La Commissione Europea approva la combinazione venetoclax più rituximab per il trattamento di pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente

Il 1° novembre è stato annunciato che la Commissione Europea (CE) ha approvato la combinazione venetoclax più rituximab (V+R) per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria (R/R LLC) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente. L’approvazione europea si basa sui risultati dello studio clinico randomizzato di fase 3 MURANO, i cui dati sono stati precedentemente pubblicati a marzo 2018 sul New England Journal of Medicine (Seymour JF et al. N Engl J Med 2018; 378:1107-1120). Questo trial ha messo a confronto l’inibitore di BCL2 venetoclax somministrato sino ad un massimo di due anni, associato nei primi 6 mesi di trattamento a R, con il classico regime chemio-immunoterapico bendamustina e rituximab (BR) somministrato per 6 cicli ogni 4 settimane, per pazienti affetti da LLC R/R a 1 o più linee di trattamento. Al momento dell’analisi primaria, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore nei pazienti che hanno ricevuto V+R, con una riduzione dell’83% nel rischio di progressione o morte (Hazard Ratio [HR]: 0,17; IC 95% [CI]: 0,11-0,25; p <0,0001) e con una sopravvivenza globale (OS) prolungata rispetto alla combinazione BR (HR: 0,48; IC 95%: 0,25-0,90). Nello studio clinico MURANO, la malattia minima residua (MRD) negativa era un endpoint secondario valutato alla fine della terapia di associazione (valutazione a nove mesi). La maggior parte dei pazienti nello studio che ha ricevuto V+R ha raggiunto una MRD negativa nel sangue periferico, con il 62,4% dei pazienti che hanno ottenuto una MRD negativa rispetto al 13,3% con BR.

Un aggiornamento dello studio MURANO è stato presentato al meeting dell’ASH (American Society of Hematology) che si è tenuto a San Diego dal 1° al 4 dicembre 2018. All’analisi aggiornata (Seymour JF et al, Abstract #184) con un follow-up mediano di 36 mesi (cut-off dei dati: 8 maggio 2018), tutti i pazienti nel braccio V+R hanno completato i due anni di trattamento con venetoclax, e, con un tempo mediano off-therapy di 9,9 mesi, la PFS nel braccio V+R rimane superiore a BR, con una riduzione dell’84% nel rischio di progressione o morte (HR: 0,16; IC 95%: 0,12-0,23; p <0,0001; mediana non raggiunta rispetto a 17,0 mesi). La PFS stimata a 3 anni è del 71,4% (IC 95%: 64,8%-78,1%) vs 15,2% (IC 95%: 9,1%-21,4%). Per i pazienti che hanno completato 2 anni di trattamento con venetoclax (n = 130), la PFS stimata a 6 e 12 mesi è del 92% (IC 95%: 87,3-96,8) e 87% (IC 95%: 81,1- 93,8), rispettivamente. E’ stato inoltre osservato un miglioramento dell’OS per la combinazione V+R rispetto a BR (HR: 0,50; 95% CI: 0,30-0,85; p = 0,0093; tasso di OS a 3 anni: 87,9% vs 79,5%).

Sempre all’ASH sono stati anche presentati (Kater AP et al, Abstract #695) i primi dati di follow-up della MRD. All’analisi dopo il primo anno dal completamento di V+R la maggior parte dei pazienti che aveva ottenuta una undetectable MRD manteneva la risposta anche dopo la sospensione del trattamento.

L’associazione di V+R diventa il primo regime di combinazione senza chemioterapia e con una durata fissa di trattamento approvato per i pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno un trattamento precedente. Da quando sono state introdotte nell’armamentario terapeutico della LLC le nuove molecole a bersaglio molecolare, come gli inibitori del recettore delle cellule B (BCRi), che permettono di evitare l’uso dei chemioterapici, si era sempre ritenuto che tali trattamenti non potessero essere sospesi se non per tossicità o recidiva della malattia. Per la prima volta un regime terapeutico che include una nuova molecola, venetoclax, combinato con l’anticorpo monoclonale rituximab, quindi senza chemioterapia, può essere somministrato per un periodo fisso, ovvero per due anni, alla fine dei quali i pazienti possono interrompere l’assunzione del farmaco, e allo stesso tempo permettere di ottenere risposte profonde e durature con riduzione della MRD e di prolungare il tempo di sopravvivenza libero da malattia in tutte le categorie di pazienti, inclusi quelli con caratteristiche biologiche sfavorevoli.