Un passo avanti nella comprensione delle fasi inziali della patogenesi della leucemia linfatica cronica
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La leucemia mieloide acuta a localizzazione extra-midollare (E-LAM)

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La E-LAM, anche denominata sarcoma granulocitico o cloroma, è una rara complicanza della LAM con incidenza descritta tra il 2 ed i 10 % dei casi totali dell’adulto (Wilson CS et al, 2015). E’possibile peraltro che l’incidenza reale sia sottostimata, in quanto la ricerca della E-LAM non rientra nel comune work-up diagnostico della malattia e viene generalmente diagnosticata solo in seguito alla comparsa di sintomi dovuti al coinvolgimento di organi specifici (Solh M et al, 2016; Ohanian M et al, 2013). La E-LAM può presentarsi come manifestazione iniziale in assenza di coinvolgimento midollare, oppure può essere concomitante con la malattia sistemica. Più frequentemente, la E-LAM può essere espressione di recidiva dopo chemioterapia o trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche, anche come recidiva tardiva (Shimizu H et al, 2013; Watts JM et al, 2016). Sia alla diagnosi e sia alla recidiva, la E-LAM può precedere la comparsa di interessamento del midollo osseo (Wilson CS et al, 2015; Solh M et al, 2016; Ohanian M et al, 2013).

La sintomatologia clinica è strettamente correlata all’organo interessato. Come indicato nella Figura I, numerosissimi distretti anatomici possono essere coinvolti, con maggiore frequenza a livello della cute (leukemia cutis), degli organi riproduttivi e del sistema nervoso centrale (SNC).

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Figura I: Sedi anatomiche di localizzazione di LAM extramidollare.

Le manifestazioni cutanee sono generalmente diffuse agli arti e al tronco (soprattutto addome) e hanno natura papulo-nodulare di colorito grigio-marrone (Fig. II).

 

Figura II: Leukemia cutis: evidente l’aspetto papulo-nodulare.

A livello del SNC, la E-LAM interessa più spesso le meningi e l’ependima, anche se non mancano casi con coinvolgimento del parenchima cerebrale come masse intra-assiali (Fig. III), ed è più frequente nei pazienti giovani-adulti con marcata leucocitosi all’esordio e presenza di specifiche alterazioni cromosomiche quali 11q23, inv(16), trisomia 8, t(9;11) e iperdiploidismo (Rozovski U et al, 2015; Cervantes GM et al, 2015). Nei casi a localizzazione intestinale, la diagnosi può derivare da intervento chirurgico per addome acuto da sindrome occlusiva (Movassaghian M et al, 2015; Huang B et al, 2014).

 

Figura III: Sarcoma granulocitico cerebrale. E’ evidente l’intensa impregnazione del mezzo di contrasto e l’effetto compressivo sul parenchima cerebrale.

Nella Tabella I, vengono illustrati i sintomi corrispondenti alla specifica localizzazione anatomica della E-LAM.

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Tabella I: Sintomi corrispondenti alle diverse localizzazioni di extramidollari di LAM.

Patogenesi della E-LAM

I meccanismi di migrazione dei blasti leucemici dal midollo osseo verso i siti extra-ematologici sono ancora in gran parte sconosciuti. L’homing verso tessuti specifici richiede una complessa interazione tra molecole di adesione e recettori di chemochine. L’espressione sui blasti leucemici di CD56 (blast neural cell adhesion molecule), una glicoproteina transmembrana espressa sulla superficie di neuroni, glia e muscoli scheletrici ma anche sulle cellule emopoietiche, è stata spesso associata a localizzazione extra-midollare, in particolare nella LAM con t(8;21). Inoltre, l’alta frequenza di molecole CD56 su tessuto ovarico, intestinale, mammario e testicolare possono spiegare il frequente coinvolgimento di questi organi nella E-LAM. Il coinvolgimento cutaneo sembra invece correlato all’espressione di antigeni delle cellule T (LCA-1) in cooperazione con NCAM e E selectine, espresse su cellule endoteliali del derma (Fig. IV).

 

Figura IV: Interazione tra molecole di adesione e selectine nello sviluppo di LAM extramidollare, con particolare riferimento alla leukemia cutis.

La frequente localizzazione agli organi riproduttivi e al SNC derivano invece dalla difficoltà della chemioterapia di eradicare cellule leucemiche residue a questi livelli (santuari), come avviene più comunemente nella leucemia acuta linfoblastica. E’ da rilevare che le mutazioni più spesso osservate a livello del midollo osseo vengono rinvenute con la stessa frequenza nei tessuti extra-emopoietici (Wilson CS et al, 2015; Solh M et al, 2016; Ohanian M et al, 2013; Bakst RL et al, 2011).

Work-up diagnostico della E-LAM

Nella quasi totalità dei casi, l’aspirazione con ago sottile è insoddisfacente per una diagnosi definitiva di E-LAM ed è perciò indispensabile la biopsia chirurgica. Sui campioni di tessuto, è opportuno riprodurre la diagnostica comunemente effettuata su blasti midollari (immunofenotipo, citogenetica e biologia molecolare) e va subito effettuato l’esame midollare allo scopo di verificare il coinvolgimento emopoietico che, nella nostra esperienza, può risultare positivo solo a livello molecolare, in particolare nelle LAM con t(8;21) e inv(16). Tipicamente, l’esame istologico dimostra una diffusa infiltrazione di mieloblasti con ampio citoplasma, solo occasionalmente fornito di corpi di Auer (Fig. V).

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Figura V: Istologia della E-LAM. Si osserva una estesa infiltrazione di cellule medio-grandi, monomorfe (panel A), positive alla mieloperossidasi (panel B).

La positività per la mieloperossidasi orienta chiaramente per la natura mieloblastoide delle cellule patologiche (Fig. VI).

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Figura VI: Sarcoma granulocitico del testicolo, positività alla mieloperossidasi delle cellule infiltranti.

In ogni caso, dopo la diagnosi di E-LAM è indicata l’esecuzione di TAC total body e PET (Cribe AS et al, 2013); quest’ultima può risultare particolarmente utile nel follow-up post terapeutico (Fig.VII).

 

Figura VII: Sarcoma granulocitico parasacrale pre e post chemioterapia (A & C). E’ evidente il completo spegnimento del segnale dopo trattamento.

Prognosi e terapia della E-AML

Il significato prognostico della E-LAM rimane incerto, in assenza di studi prospettici. La sopravvivenza a 5 anni non sembra essere diversa dalla forma classica, anzi in alcune casistiche l’outcome di pazienti con E-LAM isolata sembra avere prognosi migliore (Wilson CS et al, 2015; Solh M et al, 2016; Ohanian M et al, 2013; Goyal SD et al, 2015; Yilmaz AF et al, 2013; Slomowitz SJet al, 2012). Nelle LAM con t(8;21), più frequentemente associate a localizzazione extra-ematologica, la presenza di E-LAM conferisce invece prognosi sfavorevole (Wilson CS et al, 2015). Nei pazienti con localizzazione cutanea e/o cerebrale, la malattia dimostra un decorso più aggressivo, con maggiore frequenza di recidive.

Nella Figura VIII, viene illustrato un algoritmo terapeutico per i pazienti con E-LAM. Rispetto alla forma classica, nelle forme di E-LAM isolata viene raccomandata la radioterapia, che nella nostra esperienza dovrebbe essere eseguita anche dopo negativizzazione della PET.

 

Figura VIII: Algoritmo terapeutico delle E-LAM. Si raccomanda la radioterapia nelle forme isolate, anche in caso di negativizzazione di TAC e/o PET.

La valutazione del rischio iniziale non deve differire dalla forma classica (sulla base della citogenetica e dei dati molecolari), mentre in recidiva va sempre considerato il trapianto allogenico (Goyal SD et al, 2015).

 

BIBLIOGRAFIA

  • Bakst RL, Tallman MS, Douer D, Yahalom J. How I treat extramedullary acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118:3785-93.
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  • Cribe AS, Steenhof M, Marcher CW, Petersen H, Frederiksen H, Friis LS. Extramedullary disease in patients with acute myeloid leukemia assessed by 18F-FDG PET. Eur J Haematol. 2013;90:273-8.
  • Goyal SD, Zhang MJ, Wang HL et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for AML: no impact of pre-transplant extramedullarydisease on outcome. Bone Marrow Transplant. 2015;50:1057-62.
  • Huang B, You P, Zhu P, DU Z, Wu B, Xu X, Chen Z. Isolated duodenal myeloid sarcoma associated with the CBFβ/MYH11 fusion gene followed by acute myeloid leukemia progression: A case report and literature review. Oncol Lett. 2014;8:1261-1264.
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  • Shimizu H, Saitoh T, Hatsumi N et al. Prevalence of extramedullary relapses is higher after allogeneic stem cell transplantation than after chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2013;37:1477-81.
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  • Wilson CS, Medeiros LJ. Extramedullary Manifestations of Myeloid Neoplasms. Am J Clin Pathol. 2015;144:219-39.
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