La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Tecartus® (brexucabtagene autoleucel) per i pazienti adulti con LAL B recidivata/refrattaria

Il 1° Ottobre 2021 l’FDA ha concesso l’approvazione all’uso di Tecartus® (brexucabtagene autoleucel, KTE-X19, Kite) per il trattamento di pazienti adulti (età ≥18 anni) affetti da leucemia acuta linfoblastica a cellule B (LAL B) recidivata o refrattaria (R/R).

A seguito della revisione prioritaria e della designazione, da parte di FDA, come breakthrough therapy, il farmaco rappresenta la prima e, al momento, unica terapia CAR-T per pazienti adulti con LAL B R/R di tutte le età, e rappresenta un significativo progresso per il trattamento di questo sottogruppo di pazienti, la cui prognosi è significativamente peggiore rispetto a quella dei bambini per i quali il trattamento con CAR-T è approvato dal 2018.

Attualmente, anche gli enti regolatori europei e britannici stanno revisionando brexucabtagene autoleucel per valutarne l’approvazione.

Tecartus è una CAR-T autologa anti-CD19 che utilizza il processo di produzione XLP™ che include la rimozione dei blasti leucemici dal prodotto aferetico, riducendo la possibilità di attivazione e successiva ehaustion delle cellule CAR-T durante la fase di produzione ex-vivo e una riduzione dei fallimenti della fase di manifattura. Attualmente, il prodotto è anche in fase di sperimentazione nella LAL-B pediatrica.

L’approvazione da parte di FDA è basata sui risultati dello studio multicentrico di fase I/II ZUMA-3 (NCT02614066), che ha arruolato pazienti adulti con LAL B R/R. Erano eleggibili allo studio: pazienti refrattari alla prima linea di trattamento o in recidiva precoce (<12 mesi dalla prima RC ematologica), pazienti R/R dopo due linee di trattamento o in recidiva dopo trapianto allogenico di midollo osseo (allo-TMO). I pazienti hanno ricevuto una singola infusione di brexucabtagene autoleucel dopo la chemioterapia di linfodeplezione.

Nella fase I del trial (Shah BD et al, 2021a) sono stati arruolati e sottoposti a leucaferesi, complessivamente, 54 pazienti con un’età mediana di 46 anni (range, 18-77 anni); il 67% aveva ricevuto più di 3 linee di terapia ed il 47% era stato già trattato con blinatumomab. In tutti i pazienti, è stata possibile la manifattura del prodotto (2 pazienti hanno necessitato di 2 e 3 leucaferesi, rispettivamente). Dei 54 pazienti sottoposti a leucaferesi, 45 (83%) hanno ricevuto Tecartus: 5 pazienti sono usciti dal trial prima della chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide (3 per eventi avversi, 1 per ritiro del consenso, 1 per perdita di eleggibilità), gli altri 4 sono usciti dallo studio dopo la linfodeplezione (1 per sepsi, 1 per decesso in seguito a sepsi, 1 per inizio di una nuova terapia e 1 per comparsa di una trombosi venosa profonda). I pazienti hanno ricevuto una singola infusione di CAR-T a tre diversi dosaggi: 2×10⁶ (n=6), 1×10⁶ (n=23) o 0,5×10⁶ (n=16) cellule/kg. Lo scopo primario della fase 1 era quello di valutare possibili dose-limiting toxicities (DLTs), che non sono state osservate.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) e gli eventi neurologici (NE) di grado ≥3 si sono verificati rispettivamente nel 31% e nel 38% dei pazienti. Un paziente che aveva ricevuto 2×10⁶ cellule/kg è deceduto in seguito ad una insufficienza multi-organo nel contesto di una CRS e un altro è deceduto per un evento cerebrovascolare nel contesto di una CRS di grado 2 e una NE di grado 4 (dose ricevuta 0,5×10⁶ cellule/kg).  In considerazione degli eventi tossici, soprattutto neurologici, Tecartus è stato approvato con una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) di tossicità con un’introduzione anticipata degli steroidi in caso di NE (al grado 2 piuttosto che al grado 3) senza utilizzo di tocilizumab nei casi di tossicità neurologica isolata.

Tutti i pazienti trattati sono stati valutabili per l’analisi di efficacia. Al follow-up mediano di 22,1 mesi (range, 7,1-36,1 mesi) il tasso complessivo di risposta (RC+RC incompleta) è risultato correlato all’espansione delle cellule CAR-T ed è stato del 69% e dell’83% valutando i soli pazienti che hanno ricevuto 1×10⁶ cellule/kg. La valutazione della malattia minima residua (MMR), effettuata mediante metodiche di citofluorimetria, è risultata negativa in tutti i rispondenti (n=31). La durata mediana della risposta è stata di 14,5 mesi in tutti i pazienti e di 17,6 mesi nei pazienti trattati con 1×10⁶ cellule/kg. Al data cut-off, 8 pazienti (26%) risultano ancora in RC, di cui due al livello di dose di 0,5×10⁶cellule/kg e 6 che avevano ricevuto 1×10⁶ CAR T cells/kg, 5/8 non hanno eseguito un trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT). Globalmente 6/31 pazienti rispondenti hanno eseguito un allo-SCT ad un tempo mediano 2,7 mesi dall’infusione di CAR-T, 3/6 hanno mantenuta la RC al data cut-off.

La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mediana è stata globalmente di 7,3 mesi, mentre nei pazienti che avevano ricevuto 1×10⁶ cellule/kg è stata di 7,7 mesi. Per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS), questa è stata globalmente di 12,1 mesi, mentre l’OS dei pazienti che avevano ricevuto 1×10⁶ cellule/kg è stata di 16,1 mesi.

Per la successiva fase II del trial è stata scelta come dose finale 1×10⁶ cellule/kg (Shah BD et al, 2021b). In questa fase, sono stati arruolati e sottoposti a leucaferesi 71 pazienti. Il processo di manifattura è fallito per 6 pazienti (efficienza di manifattura: 92%), e il prodotto ultimato è stato infuso a 55/71 pazienti arruolati (77,5%). Altre ragioni per non aver ricevuto CAR-T sono state: perdita di eleggibilità (n=3, un caso successivo alla terapia linfodepletiva), sepsi e/o infezione infungina (n=2, un caso successivo alla terapia linfodepletiva), rapida progressione (n=1), trombosi venosa profonda (n=1), encefalopatia e arresto cardiaco (n=1), miosite (n=1), embolia gassosa (n=1). L’età mediana dei pazienti trattati era di 40 anni (range, 28-52 anni), il 47% aveva ricevuto più di 3 linee di terapia, il 45% era stato già trattato con blinatumomab ed il 42% aveva già ricevuto un pregresso allo-SCT.

Durante la fase II del trial, la CRS e la NE di grado 3 o superiore si è verificata nel 24% e 25% dei pazienti, rispettivamente, con un caso di neurotossicità di grado 5 (erniazione cerebrale).

La rivalutazione effettuata ad un mese dall’infusione ha mostrato 39/55 RC (71%); 38/39 pazienti in RC sono risultati negativi alla valutazione della MMR (non valutata nel paziente rimanente). La durata mediana della RC è stata di 12,8 mesi, con una RFS e OS mediane di 11,6 mesi e 18,2 mesi. Valutando i rispondenti, l’OS mediana non è stata raggiunta.

Dieci (18%) pazienti hanno ricevuto un consolidamento con allo-SCT dopo l’infusione di Tecartus e sembra che la durata della remissione non sia stata influenzata dalla procedura. Al data cut-off, 12/39 (31%) pazienti presentavano una RC persistente, 9 sono stati sottoposti ad allo-SCT, 5 avevano ricevuto un altro trattamento, 12 sono recidivati ed 1 è deceduto.

Globalmente, quindi, il trattamento con Tecartus ha fornito, in adulti con LAL B R/R, un alto tasso di risposta (71%, con un 97% di MRD negatività nei rispondenti) e un profilo di sicurezza gestibile, soprattutto dopo l’introduzione del protocollo di gestione REMS.

La comparazione di questo trattamento con gli altri attualmente disponibili per le LAL B R/R non è facile per le differenze nel design dei trial, nelle popolazioni di pazienti considerate e nella metodologia di valutazione. Tuttavia, lo studio ZUMA-3 si compara favorevolmente con lo studio TOWER (blinatumomab) in cui è stato riportato un tasso di RC del 44% con un 76% di MRD negatività nei rispondenti; e con lo studio INO-VATE (inotuzumab ozogamicin) in cui è riportato un 80,7% di RC con un 78,4% di pazienti MRD negativi. L’OS mediana in entrambi gli studi comparati è stata inferiore agli 8 mesi mentre in questo studio si è attesta intorno agli 1,5 anni per la popolazione trattata.

Occorre sottolineare che nonostante l’efficacia iniziale una cospicua fetta di pazienti va comunque incontro ad una successiva recidiva. Sarà pertanto necessario cercare di comprendere quali siano i pazienti che possano maggiormente beneficiare di questo trattamento e come aumentare l’efficacia a lungo termine del trattamento con CAR-T.

Bibliografia

• Shah BD, Bishop MR, Oluwole OO, et al. KTE-X19 anti-CD19 CAR T-cell therapy in adult relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: ZUMA-3 phase 1 results. Blood. 2021;138:11-22.
• Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicenter ZUMA-3 study. Lancet. 2021;398:491-502.