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ITP primaria – Novità nell’uso dei farmaci trombopoietino – mimetici

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Gli agonisti del recettore della trombopoietina (romiplostim ed eltrombopag), spesso denominati trombopoietino-mimetici (TPO-m), rappresentano assieme agli anticorpi anti-CD20  (rituximab) una realtà consolidata nell’armamentario terapeutico della piastrinopenia immune primaria (in breve ITP, secondo la denominazione internazionale Immune ThrombocytoPenia) (Rodeghiero F et al, 2009). Il ruolo dei TPO-m, pur non mancando significative differenze circa il loro posizionamento nei confronti della splenectomia e del rituximab all’interno dell’algoritmo terapeutico,  è ampiamente valorizzato nelle recenti linee guida internazionali e nei documenti di esperti (Provan D et al, 2010; Neunert C et al, 2011; George JN, 2010; Ghanima W et al, 2012). Dopo poco più di un quinquennio dalla pubblicazione degli studi clinici randomizzati verso placebo (Kuter DJ et al, 2008; Cheng G et al, 2011) che hanno condotto alla loro registrazione, si sono resi disponibili nuovi dati basati su una più estesa esperienza clinica, sia per quanto attiene aspetti di miglioramento prescrittivo, sia per quanto riguarda il profilo di sicurezza nell’uso prolungato.

In questa rassegna vengono presi in considerazione i risultati dei più importanti contribuiti scientifici, specie degli ultimi due anni, con riguardo agli  aspetti di impiego clinico, efficacia e sicurezza di questa nuova classe di farmaci.

FARMACI TROMBOPOIETINO-MIMETICI

Novità nell’uso clinico

Strategie di “switching”

Dal momento che romiplostim e eltrombopag si legano a differenti siti molecolari del recettore per la trombopoietina, in caso di resistenza o intolleranza del paziente ad un primo TPO-m, la prosecuzione del trattamento con il secondo può rappresentare un’ utile strategia terapeutica. Infatti, l’occorrenza di resistenza crociata non è escludibile a priori. In letteratura sono presenti alcuni “case-report” che confermano un effetto positivo, in termini di risposta piastrinica, con il secondo TPO-m, dopo fallimento con il primo (Scaramucci L et al, 2014; Polverelli N et al, 2013; D’Arena G et al, 2013). Un contribuito numeroso deriva da uno studio retrospettivo condotto da un gruppo cooperatore francese (Khellaf M et al, 2013) nel quale venivano considerati 46 pazienti adulti con ITP trattati con i due TPO-m (35 con eltrombopag dopo romiplostim e 11 con romiplostim dopo eltrombopag), con follow-up di almeno un mese con ciascun farmaco. Prima della somministrazione dei TPO-m, 44/46 pazienti erano stati trattati con steroide, 32/46 (70%) e/o con rituximab; 23/46 (50%) erano anche stati splenectomizzati.  Nei 35 pazienti trattati con eltrombopag dopo romiplostim, somministrato mediamente per 8 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 13 casi, a fluttuazioni della conta piastrinica ritenute non accettabili in 11,  alla presenza di effetti collaterali in 3 e alla scelta del paziente in 8 casi. 6/13 pazienti (46%) trattati con eltrombopag per inefficacia di romiplostim (conta piastrinica allo switching: 4-16 x 109/l) ottenevano un incremento della conta piastrinica, con risposta completa in un paziente (conta piastrinica > 100 x 109/l) e risposta in 5 (conte piastriniche ≥ 30 x 109/L e almeno raddoppio della conta basale) dopo 3 mesi di follow-up, senza ricorso a terapie di salvataggio. Negli 11 pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per eccessive fluttuazioni delle conte piastriniche, queste risultavano stabilizzate in 6 (55%) durante terapia con eltrombopag, con range mantenuto tra 50 e 200 x 109/l, evitando la comparsa di improvvisa, marcata piastrinopenia con necessità di ricorrere a terapie di salvataggio. Infine, eltrombopag consentiva un buon profilo di tolleranza in tutti e 3 i pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per evenienza di effetti collaterali. Negli 11 pazienti trattati con romiplostim dopo terapia con eltrombopag, utilizzato mediamente per 2 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 10 e ad effetti collaterali in 1 caso. L’uso di romiplostim nei 10 pazienti con mancata risposta ad  eltrombopag (conte piastriniche allo switch: 2-4 x 109/l) consentiva di ottenere una risposta completa in 5 e una risposta in 3 (80% di efficacia). Il paziente che aveva sospeso eltrombopag per effetti collaterali (dolori ossei persistenti e aumento degli enzimi epatici) manteneva la risposta piastrinica anche con romiplostim, con risoluzione degli eventi avversi.

Un’analoga, recente esperienza deriva da uno studio retrospettivo di un gruppo spagnolo, che ha valutato l’outcome in 51 pazienti con ITP, trattati con eltrombopag dopo utilizzo di romiplostim (Gonzales-Porras JR et al, 2015). Il tempo medio di somministrazione di romiplostim prima dello switching era di 12 mesi (range 5-21); le ragioni per il cambio del TPO-m erano mancanza di efficacia in 25 casi, preferenza del paziente in 16 casi, fluttuazioni della conta piastrinica in 6 casi e comparsa di effetti collaterali in 4 casi. Il tasso di risposta a eltrombopag era dell’80% (41/51), con 35 risposte complete (conta piastrinica ≥ 100 x 109/l).  Dopo un follow-up medio di 14 mesi, 31 pazienti mantenevano la risposta.

Questi studi, anche se con disegno retrospettivo, confermano quindi l’utilità di una strategia di passaggio da un TPO-m all’altro in caso di fallimento terapeutico o scarsa tollerabilità per comparsa di eventi collaterali.

 

Risposta piastrinica sostenuta dopo sospensione della terapia

Già in occasione degli studi di estensione (Kuter DJ et al, 2013; Saleh M Net al, 2013) era stato evidenziato che una piccola percentuale di pazienti (3-4%), trattata con TPO-m per ITP cronica, poteva sospendere la terapia e mantenere la remissione, in termini di conte piastriniche, in assenza di altre terapie. In particolare, 9/292 pazienti sottoposti a terapia con romiplostim “long-term”  (Kuter DJ et al, 2013) erano in grado di sospendere la terapia, dopo un periodo di trattamento che variava da 8,5 mesi fino a 2,7 anni, mantenendo conte piastriniche > 50 x 109/l per 6 mesi-3,2 anni. Risultati simili si ottenevano in un analogo studio condotto con eltrombopag (Saleh MN et al, 2013), in cui 13/299 pazienti mantenevano conte piastriniche > 50 x 109/l per più di 12 settimane dopo sospensione del TPO-m (mediana di trattamento con eltrombopag prima della sospensione: 160 giorni, range 14-1.107), senza necessità di terapie di salvataggio.

Un’altra osservazione simile deriva da una piccola esperienza monocentrica (Ghadaki B et al, 2013), nella quale 9/31 pazienti, trattati efficacemente con TPO-m, mantenevano una risposta sostenuta dopo sospensione della terapia (6 dopo romiplostim e 3 dopo eltrombopag). Di questi 9 casi, 3 erano definiti come remissioni sicuramente determinate dall’uso dei TPO-m, mentre negli altri 6 casi la relazione tra remissione e l’uso dei TPO-m era stimata come possibile, per l’impiego concomitante di altre terapie cui poter eventualmente far risalire l’effetto di stabilizzazione permanente della conta piastrinica.  La media di durata della malattia prima della somministrazione di TPO-m era di 7,8 anni (range 2,9-16,0); la mediana delle linee di terapia era 4 (8/9 splenectomizzati).

Una casistica più cospicua deriva da uno studio retrospettivo francese (Mahevas M et al, 2014) che includeva l’osservazione di 54 pazienti adulti: 8 (15%) con nuova diagnosi, 11 (20%) con ITP persistente e 35 (65%) con forma cronica. I TPO-m (22 romiplostim, 18 eltrombopag, 14 entrambi, con modalità sequenziale) venivano prescritti dopo una mediana di 4 linee di terapia (che includevano splenectomia in 18 casi e rituximab in 32 casi). Una risposta completa (conta piastrinica > 100 x 109/l) era osservata in 28/54 pazienti, dopo una mediana di trattamento di 19 mesi (range 1-70). In 20/28 casi il trattamento con TPO-m (non era specificata la percentuale di un TPO-m rispetto all’altro) veniva sospeso per piastrinosi (2 casi), per evento avverso (1 caso), per mantenimento della risposta completa anche dopo riduzione della dose (10 casi), per risposta favorevole a concomitanti terapie in 4 casi (splenectomia in 2 e rituximab in 2), su richiesta del paziente (3 casi). Un totale di 6 pazienti venivano esclusi dalla valutazione finale (4 pazienti trattati e guariti per altre terapie, un paziente trattato prima del TPO-m con rituximab, un altro paziente trattato nella fase di “nuova diagnosi”. Tra i 14 pazienti valutabili, 6 (43%) avevano una ricaduta subito dopo la sospensione del TPO-m, con conseguente necessità di terapia di salvataggio; 8 pazienti (57%) mantenevano la risposta (1 risposta completa e 7 risposte, con conte piastriniche > 30 x 109/l e almeno raddoppio della conta basale) dopo un follow-up  mediano di 13,5 mesi (5-27) in assenza di altre terapie. Il mantenimento della risposta negli 8 casi confrontati in analisi univariata comparando gli 8 pazienti con i 40 rimanenti (dopo esclusione dei 6 con terapie confondenti) non risultava significativamente correlato con i fattori analizzati quali età, sesso, durata della malattia, numero di terapie prima dei TPO-m, somministrazione di rituximab, splenectomia.

Recentemente, uno studio retrospettivo ha riportato i risultati di uno studio spagnolo condotto su un totale di 260 pazienti (29 di nuova diagnosi, 36 persistenti e 195 cronici), trattati con eltrombopag per una durata  mediana di 6 mesi (range 1-54) (Gonzales Lopez  TJ et al, 2014). Un totale di 210 pazienti raggiungeva la remissione completa (conta piastrinica > 100 x 109/l); di questi 80 (40%) sospendevano la terapia: 33 per persistenza della risposta dopo riduzione della dose; 29 per conte piastriniche superiori a 400 x 109/l; 5 casi su richiesta del  paziente; 3 per elevati enzimi epatici; 3 per diarrea; 3 per trombosi e 4 per altre cause differenti. Dopo esclusione di 31 casi (15 per follow-up inferiore a 6 mesi, 11 di nuova diagnosi, 5 per uso di altre terapie concomitanti o appena precedenti l’uso di eltrombopag) veniva valutata la persistenza della risposta nei rimanenti 49 pazienti. Di questi, 23 (47%) ricadevano dopo sospensione e in 11 si richiedeva una terapia di salvataggio, mentre nei rimanenti 26 casi (53%) si documentava una risposta sostenuta dopo sospensione di eltrombopag.  Anche in questo studio non era identificabile alcun fattore clinico, quale durata della malattia (mediana 46 mesi, con 4 casi <12 mesi), sesso (11/26 maschi) o precedente splenectomia (42%), che fosse predittivo del mantenimento della risposta dopo sospensione del farmaco.

In conclusione, in assenza di studi prospettici, nei quali la randomizzazione alla sospensione avvenga con criteri stabiliti a priori, non è possibile offrire criteri oggettivi per la sospensione del trattamento con questi agenti. Un tentativo di sospensione appare ragionevole dopo un trattamento di almeno 12 mesi in presenza di risposta con dosi minime e costanti. Non è inoltre chiaro il meccanismo patogenetico, cioè se la risposta sostenuta dopo interruzione dei TPO-m sia dovuta all’azione diretta di questi farmaci, eventualmente come risultato della continua attivazione sulle vie di trasduzione del segnale JAK/STAT o all’induzione di immuno-tolleranza data dagli elevati livelli piastrinici, o infine non sia un epifenomeno legato alla stessa storia naturale della malattia in gran parte caratterizzata da un decorso fluttuante, modificato da co-morbidità occasionali e comunque scarsamente prevedibile (Sailer T et al, 2006).  E’ stato anche suggerito con evidenze sperimentali (Bao W et al, 2010) che l’uso dei TPO-m è in grado di normalizzare la alterata attività dei linfociti T regolatori, che viene ipotizzata come importante componente nella patogenesi del meccanismo di auto-immunità nei pazienti con ITP.

Impiego in prima linea

La terapia standard di prima linea nei pazienti adulti è costituita dagli steroidi a dosi convenzionali (prednisone 1 mg/kg al dì per circa 3 settimane), eventualmente associati ad infusione di immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa nei casi con rilevanti sintomi emorragici, per la loro elevata efficacia e rapidità di azione (Provan D et al, 2010; Neunert C et al, 2011). L’utilizzo del desametasone ad alto dosaggio associato o meno a rituximab, allo scopo di tentare di modificare la storia naturale della malattia e di ridurre il tasso di evoluzione in forma cronica, ha prodotto risultati contrastanti e viene scarsamente considerato come terapia di prima linea nella attuale pratica clinica. Considerata l’elevata percentuale di successo dei TPO-m nella fase di cronicità e refrattarietà, e il soddisfacente profilo di sicurezza, il loro impego in una fase precoce della malattia è senz’altro attraente nel tentativo di eliminare o ridurre l’uso degli steroidi, talora gravato da effetti tossici, specie in pazienti con co-morbidità quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattia ulcerosa dello stomaco, osteoporosi.

Molto recentemente è stato pubblicato uno studio (Gòmez-Almaguer D et al, 2014) in aperto, su una piccola coorte in 12 pazienti con ITP  di  nuova diagnosi che impiegava desametasone 40 mg dal giorno +1 al giorno +4 ed eltrombopag alla dose di 50 mg al giorno, dal giorno +5 al giorno +32. Alla rivalutazione del giorno + 33, 10/12 (83%) pazienti ottenevano una risposta completa (CR: conta piastrinica ≥  100 x 109/l) e 2/12 (17%) una risposta parziale (PR: conta piastrinica ≥ 30 x 109/l). Durante il successivo follow-up, 4 (33%) pazienti ricadevano dopo un tempo mediano di 14,5 settimane (range 6-29,7).  Dopo 6 mesi dalla terapia, 5/12 (42%) erano in CR e 3/12 (25%)  in PR, con una conseguente relapse-free survival del 67% a 12 mesi (dopo follow-up mediano di 12,5 mesi, range 7-18). I risultati di questi studi pilota suggerisco l’opportunità di disegnare studi prospettici randomizzati ad hoc.

Prevenzione delle emorragie in corso di chirurgia

Il razionale dell’uso dei TPO-m in vista di interventi chirurgici, in pazienti con livelli piastrinici marcatamente ridotti, è rappresentato dalla elevata probabilità di ottenere adeguati livelli di conta piastrinica tramite brevi periodi di terapia, anche in casi refrattari a trattamenti standard. Una comunicazione presentata al meeting della Società Americana di Ematologia (ASH) nel 2013 (Kalish Y et al, 2013) ha riguardato l’uso di TPO-m in 15 pazienti refrattari agli steroidi in preparazione ad un intervento di splenectomia. In questo studio, 7 pazienti venivano trattati con eltrombopag  alle dose di 50 mg al giorno, da 3 settimane fino a  3 giorni prima dell’intervento; 8 pazienti venivano trattati con romiplostim, alla dose di 3 mcg/kg peso corporeo alla settimana, iniziando 3 settimane prima (ultima dose una settimana prima dell’intervento). La conta piastrinica all’inizio di terapia era in media pari a 11 x 109/l (DS ± 8) e la risposta era definita dal raggiungimento di una conta piastrinica di almeno 50 x  109/l. 10/11 pazienti rispondevano ai TPO-m, con una conta piastrinica media il giorno della splenectomia di 74 x 109/l (± 25). Non venivano registrati eventi avversi; in particolare non erano segnalate complicanze tromboemboliche.

Un più recente studio retrospettivo osservazionale multicentrico italiano presentato al congresso della Società Europea di Ematologia  tenutosi a Milano nel 2014 (Rossi E et al, 2014) includeva 11 casi con ITP cronica, 8 trattati con romiplostim, 4 con eltrombopag prima di un intervento chirurgico (8 splenectomie, 1 asportazione di polipi uterini, 1 endoarterectomia, 1 sostituzione valvolare aortica). La conta piastrinica media all’inizio della terapia con TPO-m era di 9 x 109/l (range 2-36); gli interventi erano eseguiti dopo una mediana di 3 mesi dall’inizio della terapia (range 1-9) con conte piastriniche > 100 x 109/l (range 102-398) in 8 casi, 75 e 49 x 109/l in altri due casi; in un paziente non si registrava alcuna risposta piastrinica.  Gli interventi chirurgici erano eseguiti senza complicanze emorragiche; veniva registrato un episodio di embolia polmonare dopo splenectomia, in assenza di profilassi antitrombotica.

Ancor più recentemente, l’uso di romiplostim nel setting pre-chirugico è stato oggetto di una comunicazione al meeting della Società Americana di Ematologia svoltosi a San Francisco nel 2014 (Marshall A et al, 2014). Venivano considerati 18 pazienti con piastrinopenia da cause varie (8 ITP, 12 con malattie del fegato, 4 tumori ematologici, 3 con piastrinopenia correlata ad uso di farmaci; in alcuni pazienti coesistevano più cause); la conta piastrinica mediana all’inizio della terapia con romiplostim era di 46 x 109/l (range 11-120) e i pazienti eseguivano gli interventi chirurgici dopo una mediana di 5 settimane di terapia con il TPO-m.  La conta piastrinica mediana al momento della chirurgia era di 144  x109/l (range 28-370), con un incremento mediano di 97 x 109/l (range 17-252). Gli interventi erano di varia tipologia: 5 ortopedici, 3 chirurgie a cuore aperto, 2 colecistectomie, 2 interventi di endoscopia gastro-enterica, 2 biopsie di masse, 8 altri diversi; venivano registrati 4 episodi emorragici, tutti con conte piastriniche > 80 x 109/l; si rendevano necessarie trasfusioni di concentrati piastrinici in 4 pazienti e di globuli rossi concentrati in 3 casi, non venivano osservate complicanze tromboemboliche.

Questa breve rassegna di abstract congressuali, pur riportando casistiche eterogenee, con differenti modalità di valutazione degli esiti, suggerisce un nuovo potenziale impiego  dei TPO-m in preparazione di interventi chirurgici in pazienti severamente piastrinopenici. Sarebbe tuttavia auspicabile la disponibilità di dati raccolti in modo uniforme e su casistiche omogenee e allargate.

 

Terapia in età pediatrica

Solo una piccola frazione di pazienti pediatrici, circa il 30% dei casi, sviluppa una forma cronica di ITP. Questa evenienza rappresenta tuttavia una situazione clinica per la quale non sono disponibili trattamenti con evidenze di efficacia provate in trial controllati. L’uso dei TPO-m può rappresentare un’alternativa alla somministrazione prolungata di steroidi, alla immunosoppressione con rituximab o alla splenectomia. In un recente studio randomizzato, 17 pazienti (età 12 mesi – 18 anni) con ITP cronica  e conte piastriniche ≤ 30 x 109/l venivano trattati con romiplostim per 12 settimane (dose iniziale 1 mcg/kg peso corporeo a settimana, con incremento fino a 10 mcg/kg peso corporeo, livelli target di conta piastrinica da 50 a 250 x 109/l)  e confrontati con 5 pazienti trattati con placebo, in un disegno in doppio cieco (Bussel JB et al, 2011). 15/17 (88%) pazienti nel braccio attivo mantenevano conte piastriniche ≥ 50 x 109/l per più di due settimane durante il periodo di studio, rispetto a 0/5 nel braccio placebo (p= 0,0008). Inoltre, conte piastriniche ≥ 50 x 109/l erano mantenute per una mediana di 7 settimane (range 0-11) nei pazienti in romiplostim, rispetto a 0/5 nei trattati con placebo (p= 0,0019). Infine, 2/17 (12%) nel braccio attivo e 2/5 nel braccio placebo dovevano ricorrere a terapia di salvataggio (40%). Non venivano segnalati eventi avversi seri nel braccio in romiplostim.

I risultati di un analogo studio, in pazienti pediatrici (età 12 mesi – 18 anni) con ITP cronica, trattati con eltrombopag, controllato con placebo in un disegno in doppio cieco, sono stati resi disponibili al meeting ASH svoltosi nel 2014 (studi PETIT 1 e PETIT 2) (Bussel JB et al, 2014). Dopo 16 settimane di permanenza nella fase di studio randomizzato (popolazione intention-to-treat, 159 pazienti) tutti i pazienti arruolati erano ammessi ad una fase open-label per 24 settimane totali  (popolazione per studio di sicurezza, 157 pazienti). Nella popolazione intention-to-treat, 62% dei pazienti in terapia attiva raggiungevano l’endpoint di efficacia (conte piastriniche ≥ 50 x 109/l almeno una volta dopo 1-6 settimane) rispetto al 24% dei pazienti trattati con placebo (p< 0,001). Il ricorso a terapie di salvataggio era necessario nel 13% dei pazienti attivamente trattati rispetto al 31% dei pazienti in placebo (p= 0,011). Nella popolazione analizzata per la sicurezza, 81% dei pazienti aveva una conta piastrinica ≥ 50 x 109/l in almeno una occasione e il 50% riusciva a sospendere o almeno ridurre le terapie concomitanti (soprattutto steroidi). Eventi avversi seri erano riportati nell’8% nel braccio attivo e nel 12% nel braccio placebo. Non venivano segnalati episodi tromboembolici. Fra gli altri eventi avversi, erano segnalati 2 diagnosi di cataratta durante terapia con eltrombopag; 5 pazienti nella popolazione intention-to treat e altri 7 nella popolazione “sicurezza” avevano un aumento reversibile di ALT ≥ 3 il limite superiore del range di normalità.

In conclusione, i primi studi con TPO-m in una popolazione pediatrica confermano l’elevato profilo di efficacia di questi farmaci, a fronte di una bassa incidenza di eventi avversi, almeno nel breve periodo limitato di esposizione ai farmaci analizzato in questi studi. Al momento non è nota la tossicità nella somministrazione nel lungo termine.

 

Aspetti di sicurezza

La descrizione di coorti di pazienti trattati in esteso con i TPO-m (Kuter DJ et al, 2013; Saleh MN et al, 2013) consente di mettere in luce gli effetti collaterali di questi farmaci nella somministrazione prolungata. Romiplostim, in una coorte di 291 pazienti seguita per 614 anni/paziente, si è dimostrato ben tollerato; tuttavia 91 pazienti discontinuavano la terapia: 25 per scelta del paziente, 15 per decesso, 11 per eventi avversi, 11 per l’uso di terapie alternative, 7 per decisioni amministrative, 3 per mancata compliance, 19 per altre cause. Gli eventi avversi definiti seri si verificavano in 117 pazienti (40%) con un tasso pari a 1,1 per 100/pazienti/anno. Gli eventi tromboembolici erano 25, e occorrevano in 19 pazienti (6,5%) con un tasso di 0,08 per 100/pazienti/settimana, ed erano sia arteriosi (16) che venosi (9), con conte piastriniche molto eterogenee (4 < 10 x 109/l; 6 < 50 x 109/l; 8 tra 50 e 199 x 109/l; 4 tra 200 e 400 x 109/l; 3 > 400 x 109/l). In questo studio venivano eseguite biopsie osteo-midollari in 38 pazienti: in 11 si evidenziava un aumento della reticolina.

In una coorte numericamente analoga (299 pazienti seguiti fino a 3 anni) anche eltrombopag dimostrava un buon profilo di sicurezza; 122 (42%)  pazienti sospendevano il farmaco: 38 per eventi avversi, 30 per mancanza di efficacia, 54 per altre ragioni (35 per decisione del paziente). 12 pazienti sospendevano eltrombopag per anomalie di laboratorio epato-biliari, cataratta e cefalea; 11 per eventi tromboembolici. Le trombosi in totale erano 20 (9 arteriose, 11 venose), occorse in 16 (5%) pazienti, con un tasso di 3,17 per 100 pazienti/anno. 11 pazienti eseguivano 2 biopsie osteo-midollari consecutive: in 8 non si verificava alcuna modifica del grado di reticolina, in 1 si registrava un aumento da grado 1 a grado 2.

Al meeting ASH 2014 sono stati riportati i dati finali di uno studio prospettico (Janssen A et al, 2014) che valutava la reticolina e il collageno dopo somministrazione di romiplostim in tre differenti coorti di pazienti. La prima coorte comprendeva 50 pazienti  con biopsia osteomidollare basale e dopo 1 anno di trattamento in 39. La seconda coorte comprendeva 50 pazienti con biopsia basale e 40 con biopsia dopo 2 anni di trattamento. La terza coorte comprendeva 69 pazienti con biopsia basale e 58 con biopsia dopo 3 anni di assunzione del TPO-m. Nella prima coorte nessun paziente mostrava sviluppo di collageno né un aumento di reticolina ≥ 2 rispetto al basale (scala Bauermeister); anche nella seconda coorte non si verificavano casi di collageno, mentre in due pazienti vi era un aumento della reticolina di 2 gradi; nella terza coorte, sette pazienti mostravano un aumento di 2 gradi di reticolina, compresi 2 casi con evidenza di collagene (un paziente accettava l’esecuzione di una nuova biopsia a distanza di ulteriori 12 mesi nella quale la formazione di collagene non era più evidente). Da questo studio non è stato possibile correlare la fibrosi midollare ad alcun fattore clinico.

Un’esperienza monocentrica è stata di recente pubblicata, con valutazione del grado di fibrosi in 15 biopsie effettuate prima dell’uso di TPO-m, in 117 durante l’uso di vari TPO-m per durate variabili e in 9 dopo la sospensione in un totale di 66 pazienti (Ghanima W et al, 2014).  La proporzione di biopsie ossee con fibrosi di grado 0 scendeva dal 67% pre-trattamento al 22% all’ultima biopsia disponibile; un grado di fibrosi 2 e 3 era evidente in circa 1/5 dei pazienti trattati con TPO-m, in particolare dopo un utilizzo maggiore di 2 anni. La sospensione del farmaco determinava la risoluzione della fibrosi.

Tali dati, soprattutto se confermati in altri studi prospettici in via di conclusione, potrebbero suggerire l’utilità di una sorveglianza clinica nei pazienti trattati a lungo termine con esecuzione di biopsie osteo-midollari periodiche (ogni 1-2 anni), soprattutto nei pazienti anziani, in presenza di alterazioni del quadro morfologico del sangue periferico o in caso di comparsa di anemizzazione o citopenie, compresa la perdita di risposta.

 

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