La combinazione ivosidenib+azacitidina approvata per il trattamento della Leucemia Mieloide Acuta con mutazione IDH1
Ivosidenib (IVO), un inibitore dell’enzima isocitrato deidrogenasi mutante 1 (IDH1), già precedentemente indicato negli Stati Uniti come monoterapia per la leucemia mieloide acuta (LAM) e il colangiocarcinoma con mutazione del gene IDH1 (Stemer G et al, 2021), è stato di recente approvato anche in combinazione con azacitidina per il trattamento di pazienti con nuova diagnosi di LAM con mutazione IDH1, negli adulti over 75 o che hanno comorbidità che precludono l’uso della chemioterapia di induzione intensiva. L’approvazione all’immissione in commercio negli USA di questa combinazione è avvenuta il 25 maggio 2022.
La combinazione di IVO e azacitidina (AZA) ha mostrato un’attività clinica incoraggiante in uno studio di fase 1b che includeva pazienti con LAM mutata IDH1 di nuova diagnosi (Di Nardo CD et al, 2021).
In questo studio di fase III (Montesinos P et al, 2022), pazienti con LAM non precedentemente trattati e positivi alla mutazione IDH1, ritenuti non idonei a ricevere chemioterapia di induzione intensiva, sono stati randomizzati a ricevere IVO orale (500 mg una volta al giorno) più AZA per via endovenosa o sottocutanea (75 mg per m2 di superficie corporea per 7 giorni in cicli di 28 giorni) o placebo più AZA. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino al fallimento della terapia (non ottenimento di remissione completa entro la settimana 24, ricaduta dalla remissione o morte per qualsiasi causa, indipendentemente dal risultato ottenuto).
La popolazione intention-to-treat comprendeva 146 pazienti su 295 valutati per il trial (Figura I): 72 nel gruppo IVO- AZA e 74 nel gruppo placebo e AZA, con caratteristiche clinico-ematologiche paragonabili (Figura II).
Figura I: Disposizione dei pazienti
Figura II: Caratteristiche clinico-ematologiche dei pazienti randomizzati a IVO/AZA e placebo /AZA
Le percentuali di risposta ematologica, durata della risposta e i tempi di risposta sono riportati nella Figura III.
Figura III: Risposta alla terapia
La remissione completa (RC) è stata ottenuta in 34 su 72 pazienti (47%) nel gruppo IVO/AZA e in 11/64 (17%) nel subset placebo/AZA . La durata mediana della RC non è stata raggiunta con IVO/AZA, mentre era di 11,2 mesi con placebo e AZA. Tra i pazienti in RC, la probabilità stimata di rimanervi a 12 mesi era dell’88% con IVO e AZA e 36% con placebo e AZA. La mediana per l’ottenimento di RC era di 4,3 mesi dopo IVO/AZA e 3,8 mesi con placebo/AZA. Le percentuali di RC più RC con incompleto recupero ematologico sono state del 53% e 18%, rispettivamente. La durata mediana della risposta è stata di 22,1 mesi con IVO/AZA e 9,2 mesi con placebo e AZA. La durata mediana del trattamento era di 6,0 mesi (range: 0,1 a 33,5) con IVO e AZA e 2,8 mesi (range: 0,1 a 19,8) con placebo e AZA.
A un follow-up mediano di 12,4 mesi, la EFS è stata significativamente più lunga nel gruppo IVO- AZA rispetto al gruppo placebo e AZA (P = 0,002), come indicato nella Figura IV. Inoltre, la probabilità stimata che un paziente rimanga senza eventi a 12 mesi era del 37% nel gruppo IVO/AZA e del 12% nel gruppo placebo e AZA. La sopravvivenza globale mediana è stata di 24,0 mesi con IVO e AZA e 7,9 mesi con placebo e AZA, (P = 0,001) (Figura IV).
Figura IV: Event free survival e overall survival nei due sottogruppi
Eventi avversi comuni di grado 3 o superiore includevano neutropenia febbrile (28% con IVO/AZA e 34% con placebo e AZA) e neutropenia (27% e 16%, rispettivamente); l’incidenza di eventi emorragici di qualsiasi grado è stata rispettivamente del 41% e del 29%. L’incidenza di infezioni di qualsiasi grado è stata del 28% con IVO e AZAe il 49% con placebo e AZA. La sindrome di differenziazione di qualsiasi grado si è verificata nel 14% dei pazienti trattati con IVO e AZA e nell’8% di quelli trattati con placebo e AZA (Figura V).
Figura V: Principali eventi avversi nei due sottogruppi
In conclusione, la combinazione di IVO e AZA ha mostrato un beneficio clinico significativo rispetto a placebo e AZA in questa popolazione difficile da trattare in tutti i sottogruppi analizzati (Figura VI). La neutropenia febbrile e le infezioni sono state meno frequenti nel gruppo IVO/AZA rispetto al gruppo placebo e AZA, mentre la neutropenia e il sanguinamento erano maggiormente frequenti nel gruppo IVO/AZA.
Figura VI: Event free survival per sottogruppi analizzati
Fonte:
Bibliografia
- Di Nardo CD, Stein AS, Stein EM, et al. Mutant isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor ivosidenib in combination with azacitidine for newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2021; 39: 57-65.
- Stemer G, Rowe JM, Ofran Y. Efficacy and Safety Profile of Ivosidenibin the Management of Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML): An Update on the Emerging Evidence. Blood Lymphat Cancer. 2021;11:41-54.
A cura di:
Clinica Ematologica, Università di Modena e Reggio Emilia - UNIMORE
Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli