di laboratorio da ritenersi indispensabili, utili, oppure di non provata utilità e pertanto non consigliate (Provan D, et al 2010).

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_3

Tabella III: Raccomandazioni per la diagnosi di ITP primaria in bambini ed adulti.

Come riportato nella nota in calce alla Tabella III, l’esame morfologico del sangue periferico è di rilevanza cruciale per una corretta diagnosi e pertanto deve essere effettuato da un ematologo esperto coinvolto direttamente nella diagnosi finale.

La presenza di anemia può coesistere con la diagnosi di ITP qualora la stessa sia secondaria a perdite emorragiche croniche o comunque ascrivibile a sideropenia oppure legata a un processo emolitico autoimmune come nella sindrome di Fischer-Evans.

La sindrome mielodisplastica con delezione isolata del cromosoma 20q presenta una forma indolente di mielodisplasia che può associarsi a piastrinopenia isolata, talora inferiore a 30 x 109/L, senza evidenti anomalie morfologiche o anemia significativa. La sua esclusione – da effettuarsi soprattutto nei casi refrattari alla terapia – richiede la ricerca di questa anomalia cromosomica in citogenetica o preferibilmente in FISH (Gupta R, et al 2007).

La misurazione basale delle immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) è opportuna, in quanto bassi livelli possono indirizzare verso la diagnosi dell’immunodeficienza comune variabile, condizione non infrequentemente associata a ITP, mentre la carenza selettiva di IgA rappresenta una controindicazione all’uso delle immunoglobuline per il rischio di anafilassi. La ricerca dell’Helicobacter pylori, preferibilmente misurandone l’antigene nelle feci o con il test all’urea, deve essere considerata in quei soggetti adulti nei quali si ritenga che una positività possa modificare la terapia.

La completa esecuzione delle indagini cliniche, morfologiche e di laboratorio indicate nella Tabella III consente generalmente di escludere le forme secondarie di ITP. Tuttavia, particolarmente nei bambini non responsivi ai corticosteroidi o con ITP cronica e negli adulti con ITP non responsivi all’infusione endovenosa di IgG, si raccomanda di escludere con opportune indagini le varie forme di piastrinopenia elencate nelle Tabelle IV e V nonché le forme ereditarie indicate nella Tabella VI. Per una corretta diagnostica delle forme di sospetta natura ereditaria, indicandosi con tal termine casi di piastrinopenia apparentemente isolata evidente già alla nascita o nei primi 2-3 mesi di vita, si rendono spesso indispensabili indagini molecolari da effettuare in laboratori specialistici.

Le Tabelle IV, V e VI mostrano le varie forme di piastrinopenia da tenere in considerazione durante l’iter diagnostico.

Le forme secondarie sono riportate nella Tabella IV. L’incidenza e la prevalenza delle ITP secondarie sono da ritenersi approssimative, non essendo state investigate in studi appropriati. Nello studio di popolazione di Moulis et al, basato su dati amministrativi e menzionato nella sezione dedicata all’epidemiologia, la prevalenza delle forme secondarie – pur confermandosi intorno al 20% – presenta tuttavia una differente distribuzione delle patologie di base rispetto ai dati forniti dalla tabella IV, confermando la necessità di ulteriori indagini (Moulis G, et al 2014).

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_4

Tabella IV: Frequenza indicativa dell’ ITP primaria e di quella secondaria in generale e suddivisa nelle varie forme (basata sui casi osservati in tre centri di riferimento negli Stati Uniti) (Cines DB, et al 2009)

Oltre alle forme indicate nella tabella, ricadono sotto l’osservazione dell’ematologo altri tipi di piastrinopenia da considerare attentamente nella diagnosi differenziale, quali le forme autoimmuni indotte da farmaci, la porpora post-trasfusionale, le forme autoimmuni in corso di mielodisplasia. Si devono inoltre considerare piastrinopenie non autoimmuni o comunque con caratteristiche cliniche peculiari tanto da mantenere una propria denominazione. Alcune di queste forme possono manifestarsi in modo apparentemente isolato ed essere confuse con l’ITP. La Tabella V elenca le principali forme di piastrinopenia di natura immune o non immune da considerare nella diagnosi differenziale di ITP.

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_5.

Tabella V: Trombocitopenie acquisite identificate come entità nosografiche distinte

Inoltre, soprattutto nei bambini, occorre considerare le forme ereditarie indicate in Tabella VI. Infine, in caso di linfocitosi, andrà esclusa la presenza di ALPS, per il suo frequente esordio nei primi anni di vita.

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_6

Tabella VI: Piastrinopenie ereditarie suddivise secondo il volume piastrinico (Lambert MP, 2011 )

TERAPIA

ITP di nuova diagnosi

Quali pazienti trattare

Quantunque, come riportato in precedenza, il rischio di emorragie gravi in corso di ITP sia generalmente limitato (inferiore al 5% dei casi) con una prevalenza di mortalità secondaria ad eventi emorragici – particolarmente a livello cerebrale – non superiore allo 1-2%, molti studi di coorte dimostrano che la maggior morbilità e mortalità si concentrano nei pazienti con conte piastriniche inferiori a 20-30 x 109/L e particolarmente nei soggetti con valori inferiori a 10 x 109/L refrattari al trattamento (McMillan R e Durette C, 2004; Portielje JE, et al 2001). La mortalità è ancor più ridotta nei bambini, nei quali le emorragie gravi, incluse quelle intracraniche sono riferite in meno dello 0,5% dei casi (Bolton-Maggs PH, Moon I, 1997; Donato H, et al 2009; Kuhne T, et al 2003; Neunert CE, et al 2008) mentre risulta significativamente più elevata nei soggetti anziani ove può superare il 10% (Cohen YC, et al 2000; Cortelazzo S, et al 1991). Esiste pertanto un forte razionale a trattare le piastrinopenie severe dell’adulto e dell’anziano allo scopo di ridurre il rischio emorragico. Tutte le linee guida, sia quelle tradizionali che quelle più recenti (George JN, et al 1996; Neunert C, et al 2011; Provan D, et al 2010), concordano nell’indicare lo scopo del trattamento nella prevenzione del sanguinamento e non nell’aumento della conta piastrinica. Tuttavia, in mancanza di parametri clinici predittivi e sulla base di una correlazione sufficientemente affidabile fra conta piastrinica e rischio emorragico (come precedentemente discusso), si considera un livello piastrinico superiore a 20-30 x 109/L quale limite di sicurezza accettabile per un soggetto che non svolga attività particolarmente rischiose o non soffra di concomitanti disturbi congeniti od acquisiti (terapie antitrombotiche) dell’emostasi. Peraltro, in presenza di sintomi emorragici vi è l’indicazione al trattamento anche con conte piastriniche più elevate. Le linee guida ASH (Neunert C, et al 2011) suggeriscono di iniziare un trattamento nei pazienti adulti di nuova diagnosi con conta piastrinica inferiore a 30 x 109/L. Nelle forme persistenti e croniche, in assenza di sintomi emorragici sono da considerare come criterio per instaurare una terapia conte piastriniche inferiori. Nei bambini la maggioranza dei pediatri dei centri onco-ematologici con esperienza nel settore ritiene inappropriato il trattamento delle ITP infantili all’esordio in assenza di wet purpura qualunque sia il livello piastrinico. Tuttavia ogni decisione deve essere contestualizzata e adottata caso per caso.

Criteri di risposta e scopo della terapia

In mancanza di un generale consenso su criteri standardizzati da utilizzare nella valutazione dei sintomi emorragici e data la scarsità di studi prospettici, specialmente negli adulti, nei quali l’efficacia della terapia sia stata valutata in termini di riduzione della morbilità emorragica, il criterio di risposta comunemente adottato consiste tuttora nell’incremento della conta piastrinica e nella sua durata nel tempo. La risalita della conta piastrinica, per la sua praticità ed oggettività, continua ad essere considerato il principale outcome degli studi clinici, pur trattandosi di un end-point surrogato. Gli scopi del trattamento ed i criteri di risposta proposti dall’IWG sono riassunti nella Tabella VII.

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Tabella VII: Scopi, indicazioni e criteri di risposta della terapia dell’ITP di nuova diagnosi (Rodeghiero F, et al 2009)

Recentemente, l’IWG ha proposto un metodo standardizzato per la raccolta delle manifestazioni emorragiche e per la graduazione della loro severità, considerando – all’interno di tre distinti domini anatomici: cute (Skin), mucose (Mucosae), organi (Organ) – l’episodio emorragico di maggior impatto clinico (Grading). Il metodo consente di ottenere per ogni periodo di osservazione un indice sintetico (SMOG), attribuendo a ciascun dominio un punteggio da 0 a 4 (Rodeghiero F, et al 2013a). Il metodo attende la sua validazione ma è stato suggerito dall’EMA per gli studi futuri (EMA/CHMP/153191/2013,2014) e sta trovando concrete applicazioni.

Trattamento 

La Tabella VIII riassume i trattamenti disponibili più utilizzati per la terapia delle forme di nuova diagnosi ed i risultati attesi che, come si evince, sono generalmente di breve durata.

 

Tabella VIII: Trattamenti per l’ITP di nuova diagnosi, risultati attesi ed effetti collaterali (terapie di prima linea)

Le terapie impiegate nei pazienti di nuova diagnosi, corticosteroidi, Ig e.v., Ig anti-D, sono spesso denominate terapie di prima linea.

In attesa di studi controllati che dimostrino una superiorità del trattamento con desametasone ad alte dosi nel prolungare in modo significativo la durata della risposta inziale, si continua a considerare l’uso dei corticosteroidi per os come l’approccio standard nei pazienti che non abbiano serie controindicazioni (Neunert C, et al 2011).

A differenza di quanto suggerito comunemente nel trattamento dell’anemia emolitica ad anticorpi caldi, la terapia cortisonica può essere sospesa in caso di risposta più o meno precoce al termine della seconda o terza settimana e il tapering può essere abbastanza breve, nell’arco di 10-15 giorni.

L’uso delle immunoglobuline associato a terapia corticosteroidea trova indicazione nei pazienti che presentano wet purpura e una conta piastrinica inferiore a 10-20 x 109/L, in quanto consentono una rapida correzione della piastrinopenia (Godeau B, et al 2002). Oltre ai tentativi effettuati con l’utilizzo di desametasone ad alte dosi, numerosi studi clinici hanno esplorato la possibilità di modificare la storia naturale della malattia attraverso approcci terapeutici volti fin dall’inizio a indurre modificazioni della risposta autoimmune (immunomodulazione) impiegando dosi ripetute di Ig e.v. o di Ig anti-D o rituximab, senza riuscire a pervenire a risposte conclusive.

Uno studio pilota recente condotto in 12 pazienti di nuova diagnosi, osservati per una mediana di 12,5 mesi, ha utilizzato un singolo ciclo di desametasone (40 mg per  os, giorni 1-4) in combinazione con eltrombopag (50 mg, giorni 5-32). Tutti i pazienti hanno ottenuto una risposta secondo i criteri dell’IWG. A sei mesi, il 50% dei pazienti era in remissione completa e un altro 25% in risposta. L’apprezzamento di questi risultati richiede una valutazione dopo un più prolungato periodo di osservazione.

Trattamento dell’ITP persistente o cronica

Lo scopo della terapia dei casi che non rispondono alle terapie di prima linea o che ricadono dopo una risposta iniziale, consiste principalmente nel differire la splenectomia o altri trattamenti più tossici oltre i primi 12 mesi dalla diagnosi (ITP cronica). In questa fase della malattia, infatti, le remissioni a lungo termine parziali o complete (spontanee o favorite dalle terapie di prima linea) sono rare, generalmente osservabili in meno del 10% dei casi. Non è dimostrato che il prolungamento della terapia corticosteroidea migliori la storia naturale dell’ITP. Inoltre, l’uso continuativo dei corticosteroidi, anche a dosi minime (intorno ai 5 mg/die), non è privo di rischi in quanto in grado di indurre una tossicità cumulativa, con gravi alterazioni metaboliche ed aumentata incidenza di episodi  infettivi (Moulis G, et al 2015). Considerando che le terapie di seconda linea, variamente utilizzate dai diversi autori nelle forme persistenti o croniche (v. Tabella IXa), presentano una significativa e talora rilevante tossicità, o sono prive di un potenziale curativo, il rapporto rischio/beneficio del trattamento verso il non trattamento (salvo sintomi emorragici allarmanti o elevato rischio di sanguinamento) diviene un aspetto critico per ogni decisione terapeutica, anche considerando che a lungo termine, nei casi refrattari, la mortalità per tossicità è simile a quella per emorragia, e può raggiungere l’8% dei pazienti  (Portielje JE, et al 2001).

La splenectomia è tuttora l’opzione terapeutica che offre il più alto tasso di risposta, con almeno i due terzi dei pazienti definitivamente “guariti” (Vianelli N, et al 2013) e rimane l’opzione di scelta nell’ITP cronica. Negli ultimi 10-15 anni, però, un’accentuata attenzione ai rischi a breve e lungo termine legati all’asplenia e la riluttanza di molti pazienti e medici – soprattutto nel Nord Europa e negli USA – hanno indotto a proporre tentativi terapeutici volti ad evitare questo intervento, fra i quali l’uso precoce di anticorpi anti CD20 (rituximab) o degli agonisti dei recettori della trombopoietina (TPO- ra) (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2008). I tentativi di inserire il trattamento con rituximab in prima linea, in associazione con desametasone o deltacortene, non hanno dimostrato efficacia a lungo termine. Anche in considerazione della tossicità non irrilevante se ne sconsiglia l’uso in prima linea (Arnold DM, et al 2012; Zaja F, et al 2010).  Tuttavia, stante la mancanza di un generale consenso sulla migliore sequenza terapeutica, l’impiego di rituximab compare nella Tabella IXa sia fra le terapie pre-splenectomia che fra le terapie più propriamente considerate di seconda linea, di solito da riservare ai pazienti che hanno fallito la splenectomia (refrattari) oppure che non l’hanno potuta effettuare per ragioni mediche (comorbilità) o rifiuto al consenso.

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Tabella IXa:Principali terapie mediche considerate nel trattamento dell’ITP persistente e cronica (terapie di seconda linea)

Circa il 50-60% dei pazienti non risponde in modo duraturo alle terapie mediche tradizionali di prima o seconda linea. Con l’esposizione ad ulteriori tentativi terapeutici (quali quelli classificati come “altri” nella tabella IXa) il paziente si trova a sperimentare una inaccettabile tossicità, in genere ottenendo scarsi risultati terapeutici. In questi pazienti, qualora permanga un significativo rischio emorragico, si pone pertanto al clinico la necessità di valutare trattamenti dal potenziale curativo (splenectomia o rituximab) o una terapia continuativa a tempo indefinito quale quella resa recentemente disponibile dall’introduzione degli agonisti dei recettori della TPO.

Terapia dell’ITP persistente

Lo scopo della terapia dell’ITP persistente non è ben definito e si ispira al principio di risparmiare al paziente trattamenti tossici, o per lo meno di differirli. Pertanto, in assenza di un importante rischio emorragico, un approccio conservativo è quello di trattare il paziente soltanto in caso di rischi maggiori o di emorragie cutanee o mucose, ricorrendo alla somministrazione al bisogno di Ig endovena. Brevi corsi di terapia con corticosteroidi a medio/basso dosaggio – per quanto in uso – dovrebbero essere scoraggiati. Se il paziente manifesta tendenza alle emorragie, o per il suo stile di vita richiede una soglia piastrinica di sicurezza (in genere > 30 – 50 x 109/L), si possono utilizzare alcune terapie mediche di seconda linea, ad esempio nei maschi e nelle donne in età non fertile danazolo o dapsone. Tuttavia, anche in assenza di emorragie, in pazienti con ITP persistente e conta piastrinica inferiore a 10 – 20 x 109/L, con l’eccezione dei bambini, è difficile praticare un approccio conservativo basato sulla sola sorveglianza, tranne che in casi particolari e con la piena consapevolezza e accettazione del programma terapeutico da parte del paziente. Viene consigliato in tutti i pazienti, se non già effettuato, lo screening per la ricerca dell’Helicobacter pylori, con tentativo di terapia eradicante in caso di positività.

La tabella IXb riassume l’approccio terapeutico suggerito per le forme persistenti.

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Tabella IXb: approccio terapeutico all’ITP persistente

Nel dicembre 2015 e nel febbraio 2016 l’EMA ha esteso l’indicazione rispettivamente di romiplostim ed eltrombopag anche al paziente non splenectomizzato, tuttavia sempre limitatamente alle forme croniche. Un uso più liberale dei TPO-ra potrebbe offrire una valida alternativa all’impiego di agenti più tossici fin dalla fase persistente (uso off label). Recentemente Zaja e collaboratori, sulla base di uno studio retrospettivo GIMEMA, hanno dimostrato l’utilità dei TPO-ra nel preparare i pazienti alla splenectomia. E’ interessante osservare come in questo studio quasi tutti i pazienti accettassero di sottoporsi all’intervento pianificato, nonostante la buona risposta alla terapia medica (Zaja F, et al 2016). Sulla scorta di questa esperienza, il successo terapeutico dei TPO-ra impiegati fin dalla fase persistente non sembra affatto precludere la possibilità di proporre la splenectomia nella successiva fase cronica, qualora se ne ravvisasse la necessità o il paziente dovesse preferirla ad una terapia a tempo indeterminato con necessità di assiduo monitoraggio periodico.

Terapia dell’ITP cronica

In questa fase della malattia generalmente non si assiste a un miglioramento spontaneo, per cui l’intento principale, almeno nei casi con conta piastrinica inferiore a 20-30 x 109/L, o con sintomi emorragici, o con stili di vita o terapie antitrombotiche che richiedano una conta piastrinica più elevata, è volto ad indurre una risposta di lunga durata (splenectomia, rituximab, immunosoppressori) o ad instaurare una terapia cronica con TPO-ra. Si vedano nella Tabella IXa le dosi, i principali risultati e gli eventi avversi delle terapie mediche.

Splenectomia 

Nel paziente con ITP cronica che richieda un trattamento medico continuativo e nel quale la splenectomia non sia controindicata per ragioni mediche o rifiutata dal paziente informato sulle possibili alternative, la terapia chirurgica rimane la prima opzione terapeutica (Neunert C, et al 2011; Rodeghiero F e Ruggeri M, 2011). Limitatamente ai pazienti adulti ad elevato rischio di sanguinamento, la splenectomia si può rendere opportuna anche prima della fase cronica, qualora l’unica alternativa praticabile dovesse consistere in una terapia immunosoppressiva prolungata e gravata da significativa tossicità. Naturalmente il rifiuto alla splenectomia da parte del paziente andrà sempre rispettato, nel qual caso varranno le linee terapeutiche adottabili in caso di refrattarietà alla splenectomia, fra le quali l’impiego dei TPO-ra  (in ogni fase della malattia) assume un ruolo fondamentale (Neunert C, et al 2011).

La splenectomia, proposta inizialmente nel 1916 da Kaznelson (Cooper N e Bussel J, 2006) si conferma come il trattamento a più alto potenziale “curativo” per l’ITP. La revisione sistematica di 135 serie di pazienti trattati tra il 1996 e il 2004 e comprendenti 2623 pazienti adulti (Kojouri K, et al 2004) consente una valutazione globale dei risultati ottenibili e dei possibili effetti avversi a medio e lungo termine (Tabella X). Uno studio italiano condotto in una coorte multicentrica di 402 casi (53 casi con età < 16 anni) ha confermato gli ottimi risultati ottenibili con la splenectomia: 86% di risposte parziali o complete; 14% di casi refrattari, Il 23% degli inizialmente responsivi ricadeva prevalentemente entro 2 anni dall’intervento, tuttavia il 50% rispondeva a terapie mediche o migliorava spontaneamente senza richiedere ulteriori trattamenti. Non venivano riportate fatalità per infezioni. Tre pazienti refrattari morivano per emorragia durante il follow-up (Vianelli N et al, 2005). Più recentemente, in uno studio retrospettivo in 233 pazienti seguiti per un periodo minimo di almeno 10 anni dopo la splenectomia in 6 centri europei, Vianelli et al  hanno mostrato che il relapse-free survival dei pazienti inizialmente responsivi era pari al 67% e che questo tasso di risposta continua si manteneva sostanzialmente inalterato dopo 10 anni dall’intervento (Vianelli N, et al 2013). In altri termini i pazienti responsivi dopo 10 anni dalla splenectomia si possono ritenere “guariti”, almeno da un punto di vista pratico. Se consideriamo tutti i pazienti splenectomizzati ed applichiamo ad essi il tasso di risposta iniziale (86%) stimato nella precedente coorte otteniamo (67 x 86/100) un risposta complessiva dopo 10 anni pari a circa il 60%. Non esistono parametri clinici predittivi unanimemente accettati circa l’esito favorevole o sfavorevole della splenectomia. Anche la tecnica della scintigrafia con piastrine autologhe marcate con indio radioattivo è di scarsa applicabilità. Peraltro, anche nelle forme con captazione prevalentemente epatica piuttosto che splenica la splenectomia è in grado di ottenere un tasso di risposta a lungo termine superiore a quello generalmente osservato con l’uso di rituximab (Palandri F, et al 2014). Per la sua efficacia la splenectomia continua a rivestire un ruolo essenziale nel programma terapeutico anche nell’era dei TPO-ra (Palandri F, et al 2016), ruolo che verrà difficilmente rimpiazzato, almeno fino al momento della scoperta di terapie mediche “curative”.

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Tabella X: Efficacia ed effetti avversi a breve e lungo termine dopo splenectomia

Un ostacolo ad una più ampia utilizzazione della splenectomia, oltre alla generale preferenza da parte dei pazienti per le terapie mediche, risiede in una possibile esagerazione dei rischi a breve e lungo termine legati alla procedura. Infatti, una recente revisione dimostra che la mortalità dopo splenectomia per via laparoscopica è vicina allo zero, e che il rischio infettivo – pur presente probabilmente per tutta la vita del paziente – si traduce in una mortalità globale inferiore allo 0,5-1%, comunque inferiore qualora confrontato con i pazienti con ITP ed indicazione alla splenectomia nei quali l’intervento non sia stato effettuato (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2012). Anche l’aumentato rischio trombotico, sia immediato che a lungo termine (ben dimostrato in caso di splenectomia nelle anemie emolitiche croniche da cause intrinseche o nella talassemia intermedia) – pur presente anche nell’ITP, con un rischio relativo 2-4 volte superiore negli splenectomizzati rispetto ai non splenectomizzati – sembra contenuto entro limiti assoluti accettabili se confrontati con l’efficacia dell’intervento. Si raccomanda tuttavia una sorveglianza clinica e strumentale per la diagnosi precoce della trombosi del sistema splenoportale. Questa complicanza, spesso asintomatica, può insorgere nelle prime settimane o comunque in genere entro 3 mesi e richiede appropriata terapia anticoagulante per alcuni mesi. La dimostrazione strumentale di una trombosi limitata al moncone della vena splenica non è ovviamente un’indicazione ad iniziare terapia anticoagulante, trattandosi di un fenomeno parafisiologico legato all’intervento. L’uso dell’eparina frazionata a dosi profilattiche nel post-operatorio (o anche pre-operatoriamente in presenza di piastrine > 30-50 x 109/L) è generalmente consigliato, anche se la sua utilità non è stata dimostrata in studi ad hoc. L’uso di terapie profilattiche antitrombotiche a lungo termine è generalmente ritenuto inappropriato e non viene praticato.

Le raccomandazioni per ridurre la morbilità dell’intervento sono riportate nell’approfondimento morbilità dell’intervento di splenectomia .

Rituximab

L’uso di questo anticorpo ricombinante chimerico umanizzato anti-CD20 (porzione Fc di origine umana e porzione Fab di origine murina) è stato proposto dall’inizio degli anni 2000, dopo la dimostrata efficacia nella terapia dei linfomi non-Hodgkin CD20-positivi e di patologie autoimmuni sostenute dalla produzione di autoanticorpi da parte di linfociti B. La somministrazione di rituximab (vedi Tabella IXa), usualmente impiegato secondo i dosaggi proposti per la terapia dei linfomi (4 dosi settimanali a 375 mg/m2 per 4 settimane), provoca una prolungata deplezione dei linfociti CD20-positivi del sangue periferico, dei linfonodi, della milza e del midollo osseo con conseguente immunosoppressione e potenziale eliminazione dei linfociti B autoreattivi. L’uso di rituximab nell’ITP non è compreso fra le indicazioni AIFA e rimane pertanto off label nonostante dal 2011 sia stato ricompreso fra i farmaci di cui alla legge n. 648 del 23 dicembre 1996. Il farmaco può trovare tuttavia una giustificazione all’impiego ove le terapie mediche standard non risultino praticabili per inefficacia o eccessiva tossicità (es. corticosteroidi e immunosoppressori) o per costi insostenibili a lungo termine (es. immunoglobuline ad alte dosi) o per la controindicazione/rifiuto alla splenectomia. Non è tuttavia dimostrato che l’impiego di rituximab nei pazienti candidati alla splenectomia ne riduca la successiva effettuazione in modo significativo, visto che l’efficacia del trattamento a 5 anni è inferiore al 20% dei casi (Patel V, et al 2006). Dato confermato anche da un recente studio randomizzato di un gruppo francese (Godeau B et al, 2008). In questo studio, infatti,  soltanto il 33% dei 60 pazienti con ITP cronica e indicazione alla splenectomia trattati con rituximab, manteneva una risposta soddisfacente dopo 2 anni, mentre oltre il 40% doveva essere comunque sottoposto a splenectomia. Un ulteriore studio prospettico francese condotto nel 2014 su 248 pazienti (di cui il 41% diagnosticato da meno di un anno) trattati con schema standard di rituximab o con una singola dose da 1 g per due settimane ha mostrato una risposta iniziale nel 61% dei pazienti, con il 39% ancora in risposta dopo un tempo mediano di 24 mesi. Si sono rilevati gravi effetti collaterali: 11 casi di infezione in 7 pazienti e tre decessi dopo 12-14 mesi di terapia oltre a 3 eventi avversi che hanno richiesto ospedalizzazione (neutropenia severa, polineuropatia demielinizzante, insufficienza cardiaca) (Khellaf M, et al 2014). Negli ultimi anni si sono inoltre resi disponibili alcuni studi randomizzati. Uno studio canadese ha valutato rituximab verso placebo in cieco senza che il braccio che oltre alla terapia standard utilizzava rituximab mostrasse un vantaggio terapeutico significativo, sia in termini di conta piastrinica che di eventi clinici maggiori (Arnold DM, et al 2012). Uno studio danese  in aperto ove i pazienti erano randomizzati fra un braccio comprendente desametasone ad alte dosi e un braccio che comprendeva in aggiunta rituximab a dosi standard similmente non produceva vantaggi clinici per il braccio con rituximab: 10% dei pazienti che ricevevano rituximab + desametasone andavano alla splenectomia vs. il 7% dei pazienti trattati con solo desametasone (Gudbrandsdottir S, et al 2013). Anche in questo studio vi era maggior tossicità nel braccio con rituximab. Infine, la pietra tombale su rituximab potrebbe essere stata posta dal RIPT Trial (Ghanima W, et al 2015). In questo studio multicentrico, randomizzato a doppio cieco, placebo-controllato, 55 pazienti ricevevano rituximab a dosi standard e 54 pazienti ricevevano placebo. In entrambi i bracci era ammessa terapia corticosteroidea secondo la pratica corrente nei centri per mantenere le piastrine in ogni caso superiori a 20 x 109/L. L’importanza dello studio, oltre che nel rigoroso disegno metodologico, consiste nel fatto che la terapia consentita in entrambi i bracci rifletteva pienamente la comune prassi clinica, rendendo i risultati estensibili al contesto reale. Nonostante fossero stati inclusi soltanto pazienti non splenectomizzati anche con ITP recente, e tuttavia non responsivi alla terapia corticosteroidea iniziale e non esposti ad ulteriori trattamenti immunosoppressori, i risultati per il braccio con rituximab sono stati deludenti: si assisteva a un fallimento terapeutico del 58% con rituximab vs. 68% con placebo e il tasso globale di risposte era del 73% con rituximab vs. il 67% con placebo. Anche le percentuali di ricorso alla splenectomia non risultavano statisticamente significative: 15% con rituximab, 26% con placebo. L’unico vantaggio di rituximab era una maggior durata della risposta iniziale, che tuttavia non era stabile nel tempo. Sulla base di un’esperienza non confermata, rituximab sembra più efficace nelle donne, specie se trattate entro un anno dalla diagnosi, con risultati (peraltro soltanto proiettati) a lungo termine di poco inferiori quelli ottenibili con la splenectomia (Bussel JB et al, 2014a) . Considerata la tossicità dimostrata o potenziale (Arnold DM e Kelton JG, 2007), accettabile nel contesto di una malattia oncologica ma non in quello di una malattia benigna come l’ITP, l’uso di rituximab non si giustifica se non in casi molto selezionati, tanto più in presenza di farmaci con indicazione specifica, quali i TPO-ra. Il suo uso dovrebbe essere ristretto ai soggetti non responsivi ai TPO-ra o in caso di controindicazioni alla loro somministrazione. L’impiego di rituximab con intento curativo prima della splenectomia non ha trovato valide conferme. Inoltre, in pazienti trattati con rituximab è plausibile ritenere inefficaci le vaccinazioni, comprese quelle effettuate prima della splenectomia nonché altre vaccinazioni quali quella anti-influenzale. Eventuali nuove vaccinazioni, vista la lunga durata dell’effetto immunosoppressore, andrebbero posticipate di almeno 6 mesi dall’ultima dose del farmaco.

Agonisti dei recettori della TPO

Esperienza consolidata

Negli ultimi 5-6 anni si è consolidata l’esperienza clinica dell’uso degli agonisti dei recettori della trombopoietina: romiplostim (Nplate®) ed eltrombopag (Revolade®). Nessuno dei due agenti contiene una sequenza aminoacidica o una struttura molecolare presente nella trombopoietina endogena e pertanto è escludibile che l’insorgenza di eventuali anticorpi contro questi agenti possa causare la neutralizzazione della trombopoietina endogena, com’era avvenuto per le trombopoietine ricombinanti introdotte a fine anni ‘90. Gli studi clinici hanno dimostrato come questi agenti siano in grado di indurre un incremento sostenuto della conta piastrinica portando alla riduzione delle terapie concomitanti per l’ITP e degli episodi emorragici e al miglioramento della qualità di vita, confermando sostanzialmente l’efficacia e il profilo di sicurezza emersi dagli studi registrativi randomizzati (Bussel JB et al, 2009b; Bussel JB, et al 2009a; Cheng G et al, 2011; Kuter DJ et al, 2008; Kuter DJ et al, 2009; Kuter DJ, et al 2010) e d’estensione in aperto (Kuter DJ, et al 2013; Saleh MN et al, 2013). Se ne richiede tuttavia una somministrazione continua, in quanto dopo la loro sospensione la conta piastrinica torna (tranne casi particolari, vedi oltre) ai livelli basali o addirittura più bassi (trombocitopenia da rebound) nell’arco di 1-2 settimane, per il cessare della stimolazione megacariocitaria da essi indotta.

Entrambi gli agenti sono attualmente prescrivibili anche nel bambino con età superiore a 1 anno.

Vi sono specifiche differenze strutturali e caratteristiche peculiari che distinguono questi due agenti. Romiplostim è un peptide (peptibody) che interagisce con il dominio extracellulare del TPO-R in modo identico alla trombopoietina. E’ somministrato settimanalmente per via sottocutanea ad un dosaggio variabile da 1 a 10 µg/kg di peso corporeo. Eltrombopag è un agonista orale sintetico (molecola di sintesi chimica) non peptidico che si lega ad uno specifico dominio trans-membranario del TPO-R. I dosaggi variano da 25 a 75 mg assunti quotidianamente a digiuno e lontano dai pasti.

Il dosaggio di entrambi i farmaci deve esser aggiustato sulla base di uno stretto monitoraggio (settimanale e poi mensile) per mantenere una conta piastrinica compresa tra 50 e 150 x 109/L. Dosi minori sono indicate per pazienti originari dal Sud-Est asiatico (Tomiyama Y, et al 2012).

I risultati clinici sono simili per entrambi gli agenti con percentuali di risposta, almeno temporanea, comprese fra 70-80%.

Entrambe le molecole hanno ottenuto identiche indicazioni dalla FDA per il trattamento di seconda linea nei pazienti con ITP primitiva non responsiva o ricaduta dopo trattamento steroideo e ad alto rischio emorragico. L’EMA ha inizialmente ristretto il loro utilizzo a pazienti già sottoposti a splenectomia o per i quali vi fosse una controindicazione all’intervento chirurgico. Attualmente il loro uso può essere esteso ai pazienti non splenectomizzati, purché in fase cronica e non responsivi alle terapie di prima linea (vedi sopra).

Un terzo agonista non peptidico del TPO-R (avatrombopag), pur avendo superato gli studi di fase II, non ha completato alcun studio di fase III ed il suo sviluppo è stato (almeno a quanto è dato conoscere) sospeso (Bussel JB, et al 2014b).

Di seguito sono presentati in dettaglio i principali studi clinici disponibili per romiplostim ed eltrombopag, ad esclusione degli studi aneddotici.

Romiplostim è stato valutato estensivamente in uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, nel quale pazienti con ITP cronica refrattari alle terapie di prima linea e con una conta piastrinica all’arruolamento inferiore a 30 x 109/L erano stati randomizzati (2:1) a romiplostim o placebo (Kuter DJ, et al 2008). 63 pazienti erano splenectomizzati e 62 non splenectomizzati. Il braccio attivo (romiplostim settimanale, dose 1-10 µg/Kg) e quello con placebo erano stati seguiti per un periodo di 24 settimane. Almeno una risposta (duratura o transitoria) si è verificata nell’88% dei pazienti non splenectomizzati e nel 79% degli splenectomizzati. Una risposta duratura (conta piastrinica 50 x 109/L per una durata superiore a 6 settimane) è stata raggiunta da 16 su 42 pazienti splenectomizzati contro nessuno caso dei 21 pazienti trattati con placebo (38%; 95% intervallo di confidenza [CI]: 23.4-52,8, P=.0013) e da 25 dei 41 pazienti non splenectomizzati contro nessuno dei 21 casi con placebo (61%, CI: 38,7-73,7, P=0,001). Una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L è stata mantenuta per una media di 15,2 e 12,3 settimane, per i pazienti non-splenectomizzati e splenectomizzati, verso 1,3 e 0,2 settimane dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei pazienti trattati con romiplostim erano nelle condizioni di poter ridurre o discontinuare le concomitanti terapie per l’ITP, soprattutto corticosteroidi (87% vs 38% dei pazienti trattati con placebo). Terapie di salvataggio sono state utilizzate nel 14% dei pazienti trattati con romiplostim e nel 50% di quelli in placebo (P < 0,001). Sintomi emorragici sono stati osservati nel 16% dei pazienti in romiplostim e nel 34% di quelli in placebo (P = 0,018) (Kuter DJ, et al 2008).

In uno studio in aperto della durata di 54 settimane, 234 pazienti adulti non splenectomizzati sono stati randomizzati a ricevere il trattamento standard (77 pazienti) o romiplostim (157 pazienti), confermando la chiara superiorità del farmaco anche nel ridurre la percentuale di splenectomie (Kuter DJ, et al 2010). A tale riguardo, il follow-up dello studio risulta comunque inadeguato per stabilire un superamento definitivo della splenectomia.

In uno studio di estensione in aperto, a singolo braccio a lungo termine, una coorte di 292 pazienti trattati con romiplostim è stata monitorata per una durata media di 110 settimane (range 1-277) (Kuter DJ, et al 2013). Il 33% dei pazienti (95 su 292) aveva eseguito la splenectomia precedentemente allo studio, il tempo mediano dalla diagnosi di ITP era di 4,9 anni (range 1-46) mentre la conta piastrinica basale era di 35 x109/L (range interquartile 15-100). Complessivamente, 284 su 291 pazienti (98%) hanno manifestato un totale di 6.933 eventi avversi; i più frequenti erano cefalea (38% dei pazienti), faringite (34%), astenia (32%) e contusioni (31%). 24 pazienti (8%) avevano avuto un evento avverso severo correlato al trattamento: la più frequente era stata la trombocitopenia (4 su 291, 1,4%) e l’incremento della reticolina midollare (4 su 291, 1,4%). 16 morti sono state registrate durante lo studio e 19 su 291 pazienti (6,5%) hanno avuto complessivamente 25 eventi trombotici.

Tali dati sono stati sostanzialmente confermati in una revisione più estensiva comprendente 718 pazienti trattati con romiplostim all’interno di 13 studi sponsorizzati (Rodeghiero F, et al 2013b). Una piastrinopenia da rebound (conta piastrinica inferiore a quella basale) è stata osservata in fino al 10% dei pazienti nei quali veniva interrotta la terapia.  È stata inoltre confermata una percentuale non trascurabile di eventi trombotici. Con un totale di 921,5 anni-paziente di esposizione a romiplostim e 110 anni-paziente di esposizione a placebo/terapia standard, l’incidenza annua di un primo evento tromboembolico è risultata pari a 4,2 ogni 100 pazienti. La percentuale grezza di trombosi è risultata del 5,9% nei pazienti nel gruppo romiplostim contro il 3,6% nei pazienti in placebo o terapia standard.

In uno studio osservazionale francese retrospettivo multicentrico non sponsorizzato, il profilo di sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono stati valutati in un programma di uso compassionevole su base nazionale arruolando 72 pazienti che avevano fallito due o più linee terapeutiche (Khellaf M, et al 2011). Dopo due anni di follow-up una risposta duratura è stata osservata nel 51% dei pazienti, con un ulteriore 14% che mostrava un beneficio clinico dalla terapia. Non sono stati registrati eventi avversi maggiori a parte un evento ischemico cerebrale transitorio in due pazienti anziani con fattori di rischio cardiovascolari.

Eltrombopag è stato autorizzato sulla base  dei risultati dello studio RAISE (Randomized Placebo-controlled ITP Study with Eltrombopag) che aveva valutato la sua efficacia e sicurezza in pazienti adulti con ITP cronica refrattari a terapie di prima linea (Cheng G, et al 2011). Un totale di 197 pazienti, splenectomizzati e non (conta piastrinica mediana baseline di 16 x 109/L) sono stati randomizzati (2:1) a eltrombopag (135 pazienti, dosaggio inziale di 50 mg/die) o placebo (62 pazienti) e successivamente seguiti per 6 mesi. L’endpoint primario era la probabilità di raggiungere una conta piastrinica compresa tra 50 e 400 x 109/L almeno una volta nel periodo di studio. I pazienti che avevano ricevuto eltrombopag avevano una probabilità otto volte superiore di raggiungere tale endpoint rispetto al gruppo placebo (odds ratio 8,20; CI: 3,5-18,7; P <0,001). Nel gruppo placebo nessun paziente aveva una conta superiore a 30 x 109/L durante lo studio, mentre nel gruppo con eltrombopag la conta piastrinica mediana aumentava a 36 x 109/L dopo una settimana di trattamento e si manteneva attorno alle 50-90 x 109/L durante le settimane successive. La precedente splenectomia, la conta piastrinica basale e gli eventuali trattamenti concomitanti non modificavano il pattern di risposta. Dei 63 pazienti nel braccio con eltrombopag con trattamenti concomitanti per l’ITP, 37 (59%) erano in grado di ridurre o discontinuare tali terapie addizionali. Una terapia di salvataggio si è resa necessaria in 24 su 135 pazienti (18%) rispetto a 25 su 62 pazienti (40%) nel braccio placebo. I sintomi emorragici erano inferiori nel gruppo con eltrombopag (79% vs 93%, grado 1-4 della scala WHO), con una differenza più marcata, sia pure non significativa, per sintomi di grado 3-4.

In uno studio aperto multicentrico a lungo termine, 299 pazienti sono stati trattati con eltrombopag (dose di partenza 50 mg/die poi aggiustata da 25 a 75 mg/die per mantenere una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L) e seguiti per tempo mediano di 100 settimane (698 giorni; range 2-1.267) (Saleh MN, et al 2013). Eventi avversi sono stati riportati in 262 pazienti (88%) durante la terapia (59% dei pazienti con grado 1 e 2). I più frequenti erano cefalea (26%), faringiti (23%), infezione delle alte vie respiratorie (21%) ed astenia (15%). Gli eventi avversi severi (grado ≥3) sono stati 83; il più frequente era la trombocitopenia da rebound e l’aumento delle alaninotrasferasi (ALT), ciascuno in 7 casi; 15 pazienti avevano manifestato cataratta. 11 pazienti sono stati sottoposti a biopsia osteomidollare dopo esser stati trattati per più di due anni: 8 casi non avevano modifiche del grado reticolinico, in un paziente si assisteva ad un aumento da MF 1 a MF 2 e due pazienti avevano avuto un decremento (MF da 2 a 0 e MF da 1 a 0). Durante lo studio sono stati registrati 5 decessi. 16 su 299 pazienti (5%) hanno avuto 20 eventi tromboembolici complessivi con un tasso trombotico annualizzato di 3,2 per 100 anni-paziente, calcolato come numero di eventi. La percentuale grezza di pazienti con almeno un evento tromboembolico (5,3%) era simile a quella registrata nei pazienti trattati con romiplostim.

Infine andrebbe menzionato come negli studi randomizzati condotti con entrambi gli agenti la qualità di vita dei pazienti abbia mostrato un significativo miglioramento rispetto al trattamento con placebo o con terapia standard (Kuter DJ, et al 2012). Nonostante una notevole mole di dati clinici che dimostrano l’impatto favorevole degli agonisti del TPO-r, una recente metanalisi della Cochrane Collaboration ha sottolineato la mancanza di un’evidenza definitiva di un significativo e positivo effetto rispetto al placebo in termini di tasso di mortalità e riduzione delle emorragie maggiori (Zeng Y, et al 2011). Inoltre, negli studi principali condotti con i TPO-ra non erano stati adottati i criteri di risposta proposti dall’IWG. L’analisi della Cochrane ha offerto l’occasione per un confronto a più voci sugli aspetti problematici riguardanti le regole, le esigenze mediche e gli aspetti metodologici da applicare nel disegno degli studi clinici randomizzati registrativi (Arnold DM, et al 2012; Pignatti F, et al 2012; Rodeghiero F, 2012; Ruggeri M, 2012).

Recentemente, come menzionato anche in precedenza, l’EMA ha adottato nelle linee guida aggiornate per lo sviluppo clinico di farmaci per il trattamento dell’ITP cronica primaria  la terminologia e le definizioni dell’IWG (Rodeghiero F, et al 2009), nonché la valutazione standardizzata delle manifestazioni emorragiche recentemente proposta dal medesimo gruppo (sistema SMOG) (Rodeghiero F, et al 2013a). Si auspica che i nuovi studi siano condotti in modo conforme a queste raccomandazioni per poter consentire al clinico un più immediato apprezzamento dei reali benefici offerti dai trattamenti studiati.

Nuove strategie cliniche terapeutiche con i TPO-ra

Romiplostim ed eltrombopag si legano a differenti siti del TPO-r sulla membrana dei megacariociti e perciò in caso di fallimento dell’uno, è giustificabile un tentativo con l’altro agente. Alcuni “case report” pubblicati recentemente sembrano confermare l’efficacia di tale approccio (D’Arena G, et al 2013; Polverelli N, et al 2013; Scaramucci L, et al 2014). Questa strategia è stata più ampiamente esplorata in uno studio retrospettivo pilota francese (Khellaf M, et al 2013). Tra i 46 casi inclusi in questo studio, 23 pazienti che avevano iniziato con romiplostim (n=13) o eltrombopag (n=10) come prima opzione passavano poi al secondo agente in caso di fallimento. I tassi di rispostati a eltrombopag dopo romiplostim era del 46% con un caso di risposta completa (CR) e 5 di risposta (R) dopo 3 mesi di follow-up, in accordo con i criteri dell’IWG (Rodeghiero F, et al 2009). Il tasso di risposta di romiplostim dopo eltrombopag era dell’80%. Inoltre eltrombopag era in grado di stabilizzare la conta piastrinica in 6 degli 11 pazienti (55%) che con romiplostim manifestavano un’eccessiva fluttuazione della conta piastrinica. In pochi pazienti il cambio terapeutico era motivato da effetti collaterali, con ottime percentuali di successo in entrambe le direzioni. In pratica, in caso di inefficacia o intolleranza di uno dei due TPO-ra in uso è senz’altro consigliabile passare all’uso del secondo agente.

Uso temporaneo

Durante lo studio a braccio singolo a lungo termine con romiplostim, 9 dei 292 pazienti erano in grado di discontinuare l’agonista del TPO-r dopo un periodo variabile dagli 8,5 mesi ai 2,7 anni di trattamento, mantenendo una conta piastrinica > 50 x 109/L al di fuori di qualsiasi trattamento per l’ITP, per un periodo variabile  da 0,5 a 3,2 anni (Kuter DJ, et al 2013). Un simile riscontro è stato registrato durante lo studio EXTEND con eltrombopag: 13 su 299 pazienti (4%) hanno avuto una risposta sostenuta (piastrine > 50 x 109/L) per più di 12 settimane dopo l’ultima dose di farmaco senza necessità di terapie di salvataggio (Saleh MN, et al 2013). La mediana di durata del trattamento con eltrombopag prima di questa prolungata risposta era di 160 giorni (range 14-1.107).

Tuttavia questi studi non erano stati disegnati per esplorare l’outcome del paziente dopo sospensione della terapia. In uno studio multicentrico osservazionale condotto su 54 pazienti consecutivi trattati con agonisti del TPO-r (22 romiplostim, 18 eltrombopag, 14 con entrambi gli agenti) per precedente fallimento a numerose linee di terapia incluse la splenectomia e/o rituximab, 28 pazienti (52%) hanno ottenuto la CR ed il trattamento è stato discontinuato in 20 di essi per ragioni variabili (Mahevas M, et al 2014). Complessivamente, una risposta sostenuta è stata ottenuta in 8 pazienti (40%) e potrebbe esser attribuita al trattamento con agonisti del TPO-r.

Risultati più sobri emergono dallo studio di Gonzàlez-Lòpez et al, nel quale dei 260 pazienti inizialmente esposti a romiplostim soltanto il 10% poteva con ragionevolezza essere considerato in remissione attribuibile al farmaco (Gonzalez-Lopez TJ, et al 2015)

In una casistica monocentrica di 31 pazienti con ITP cronica trattati con  TPO-ra, 9 pazienti hanno raggiunto una risposta sulla conta piastrinica che è stata mantenuta dopo la sospensione di tutte le terapie. In 3 di essi (10%) la risposta sostenuta era attribuibile solamente al precedente trattamento con agonisti del TPO-r (Ghadaki B, et al 2013). Fra gli altri report con consistenti casistiche merita di essere menzionato il recente lavoro di Carpenedo et al (Carpenedo M, et al 2015) includente 30 pazienti trattati con romiplostim. Dei 27 pazienti rispondenti, 13 (48%)  ottenevano una conta piastrinica stabile con una dose media di romiplostim di 2,4 µg/kg e potevano sospendere il farmaco dopo 44 settimane (range 12-122) con una successiva risposta mantenuta, in assenza di ogni trattamento, per una durata media di 26 mesi (range 12-52). Gli unici dati prospettici derivano da uno studio clinico di fase 2, disegnato ad hoc dal produttore di romiplostim allo specifico scopo di valutare il tasso di remissioni (Newland A, et al 2016).  Sono stati arruolati 75 pazienti con diagnosi di ITP posta nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio, molti dei quali già  trattati con farmaci di prima linea. 59 pazienti completavano lo studio che comprendeva, una volta raggiunta la risposta, una fase di tapering di 12 mesi ed una successiva fase di valutazione della durata della risposta di altri 12 mesi. 21 pazienti discontinuavano lo studio. 24 pazienti, pari al 32% dei pazienti arruolati, ottenevano la remissione definita come conta piastrinica > 50 x 109/L per 24 settimane. I promettenti risultati di questo studio richiedono una interpretazione prudente in quanto erano permessi trattamenti aggiuntivi al romiplostim, non ben precisati, anche nella fase di tapering, non potendosi pertanto escludere un loro contributo nell’indurre una riposta duratura.

Deve esser ancora chiarito il meccanismo alla base di questi risultati inattesi. L’aumento di esposizione ad antigeni piastrinici potrebbe ripristinare l’immunotolleranza come nei pazienti con emofilia A e alloanticorpi inibitori al fattore VIII esogeno trattati con dosi massive di fattore per periodi prolungati. È inoltre ipotizzabile che gli agonisti del TPO-r abbiano essi stessi un effetto diretto nel ripristinare la normale funzione T-regolatoria, spesso difettiva nell’ITP (Bao W, et al 2010). Tuttavia è noto come, durante la storia naturale della loro malattia, alcuni pazienti possano raggiungere una remissione a lungo termine perfino nella fase cronica dell’ITP e rimanere pertanto liberi da terapia (Sailer T, et al 2006). Non può esser perciò essere escluso che almeno una porzione di queste prolungate remissioni apparentemente indotte dagli agonisti del TPO-r possa al contrario rientrare, almeno in parte, nel decorso naturale della malattia. Sono quindi necessari studi clinici prospettici randomizzati per dimostrare che gli agonisti del TPO-r inducano una reale risposta sostenuta in una proporzione significativa di pazienti responsivi.

Utilizzo in prima linea

Come menzionato anche precedentemente, è stato recentemente pubblicato uno studio aperto a singolo braccio utilizzante eltrombopag più desametasone ad alte dosi in pazienti non precedentemente trattati (Gòmez-Almaguer D, et al 2014). 12 pazienti adulti con ITP (conta piastrinica basale mediana di 7 x109/L, range 2-28) sono stati trattati con desametesone 40 mg/die per 4 giorni e con eltrombopag 50 mg/die per 28 giorni (dal giorno +5). Al giorno 34, 10 pazienti su 12 (83%) avevano raggiunto la CR e 2 su 12 (17%) la R, secondo i criteri di risposta dell’IWG. La sopravvivenza libera da relapse era stata calcolata dal giorno di risposta iniziale. Al sesto mese, 6 pazienti su 12 (50%) era in CR e 3 (25%) in R senza terapie di salvataggio, mentre 3 pazienti erano recidivati. All’ultima valutazione (7-18 mesi) un altro paziente era recidivato. Il tasso di risposta globale (CR+R) era perciò del 66%, con una probabilità di sopravvivenza libera da recidive a 12 mesi del 66,7%. Non sono stati registrati eventi avversi e la combinazione dei due farmaci è stata ben tollerata. Questi risultati suggeriscono un’opportunità per uno studio clinico futuro più ampio in questo setting di pazienti.

Gli studi sponsorizzati dall’industria sia a scopo registrativo che di estensione a lungo termine sono riassunti nelle Tabelle XI e XII, riprese da Rodeghiero e Ruggeri (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2015).

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Tabella_11

Tabella XI. Dati di efficacia di romiplostim

 

Tabella XII. Dati di efficacia di eltrombopag

Sicurezza ed effetti collaterali dei TPO-ra

I potenziali eventi avversi classe-specifici dei TPO-ra sono rappresentati da: grave piastrinopenia da sospensione, fibrosi midollare, aumentato rischio di tromboembolismo, sviluppo di neoplasie mieloidi o di altre neoplasie. E’ stato inoltre segnalato, con eltrombopag, un aumentato rischio di cataratta e di anomalie biochimiche epatiche, quali aumento per lo più moderato delle transaminasi con o senza aumento della bilirubinemia.

A distanza di oltre 5 anni dalla loro introduzione, si può escludere ogni effetto favorente di neoplasie non ematologiche. Infatti, a parte l’assenza di report in tal senso, con l’eccezione dell’epatocarcinoma, le altre neoplasie non ematologiche non esprimono il recettore per la trombopoietina (MPL) come dimostrato da studi di espressione del mRNA di MPL (Erickson-Miller CL, et al 2012). Nel caso di neoplasie ematologiche, essendo il recettore per la trombopoietina presente sulla membrana delle cellule staminali emopoietiche che danno origine alla linea mieloide, non è possibile escludere un effetto favorente la proliferazione cellulare da parte dei TPO-ra. A questo riguardo esistono differenze di attivazione intracellulare in romiplostim ed eltrombopag, ad esempio eltrombopag non attiva la via AKT e potrebbe esercitare azioni indipendenti dalla stimolazione del recettore della trombopoietina. Quest’ultimo, almeno in vitro, sembra possedere un effetto antiproliferativo (Kalota A, et al 2015)

Per prudenza, è sempre importante nei casi dubbi escludere attraverso l’esame della biopsia osteomidollare o dell’aspirato midollare la presenza di una sindrome mielodisplastica sottostante alla piastrinopenia apparente presentatasi come primitiva.

I dati sul possibile sviluppo di fibrosi (e l’aumentata produzione di fattori di crescita per i fibroblasti rilasciati dai megacariociti) sono nel complesso rassicuranti, con meno del 2-3% di casi che sviluppano deposito di collagene. Anche in questi casi, così come in quelli da aumento del deposito di fibre reticoliniche nel midollo, si assiste alla reversibilità del fenomeno con la sospensione della terapia. Questa valutazione, oltre che su studi specifici (Brynes RK, et al 2015; Ghanima W, et al 2014; Janssens A, et al 2014) trova conferma anche sulla base dei dati derivabili dagli studi registrativi e di estensione menzionati in precedenza. Nei casi che perdono la riposta ai TPO-ra o che manifestano anemia o anomalie morfologiche degli eritrociti è senz’altro consigliabile l’effettuazione di una biopsia osteomidollare sulla quale eseguire la colorazione con impregnazione argentica di Gomori.

Per quanto riguarda il rischio trombotico, non è escludibile un suo aumento (fino a 3-5 volte il rischio della popolazione generale) nei pazienti esposti ai TPO-ra sia per quanto riguarda gli episodi arteriosi che venosi, come si evince soprattutto dagli studi di estensione condotti con entrambi i TPO-ra come menzionato in precedenza. Il rischio potrebbe aumentare nei pazienti splenectomizzati o con altri fattori di rischio. Per un approfondimento si veda una recente review dell’autore (Rodeghiero F, 2016). Il rischio trombotico nel singolo paziente deve sempre essere preso in considerazione prima di instaurare una terapia con TPO-ra, generalmente se ne sconsiglia l’uso in caso di precedenti episodi trombotici (ad esempio entro 5 anni). In ogni caso dovrà esserne ristretto l’uso esclusivamente ai pazienti realmente a rischio di sanguinamento.

Alla luce dei dati finora disponibili, l’uso dei TPO-ra appare appropriato principalmente nelle seguenti situazioni:

1. allo scopo di posporre la splenectomia, qualora il rinvio si renda opportuno per fattori intercorrenti o per la necessità di adeguarsi alla richiesta del paziente;

2. per preparare alla splenectomia il paziente severamente piastrinopenico, onde evitare rischi emorragici;

3. per assicurare ai pazienti in attesa di splenectomia, generalmente posposta dopo 12 mesi dalla diagnosi, una terapia efficace e scarsamente tossica. In Europa il loro impiego nei pazienti prima della splenectomia è stato autorizzato con provvedimento da parte dell’EMA nel 2009 (romiplostim) e nel 2010 (eltrombopag), sempre tuttavia riservandolo alle forme croniche.

4. Alla luce delle più recenti evidenze sull’efficacia degli agonisti dei recettori della TPO, i pazienti plurirefrattari alle terapie standard e/o alla splenectomia o con controindicazione o motivato rifiuto alla splenectomia sono senz’altro da avviare alla somministrazione a tempo indefinito con questi agenti, in accordo con le indicazioni ufficiali. Dopo 1-2 anni di trattamento continuativo, una prudente sospensione (tapering) della terapia potrebbe essere comunque esplorata, anche se questo approccio appare al momento non sostenuto da evidenze prodotte da trial clinici ad hoc.

5. Per i pazienti non rispondenti alla terapia di prima linea (corticosteroidi, IVIg), ad elevato rischio emorragico ed in fase cronica la splenectomia continua ad essere la scelta che consente il maggior tasso di “guarigioni”, liberando oltre il 60% dei pazienti dalla necessità di controlli periodici. L’uso dei TPO-ra può risultare preferibile nei pazienti con elevato rischio chirurgico o che manifestano riluttanza all’intervento che comporta una scelta irreversibile. In ogni caso l’uso precoce dei TPO-ra anche in fase persistente può risparmiare – ai pazienti che ne necessitino – terapie gravate da maggior tossicità (comprese dosi continuative per più mesi di deltacortene 5-10 mg/die, o equivalenti, erroneamente considerate sicure).

La Tabella XIII mette a confronto i principali vantaggi e svantaggi della splenectomia, di rituximab e dei TPO-ra (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2015).

 

 

Tabella XIII: Confronto fra i principali vantaggi e svantaggi della splenectomia, di rituximab e dei TPO-ra (Rodeghiero F e Ruggeri M, 2015).

Proposta di un algoritmo terapeutico centrato sul potenziale curativo della splenectomia

Questo algoritmo (Figura II), oltre che rappresentare la strategia terapeutica adottata dall’autore, è rispondente ai suggerimenti delle recenti linee guida prodotte dall’ASH (Neunert C, et al 2011). L’uso precoce dei TPO-ra sembra rappresentare una soluzione efficace e sicura per casi “difficili” fin dalla fase persistente.

Rodeghiero-LA PIASTRINOPENIA IMMUNE (ITP)_Figura_2

Figura II: Proposta di un algoritmo terapeutico centrato sul potenziale curativo della splenectomia

Pazienti refrattari alla splenectomia o con controindicazioni alla splenectomia e non responsivi alle terapie mediche di prima e seconda linea

Nei pazienti multirefrattari (intorno al 3-5% dei pazienti in cui si inizia una terapia) si rileva la più alta mortalità per emorragie, che può giungere fino al 30% in alcuni studi (McMillan R e Durette C, 2004). Nessuna terapia fra quelle elencate nella Tabella IXa, compresi i cortisonici, gli immunosoppressori, nonché i TPO-ra, risulta efficace neppure a breve termine e spesso nemmeno le Ig per via endovenosa producono un sia pur breve incremento delle piastrine circolanti. In questi pazienti, qualora compaiano sintomi emorragici allarmanti o la piastrinopenia sia molto severa (< 5–10 x 109/L) si giustificano tentativi terapeutici anche poco sperimentati o con incerto rapporto costo/beneficio.  Fra questi tentativi si possono considerare polichemioterapie, l’uso di anticorpi monoclonali anti-CD52 (alemtuzumab) o dell’inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (etarnecept), oppure chemioterapia ad alte dosi seguita da autotrapianto con cellule staminali emopoietiche. La frammentarietà dei dati disponibili non consente tuttavia alcuna raccomandazione.  Il gruppo di Bussel, ha riportato un’esperienza favorevole impiegando in una piccola coorte di pazienti completamente refrattari ai singoli agenti (in particolare ai corticosteroidi, alle immunoglobuline ed alla splenectomia) una terapia multipla con somministrazione di almeno 3 farmaci (immunoglobuline, steroidi ed alcaloidi della vinca) ottenendo un aumento della conta piastrinica clinicamente significativo (Boruchov DM, et al 2007). Ugualmente efficace si è rivelato il successivo mantenimento con danazolo e aziatioprina in associazione. Tuttavia su questi stessi pazienti non erano stati testati rituximab e i TPO-ra, agenti verso i quali potevano essere responsivi.

Terapie di emergenza

In caso di presentazione ex novo o di relapse in concomitanza di emorragie minacciose per l’integrità di uno o più organi o per la vita o anche soltanto in presenza di marcata piastrinopenia (< 10 x 109/L ) accompagnata da  manifestazioni purpuriche o con sanguinamento mucoso, si richiede l’ospedalizzazione del paziente e l’inizio immediato di una terapia corticosteroidea, eventualmente preferendo l’uso del desametasone ad alte dosi, accompagnata dalla somministrazione endovenosa di immunoglobuline ad alto dosaggio (IVIg) 1 g/kg/die per due giorni. Trova indicazione certa anche la trasfusione di una o più unità aferetiche di concentrati piastrinici, che risultano efficaci nonostante l’accorciata sopravvivenza in circolo. La menorragia ove presente andrà trattata con opportuna terapia ormonale, con l’eventuale aggiunta di antifibrinolitici.

Cenni di trattamento durante la gravidanza e nel neonato

L’ITP è una causa non comune di piastrinopenia in gravidanza e si può verificare in circa 1 ogni 1.000/10.000 gravidanze, con manifestazioni che possono avvenire ad ogni età gestazionale. Va distinta dalla piastrinopenia gestazionale, del tutto benigna, nella quale raramente la conta piastrinica scende al di sotto delle 80 x 109/L piastrine. Occorre considerare la diagnosi differenziale con molte piastrinopenie secondarie non specifiche della gravidanza, già menzionate precedentemente, e con alcune piastrinopenie specifiche della gravidanza quali quelle che si osservano nella pre-eclampsia, nella sindrome di HELLP (Hemolysis, Elevated Liver function tests and Low Platelets) e nella insufficienza grassa acuta del fegato. Lo scopo della terapia è di prevenire i sanguinamenti nella madre, e un trattamento non è generalmente richiesto nella gestante asintomatica in presenza di conte piastriniche superiori a 20-30 x 109/L, sufficienti anche per la conduzione di un parto per via vaginale. Si raccomanda una conta piastrinica di almeno 70-80 x 109/L per poter inserire un catetere epidurale in caso sia desiderata un’analgesia per il parto per questa via. Inoltre si suggerisce una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L  qualora si preveda di procedere a un parto cesareo, conta che andrà mantenuta durante le ultime settimane di gravidanza se il parto cesareo non risultasse programmabile. I trattamenti che si ritengono sicuri includono i corticosteroidi, in particolare il prednisone ed il prednisolone. Anche le Ig per via endovenosa sono considerate farmaci accettabili in gravidanza. In caso di mancanza di risposta a questi farmaci, in casi eccezionali si è fatto ricorso ad azatioprina. Nelle donne che hanno ricevuto rituximab durante la gravidanza o nei 12 mesi precedenti il numero di complicazioni materno-fetali sembra aumentato (Chakravarty EF, et al 2011). Secondo l’autore è preferibile procedere alla splenectomia per via laparoscopica durante il secondo trimestre. Sono controindicati i TPO-ra in quanto l’assenza di effetti teratogeni non è dimostrata. Per la preparazione alla chirurgia, o comunque in caso di necessità di elevare rapidamente la conta piastrinica, si raccomanda la somministrazione di IVIg, generalmente 400 mg/kg/die per 4 giorni.

L’uso dei corticosteroidi è stato associato a rottura precoce delle membrane fetali e ad abruptio placentae o, in caso di esposizione ad alte dosi durante il primo trimestre, a un rischio teratogeno, in particolare la mancata chiusura del palato (labbro leporino). Questi rischi appaiono molto ridimensionati, se non addirittura esclusi, dalla letteratura più recente. Inoltre, a causa dell’incapacità del fegato del feto di convertire il prednisone in prednisolone (metabolita attivo del prednisone), e della capacità della placenta di inattivare attraverso la 11-beta-idrossilasi il prednisolone, sia il prednisolone che il prednisone sono i farmaci di scelta nella donna gravida che richieda terapia corticosteroidea. I corticosteroidi non inducono malformazioni congenite ed è dubbio un loro effetto favorente la poliabortività. Possibili effetti avversi sono rappresentati dalle infezioni perinatali e dalla insufficienza surrenalica nel neonato. Entrambi gli eventi sono riportati molto raramente nella letteratura, che si basa sull’analisi di oltre 1000 gravidanze (Ostesen M, 1994). Tuttavia i corticosteroidi vanno usati prudentemente per il minimo tempo necessario alla minima dose efficace, in genere non oltre i 20 mg/die di prednisone, anche per evitare particolari tossicità quali l’osteoporosi, l’ipertensione, il diabete e i disturbi psichiatrici, più frequenti in gravidanza.

Inoltre è importante ricordare che i corticosteroidi non passano nel latte materno se non a concentrazioni prive di ogni effetto biologico, per cui non esiste alcuna controindicazione all’allattamento nella donna che li assume (Berlin CM e Briggs GG, 2005). Gli anticorpi antipiastrine attraversano la placenta e possono indurre piastrinopenia nel feto. Nei neonati di una madre con ITP si può assistere a piastrinopenia inferiore ai 100 x 109/L nel 15% dei casi. Circa il 10% dei neonati può sviluppare una piastrinopenia più severa, con conta piastrinica inferiore a 50 x 109/L, mentre conte inferiori a 20 x 109/L si possono riscontrare nel 4% circa dei neonati. In questi casi si può assistere a complicanze emorragiche, la più temuta delle quali è l’emorragia intracranica. Sono sconsigliate la cordocentesi o il prelievo dallo scalpo fetale al fine di effettuare la conta piastrinica nel neonato e comunque vi è unanime consenso di procedere al parto cesareo soltanto se vi è un’indicazione ostetrica indipendente dall’ITP materna. Si consiglia il monitoraggio della conta piastrinica nel neonato, nel cordone ombelicale al momento della nascita e poi per almeno 5 giorni su sangue venoso. Nei casi con piastrinopenia è prescritta l’ultrasonografia transcranica per escludere un’emorragia intracranica.

 

CONCLUSIONE

Nonostante i progressi nelle conoscenze fisiopatologiche dell’ultimo decennio, la diagnosi di ITP primaria rimane una diagnosi di esclusione. Nei casi non responsivi alle terapie di prima linea e prima di procedere a terapie più impegnative quali splenectomia, TPO-ra o agenti immunosoppressori, è opportuno rivalutare la diagnosi, spesso effettuando l’esame del midollo osseo, se non già precedentemente effettuato. Il trattamento dell’ITP, non essendo privo di tossicità, si giustifica soltanto quando esista un reale rischio di sanguinamento. L’introduzione dei TPO-ra nell’armamentario terapeutico è rigorosamente basata su disegni sperimentali che comprendevano il confronto con placebo o con terapia standard in cieco; si sono potute in tal modo ottenere evidenze scientifiche di livello 1 con forza di raccomandazione di grado A per l’uso di questi nuovi agenti. La loro collocazione all’interno di un algoritmo terapeutico sequenziale non è tuttavia ancora stata stabilita. L’uso dei TPO-ra prima piuttosto che dopo la splenectomia rimane controverso e deve essere considerato caso per caso. In particolare, il loro impiego durante la fase persistente della ITP appare ragionevole e può rappresentare l’opzione preferibile, tuttavia per un uso sistemico in questa fase si richiedono studi clinici ad hoc. Come evidenziato, rimangono notevoli limitazioni nelle terapie tradizionali, soprattutto per la loro tossicità a lungo termine, tale da limitarne l’impiego in maniera sistematica e per periodi prolungati. Le nuove possibilità terapeutiche richiedono una rielaborazione del paradigma terapeutico dell’ITP che si avvantaggi delle nuove conoscenze fisiopatologiche e delle nuove possibilità terapeutiche disponibili. Ulteriori studi sono necessari per individuare terapie volte alla cura della ITP più che al controllo della piastrinopenia. Queste terapie potrebbero essere efficaci anche nei rari casi non responsivi a nessuno dei farmaci disponibili, soprattutto se saranno in grado di bloccare i meccanismi patogenetici alla base del persistere dell’autoimmunità. Farmaci innovativi in questa direzione sono al momento in fase di attiva sperimentazione.

Ringraziamenti

Si ringrazia la Sig.ra Claudia Guzzoni per l’assistenza nella stesura del capitolo.

 

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