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ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra)

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INTRODUZIONE

 

A completamento della sintetica trattazione degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra) presentata nella sezione dedicata all’interno del capitolo principale, intendiamo qui offrire un’analisi più dettagliata sui loro aspetti farmacologici generali, sulla loro efficacia, sicurezza e sulla qualità di vita. Inoltre prenderemo in considerazione l’uso di questi agenti in particolari contesti clinici.

 

CARATTERISTICHE MOLECOLARI E FUNZIONALI

 

Romiplostim ed eltrombopag, assieme ad avatrombopag e lusotrombopag di più recente introduzione, rappresentano i TPO-ra correntemente disponibili per stimolare la megacariopoiesi e la piastrinopoiesi. Tuttavia, soltanto romiplostim (il primo a essere stato introdotto nell’uso) ed eltrombopag sono indicati nel trattamento della piastrinopenia immune (ITP) in Europa. FDA ha recentemente approvato l’uso di avatrombopag e lusutrombopag per i pazienti con piastrinopenia da insufficienza epatica che richiedano un incremento della conta piastrinica prima di essere sottoposti a procedure a rischio emorragico. Tutti questi agenti sono accumunati dall’assenza di sequenze aminoacidiche o comunque di strutture molecolari presenti nella trombopoietina endogena. Di conseguenza, l’insorgenza di eventuali anticorpi contro questi farmaci non causa la neutralizzazione della trombopoietina endogena, a differenza di quanto si era verificato con le trombopoietine ricombinanti introdotte a fine anni ‘90.
I vari TPO-ra differiscono per struttura e caratteristiche funzionali. Romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che interagisce con il dominio extracellulare del TPO-r (c-MPL, myeloproliferative leukemia virus), legandosi allo stesso sito usato dalla trombopoietina. Esso è un omodimero di identici frammenti Fc delle IgG, ciascuno legato a due peptidi di 14 aminoacidi. La componente costituita dai quattro peptidi, pur non avendo omologia per la TPO endogena, è in grado di legarsi al dominio extracellulare della medesima attivando la via di trasmissione del segnale intracellulare. Gli altri TPO-ra sono costituiti da piccole molecole non peptidiche (peso molecolare di eltrombopag: 442) che si legano a uno specifico sito trans-membrana (H499) del recettote della TPO. Questo sito di legame è specie-specifico ed è presente esclusivamente nell’uomo e nello scimpanzé. L’affinità è maggiore per avatrombopag e lusutrombopag. Essi pertanto sono impiegabili a dosi inferiori e non richiedono restrizioni dietetiche. Per avatrombopag (per il quale  è prevedibile l’approvazione da parte di FDA anche per il trattamento dell’ITP cronica nell’estate 2019) la dose proposta è compresa fra 4 e 40 mg al giorno (Jurczak W et al, 2018).
Il legame dei TPO-ra causa un cambio conformazionale del recettore della TPO cui segue l’attivazione della via JAK2/STATS, con conseguente aumento della megacariopoiesi e della piastrinopoiesi (Broudy VC e Lin NL, 2004; Erickson-Miller CL et al, 2009). Oltre al diverso sito di legame con il recettore della TPO, romiplostim ed eltrombopag differiscono anche per le vie di segnalazione intracellure utilizzate. In particolare, mentre romiplostim induce preferenzialmente la proliferazione dei megacariociti immaturi piuttosto che delle piastrine a causa di una preferenziale attivazione di AKT, eltrombopag produce un segnale bilanciato sulle due molecole, cui consegue un’aumentata differenziazione megacariocitaria ed un’aumentata produzione piastrinica (Di Buduo CA et al, 2016; Sun H et al, 2012, Will B et al, 2009).
Romiplostim richiede somministrazione sottocutanea settimanale ad un dosaggio variabile da 1 a 10 µg/kg di peso corporeo. Nel caso di pazienti con dosaggio stabile per alcune settimane e ben istruiti, è possibile l’autosomministrazione a domicilio. Eltrombopag viene assunto oralmente con dosi quotidiane da 25 a 75 mg.  Dosi minori sono indicate per pazienti originari del Sud-Est asiatico (Tomiyama Y et al, 2012) e possono essere efficaci anche in alcuni pazienti caucasici. Le compresse devono essere assunte a digiuno (1 ora prima e almeno 2 ore dopo i pasti). Nel caso di prodotti alimentari contenenti calcio come latte e suoi derivati o antiacidi oppure integratori alimentari o medicamenti contenenti cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, selenio, alluminio e zinco, l’assunzione deve avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo.
Per entrambi i farmaci, il dosaggio deve esser aggiustato sulla base di uno stretto monitoraggio (inizialmente settimanale, in seguito almeno mensile), allo scopo di mantenere una conta piastrinica compresa tra 50 e 150 x 109/l. Se ne richiede tuttavia una somministrazione continua. Infatti, nella maggior parte dei casi, dopo la loro sospensione la conta piastrinica torna ai livelli basali o addirittura più bassi (piastrinopenia da rebound) nell’arco di 1-2 settimane, per il cessare della stimolazione megacariocitaria da essi indotta.

 

EVOLUZIONE NELL’USO CLINICO DEI TPO-RA

 

Gli studi clinici con romiplostim e eltrombopag hanno dimostrato come questi agenti siano in grado di indurre un incremento sostenuto della conta piastrinica, portando alla riduzione di eventuali terapie concomitanti e degli episodi emorragici e al miglioramento della qualità di vita, confermando sostanzialmente l’efficacia e il profilo di sicurezza emersi dagli studi registrativi randomizzati (Bussel JB et al, 2009a, Bussel JB et al, 2009b, Cheng G et al, 2011, Kuter DJ et al, 2008, Kuter DJ et al, 2009, Kuter DJ et al, 2010) e d’estensione in aperto (Kuter DJ et al, 2013, Saleh MN et al, 2013).
A dieci anni dalla loro introduzione nella pratica clinica, i TPO-ra stanno assumendo un ruolo sempre più preminente. Essi sono approvati per l’uso in oltre 100 Paesi e le indicazioni si sono progressivamente ampliate, tanto da rappresentare i farmaci di più largo impiego in seconda linea nella terapia dell’ITP cronica dell’adulto. Se ne trova conferma nella progressiva estensione delle indicazioni da parte delle principali agenzie regolatorie, come illustrato nella Tabella I.

Tabella I. Evoluzione delle indicazioni dei TPO-ra da parte di FDA ed EMA

 

*L’autorizzazione all’immissione in commercio negli stati membri dell’Unione Europea, una volta aquisito il parere favorevole del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA, diventa effettiva soltanto dopo l’ulteriore approvazione da parte della Commissione Europea. Tale approvazione viene emanata entro 67 giorni dall’approvazione del CHMP.

  • A differenza di EMA, che consente l’automministrazione o la somministrazione da parte di un assistente familiare appositamente istruito dopo il mantenimento di conta piastrinica ³ 50 x 109/l per almeno 4 settimane con dose invariata, FDA continua a richiedere che la somministrazione di romiplostim al domicilio del paziente sia affidata a personale infermieristico (healthcare provider). A sostegno della fattibilità dell’autosomministrazione o della somministrazione da parte di un assistente familiare negli adulti sono stati recentemente forniti dati del tutto rassicuranti, basati sull’analisi di 5 trial condotti con romiplostim (Kuter D et al, 2019).

Le ampie indicazioni presentate in Tabella trovano la loro giustificazione nei molteplici studi di fase 2 o 3 condotti con i TPO-ra che ne hanno dimostrato l’efficacia in centinaia di pazienti e la sicurezza in un numero ancora più ampio. Riassumiamo di seguito i principali studi registrativi, e quelli di particolare interesse su efficacia e sicurezza, quest’ultima con particolare riguardo agli studi in aperto a lungo termine condotti con romiplostim e eltrombopag (Kuter DJ et al, 2013; Saleh MN et al, 2013, Wong RSM et al, 2017).

 

Studi prospettici randomizzati: efficacia

 

Romiplostim

 

Nello studio registrativo di fase III controllato con placebo, nel quale pazienti con ITP cronica refrattari alle terapie di prima linea e con una conta piastrinica all’arruolamento inferiore a 30 x 109/l erano stati randomizzati (2:1) a romiplostim o placebo (Kuter DJ et al, 2008), 63 pazienti erano splenectomizzati e 62 non splenectomizzati. Il braccio attivo (romiplostim settimanale, dose 1-10 µg/Kg) e quello con placebo erano stati seguiti per un periodo di 24 settimane. Almeno una risposta almeno transitoria si osservava nell’88% dei pazienti non splenectomizzati e nel 79% degli splenectomizzati. Una risposta duratura (conta piastrinica 50 x 109/l per una durata superiore a 6 settimane) era raggiunta da 16 su 42 pazienti splenectomizzati, contro nessuno caso dei 21 pazienti trattati con placebo (38%; 95% intervallo di confidenza [CI]: 23,4-52,8; p = 0,0013), e da 25 dei 41 pazienti non splenectomizzati contro nessuno dei 21 casi con placebo (61%, 95%CI: 38,7-73,7, p = 0,001). Una conta piastrinica di almeno 50 x 109/l era mantenuta per una media di 15,2  e 12,3 settimane, corrispondente rispettivamente al 63% e al 51% del tempo trascorso in trattamento, per i pazienti non-splenectomizzati e splenectomizzati, verso 1,3 e 0,2 settimane dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei pazienti trattati riduceva o sospendeva le concomitanti terapie per l’ITP, soprattutto corticosteroidi (87% vs 38% dei pazienti trattati con placebo). Le terapie di salvataggio erano utilizzate nel 14% dei pazienti trattati con romiplostim e nel 50% di quelli in placebo (p <0,001). I sintomi emorragici sono stati osservati nel 16% dei pazienti in romiplostim e nel 34% di quelli in placebo (p = 0,018) (Kuter DJ et al, 2008).
In un successivo studio in aperto della durata di 52 settimane, 234 pazienti adulti non splenectomizzati sono stati randomizzati a ricevere il trattamento standard (77 pazienti) o romiplostim (157 pazienti). L’endpoint primario consisteva nell’incidenza dei fallimenti al trattamento e nella necessità di procedure con la splenectomia. Emergeva la chiara superiorità del farmaco sia nel ridurre il tasso di fallimento (11% verso 30%) che la percentuale di splenectomie durante lo studio (dal 36% al 9%) (Kuter DJ et al, 2010). A riguardo della riduzione del tasso di splenectomia, il breve follow-up non consente conclusioni definitive.

 

Eltrombopag

 

Eltrombopag è stato autorizzato sulla base  dei risultati dello studio RAISE (Randomized Placebo-controlled ITP Study with Eltrombopag), che aveva valutato la sua efficacia e sicurezza in pazienti adulti con ITP cronica refrattari a terapie di prima linea (Cheng G et al, 2011). Un totale di 197 pazienti, splenectomizzati e non (conta piastrinica mediana basale di 16 x 109/l) sono stati randomizzati (2:1) a eltrombopag (135 pazienti, dosaggio inziale di 50 mg/die) o placebo (62 pazienti) e successivamente seguiti per 6 mesi. L’endpoint primario era la probabilità di raggiungere una conta piastrinica compresa tra 50 e 400 x 109/l almeno una volta nel periodo di studio. I pazienti trattati con eltrombopag avevano una probabilità otto volte superiore di raggiungere tale endpoint rispetto al gruppo placebo (odds ratio: 8,20; 95%CI: 3,5-18,7; p <0,001). Nel gruppo placebo nessun paziente aveva una conta superiore a 30 x 109/l durante lo studio, mentre nel gruppo con eltrombopag la conta piastrinica mediana aumentava a 36 x 109/l dopo una settimana di trattamento e si manteneva attorno alle 50-90 x 109/l durante le settimane successive. La precedente splenectomia, la conta piastrinica basale e gli eventuali trattamenti concomitanti non modificavano sostanzialmente i tassi di risposta. Dei 63 pazienti nel braccio con eltrombopag con trattamenti concomitanti per l’ITP, 37 (59%) erano in grado di ridurre o sospendere tali terapie. Una terapia di salvataggio si rendeva necessaria in 24 su 135 pazienti (18%) rispetto a 25 su 62 pazienti (40%) nel braccio placebo. I sintomi emorragici erano inferiori nel gruppo con eltrombopag (79% vs 93%, grado 1-4 della scala WHO), con una differenza più marcata per i sintomi di grado medio e, sia pure non significativa, anche per i sintomi di grado 3-4.

 

Studi a lungo termine a singolo braccio: risultati di efficacia e sicurezza

 

Romiplostim

 

Una coorte di 292 pazienti che avenao completato in precedenza altri studi con romiplostim sono stati ammessi ad uno studio di estensione in aperto, a singolo braccio a lungo termine. Il trattamento con romiplostim (dose fra 5-8 ug/Kg) aveva una durata media di 110 settimane (range 1-277) per un totale di 614 anni paziente (Kuter DJ et al, 2013). Il 33% dei pazienti (95 su 292) aveva eseguito la splenectomia precedentemente allo studio, il tempo mediano dalla diagnosi di ITP era di 4,9 anni (range 1-46) mentre la conta piastrinica basale era di 35 x109/l (range interquartile 15-100). Il 95% dei pazienti rispondeva in almeno un’occasione (conta piastrinica ³ 50 x 109/l), considerando anche i pazienti con una terapia aggiuntiva concomitante (97% dei non splenectomizzati e 90% dei soggetti sottoposti a splenectomia). La percentuale media di tempo trascorso con risposta piastrinica durante lo studio è stata in generale del 92%: del 95% (Q1, Q3: 62%, 100%) e del 67% (Q1, Q3: 21%, 91%), rispettivamente, nei pazienti non splenectomizzati e splenectomizzati.
Il trattamento si è dimostrato complessivamente ben tollerato, tuttavia 284 pazienti (98%) manifestavano un totale di 6.933 eventi avversi. Fra i più frequenti cefalea (38%), faringite (34%), astenia (32%), contusioni (31%), diarrea (25%). Gli eventi avversi definiti seri si verificavano in 117 pazienti (40%), con incidenza pari a 1,1 per 100/pazienti/anno. In 24 pazienti (8%) si verificavano eventi avversi severi direttamente attribuibili al trattamento: piastrinopenia severa (4/291; 1,4%); incremento severo della reticulina (4/291, 1,4%) con la limitazione di biopsie osse disponibili in soli 38 pazienti. A riguardo dell’aumentata reticulina midollare si registravano 7 ulteriori casi, non classificabili come severi.  Si registravano 16 decessi e 25 eventi trombotici in 19 pazienti (6,5%) con un tasso di incidenza pari a 4,16 /100 anni-paziente. Gli eventi trombotici erano sia arteriosi (16) (prevalentemente infarto del miocardio o eventi vascolari cerebrali) che venosi (9). In 2 casi la trombosi risultava causa del decesso. Le conte piastriche prossime all’evento risultavano molto eterogenee (4 <10 x 109/l; 6 <50 x 109/l; 8 tra 50 e 199 x 109/l; 4 tra 200 e 400 x 109/l; 3 >400 x 109/l). Complessivamente, 91 pazienti (31%) discontinuavano la terapia: 25 per scelta del paziente, 15 per decesso, 11 per eventi avversi, 11 per l’uso di terapie alternative, 7 per decisioni amministrative, 3 per mancata compliance, 19 per altre cause. Circa il 13% dei pazienti (37/292) stava ricevendo altri trattamenti per ITP al momento dell’ingresso nello studio, prevalentemente corticosteroidi (84%). Al termine dello studio, 20/37 pazienti (54%) erano in grado di sospendere questi trattamenti. Tuttavia il 33% dei pazienti richiedeva un trattamento di salvataggio in almeno un’occasione.
Questi dati di efficacia e sicurezza sono stati sostanzialmente confermati in una revisione più estensiva comprendente 718 pazienti trattati con romiplostim all’interno di 13 studi sponsorizzati compresi alcuni studi di fase 1-2 (Rodeghiero F et al, 2013). Una piastrinopenia da rebound (conta piastrinica inferiore a quella basale) è stata osservata fino al 10% dei pazienti nei quali veniva interrotta la terapia.  È stata inoltre confermata una percentuale non trascurabile di eventi trombotici. Con un totale di 921,5 anni-paziente di esposizione a romiplostim e 110 anni-paziente di esposizione a placebo/terapia standard, l’incidenza annua di un primo evento tromboembolico è risultata pari a 4,2 ogni 100 pazienti. La percentuale grezza di trombosi è risultata del 5,9% nei pazienti nel gruppo romiplostim contro il 3,6% nei pazienti in placebo o terapia standard. Un aumento della reticulina nel midollo osseo si è riscontrato in 12 pazienti (1,8%). Tuttavia le biopsie ossee non erano eseguite sistematicamente ma secondo indicazione del medico curante.
In uno studio osservazionale francese retrospettivo multicentrico non sponsorizzato, il profilo di sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono stati valutati in un programma di uso compassionevole su base nazionale arruolando 72 pazienti che avevo fallito due o più linee terapeutiche (Khellaf M et al, 2011). Dopo due anni di follow-up una risposta duratura è stata osservata nel 51% dei pazienti, inoltre il 14% dei pazienti mostrava un beneficio clinico dalla terapia pur in assenza di risposta. Non sono stati registrati eventi avversi maggiori a parte un evento ischemico cerebrale transitorio in due pazienti anziani con fattori di rischio cardiovascolari.
In uno studio prospettico, 169 pazienti erano inclusi in 3 distinte coorti nelle quali erano programmate biopsie ossee dopo 1, 2, or 3 anni di trattamento. Nei 131 casi valutabili, usando la scala di Bauermeister (gradi 0–4) si osservava un aumento di 2 gradi della reticulina rispetto alla biopsia basale in 9 pazienti (7%), compresi 2 casi nei quali vi era anche aumentato deposito di collagene. In tre pazienti (di cui uno con aumentato collagene) a cui veniva ripetuta la biopsia a distanza di tempo dopo la sospensione di romiplostim, la fibrosi si rivelava reversibile. Gli eventi midollari non erano correlati con il tempo di esposizione al farmaco nè con la dose media assunta (Janssens A et al, 2016). In 24/169 pazienti (24%) si otteneva una risposta sostenuta con conta piastrinica ≥50 × 109/l per almeno 6 mesi senza necessità di trattamenti aggiuntivi. Il tasso di eventi trombotici era particolarmente elevato: sul totale di 169 pazienti valutabili si osservavano 21 eventi tromboembolici in 15 pazienti (9%), con un tasso di eventi pari a 3,9 per 100 pazienti-anno (Janssens A et al, 2016).
In una analisi complessiva condotta in 9 studi comprendenti pazienti non responsivi alle terapie di prima linea trattati con romiplostim o placebo/terapia standard, veniva effettuta un’analisi dei sottogruppi con ITP di durata inferiore (311 di cui 277 romiplostim e 34 placebo) o superiore ad 1 anno (726, di cui 634 romiplostim e 92 placebo).  Il profilo di sicurezza risultava simile nei due gruppi. Romiplostim era efficace in entrambi i gruppi, con maggior frequenza di risposte durature senza trattamento nei pazienti con ITP di durata inferiore o uguale ad 1 anno. Nei pazienti trattati con romiplostim, gli eventi tromboembolici si confermavano aumentati in quelli con ITP presente da oltre 1 anno rispetto a quelli con ITP di durata inferiore (6,1 vs. 4,4 per 100 anni-paziente, non significativa) e si verificavano più frequentemente nei pazienti più anziani (Kuter DJ et al, 2019).

 

Eltrombopag

 

Nello studio aperto multicentrico a lungo termine EXTEND, 302 pazienti che avevano completato in precedenza uno studio con eltrombopag, sono stati trattati per un tempo mediano di 2,37 anni (2 giorni- 8,76 anni) (Wong RSM et al, 2017). Dai dati dello studio si può calcolare che il tempo medio di esposizione corrisponde a 704 anni-paziente. La dose di partenza era pari a 50 mg/die e poteva essere in seguito aggiustata entro il range 25 – 75 mg/die allo scopo di mantenere una conta piastrinica di almeno 50 x 109/l. Nel complesso, l’86% e il 91% dei pazienti ottenevano in almeno una occasione una risposta raggiungendo rispettivamente una conta piastrinica ³ 50 o 30 x 109/l, includendo anche i pazienti con eventuali terapie aggiuntive stabili. In 133 pazienti su 257 (52%) si otteneva una risposta continua (³ 50 x 109/l o il raddoppio della conta basale) per almeno 25 settimane senza dover ricorrere a terapie di rescue.  In 133 (71%) una conta piastrina ³ 30 x 109/l era mantenuta continuativamente per 25 settimane. Le risposte risultavano lievemente ridotte nei pazienti con conta piastrinica iniziale inferiore a 15 x 109/l e splenectomizzati. 34 pazienti su 101 (34%) che ricevevano una o più terapie concomitanti per ITP all’ingresso dello studio erano in grado di sospendere almeno uno dei trattamenti aggiuntivi. Si osservava inoltre un miglioramento nella frequenza e severità del sanguinamento. Tuttavia, a fine studio il 23% dei pazienti necessitava di terapie concomitanti, per lo più corticosteroidi (18%). Eventi avversi sono stati riportati in 277 pazienti (92%) durante la terapia (59% dei pazienti con grado 1 e 2). I più frequenti erano cefalea (28%), faringite (23%), infezione delle alte vie respiratorie (23%), astenia (fatigue, 17%) e diarrea (16%). Gli eventi avversi severi (grado ≥3) sono stati 83; i più frequenti erano la piastrinopenia da rebound e l’aumento delle alaninotrasferasi (ALT), ciascuno in 7 casi; 15 pazienti avevano manifestato cataratta. In 11 pazienti sottoposti a biopsia osteomidollare dopo essere stati trattati per più di due anni si osservavano 8 casi di modifiche del grado reticolinico (valutato secondo la European Consensus Scale, 4 gradi da MF-0 a MF-3): 1 caso con un aumento da MF 1 a MF 2, mentre 2 pazienti mostravano una diminuzione della reticulina (MF da 2 a 0 e MF da 1 a 0). Durante lo studio e nei primi 2 mesi dopo l’uscita dallo studio, sono stati registrati 6 decessi. Complessivamente, 19 pazienti (di cui 9 splenectomizzati) su 302 (6,3%) hanno avuto 24 eventi trombotici con un’incidenza di eventi pari a 3,4 per 100 anni-paziente. L’incidenza diventa pari a 2,7/100 anni-paziente se calcolata sul numero di pazienti. La percentuale di pazienti con almeno un evento tromboembolico (6,3%) era simile a quella registrata nei pazienti trattati con romiplostim. Gli eventi trombotici erano rappresentati da 11 trombosi venose di cui 8 profonde, 5 casi di infarto miocardico, 2 embolie polmonari, 4 infarti cerebrali e 2 ischemie cerebrali. Gli eventi trombotici si verificavano prevalentemente durante il primo anno di trattamento e non mostravano relazione con il livello delle piastrine.  Dei 302 pazienti arruolati, 135 (41%) completavano lo studio, mentre 167 (55%) si ritiravano: 41 (14%) per eventi avversi, 39 (13%) per decisione del paziente, 32 (11%) per mancata efficacia e i rimanenti 39 (13%) per motivi diversi. Gli eventi avversi, che avevano portato a sospensione del trattamento in almeno 2 pazienti, erano rappresentati da eventi epatobiliari (7), cataratta (4), trombosi venosa profonda (3), infarto cerebrale (3), cefalea (2), mielofibrosi (2). Il tasso complessivo di eventi tromboembolici ed epatobiliari (15% dei pazienti) non sembrava aumentare ulteriormente dopo un anno di esposizione al farmaco.

 

QUALITÀ DI VITA E TPO-RA

 

In molti studi di estensione e trial clinici randomizzati sui TPO-ra, ai pazienti sono stati somministrati questionari attraverso i quali potevano descrivere con scale semiquantitative la loro qualità di vita. Si trattava sia di strumenti generali che specifici per l’ITP. A fronte di un evidente impatto negativo sulla qualità di vita dovuto alla malattia e alle sue conseguenze fisiche, mentali, psicologiche e sociali (Mathias SD et al, 2008, McMillan R et al, 2008), gli effetti del trattamento con TPO-ra risultavano soltanto moderatamente benefici. Il trattamento con i TPO-ra per un tempo limitato (alcuni mesi) non sembrava influire particolarmente sulla qualità di vita dei pazienti (Bussel JB et al, 2007, Bussel JB et al, 2009b), che sembrava invece migliorare negli studi con entrambi i TPO-ra  che prevedevano un trattamento a lungo termine (Cheng G et al, 2011, Kuter DJ et al, 2010). In uno studio clinico in aperto che comparava romiplostim alla terapia standard per 52 settimane, si è osservato un miglioramento nei 7 gradi dell’Immune Thrombocytopenic Purpura Patient Assessment Questionnaire (ITP-PAQ), significativo per entrambi i bracci, se comparato allo stato precedente all’ingresso nello studio (Kuter DJ et al, 2010), ma maggiormente evidente nel gruppo che riceveva romiplostim, per quanto questo effetto incrementale rimanga di incerto impatto (Kuter DJ et al, 2012). Nello studio RAISE, dopo 26 settimane la qualità di vita era migliorata sensibilmente rispetto alla baseline nel solo braccio che riceveva eltrombopag per quanto riguarda 5 degli 8 dominii analizzati (Cheng G et al, 2011). Lo studio EXTEND mostrava miglioramenti rispetto alla baseline con tutti gli strumenti di valutazione utilizzati, miglioramenti che persistevano anche nei pazienti trattati per 5 anni (Saleh MN et al, 2016).

 

OLTRE I SINGOLI STUDI: SINTESI GENERALE SU EFFICACIA e SICUREZZA

 

EFFICACIA

 

Risposta piastrinica e riduzione dei sanguinamenti

 

Il tasso di risposta ai TPO-ra dipende dalla definizione di risposta adottata nei diversi studi, non essendo stati adottati i criteri proposti dall’IWG, non ancora disponibili nella fase di progettazione dei vari studi condotti dalle aziende produttrici. Con riferimento a una risposta consistente e “durevole” (conta piastrinica ³50 x 109/l per almeno alcuni mesi) senza necessità di terapie on demand e in assenza di sanguinamento, si osservava una percentuale di risposta compresa fra il 40 e il 60%. Ove si considerava il raggiungimento di tale conta piastrinica in almeno un’occasione durante un periodo definito di trattamento, il tasso di risposta raggiungeva il 60–90% dei pazienti, con risultati lievemente inferiori negli splenectomizzati (Bussel JB et al, 2011; Bussel JB et al, 2007; Bussel JB et al, 2006; Bussel JB et al, 2009a; Bussel JB et al, 2009b; Kuter DJ et al, 2008; Kuter DJ et al, 2010). Simili risultati si confermavano anche negli studi a lungo termine (Kuter DJ et al, 2013; Wong RSM et al, 2017).
Sulla base di una recente metanalisi condotta su 13 trial clinici (8 con romiplostim e 5 con eltrombopag, di cui 2 pediatrici) si evidenziava nei pazienti adulti una sostanziale riduzione dei sanguinamenti di ogni grado di severità compresi quelli più severi (sistema WHO) rispetto ai controlli, più evidente con eltrombopag (rispettivamente RR: 0,80; 95% CI: 0,67–0,95; p = 0,013; RR: 0,52; 95% CI: 0,27–0,99; p = 0,048). In parallelo con il miglioramento delle manifestazioni emorragiche, i risultati combinati dei 13 studi indicavano una significativa riduzione della necessità delle terapie di rescue rispetto ai controlli (RR: 0,5; 95% CI: 0,4–0,6). Il trattamento con entrambi gli agenti consentiva di ridurre o interrompere l’uso di tearpie concomitanti (RR: 1,8; 95% CI: 1,1–3,0) (Wang L et al, 2016).
Non sono stati identificati fattori prognostici tali da essere impiegati nella pratica clinica come indicativi di risposta ai TPO-ra, oltre all’osservazione generale di risposte più favorevoli nei pazienti di diagnosi più recente o esposti a un minor numero di terapie precedenti e negli splenectomizzati e in pazienti con elevati livelli basali di TPO (Al-Samkari e Kuter DJ, 2018). Recentemente, uno studio multicentrico retrospettivo sembra indicare risposte meno favorevoli nei pazienti con ridotto numero di megacariociti, diseritropoiesi, fibrosi di grado 1 e infiltrato da parte di linfociti T (Fattizzo B et al, 2019). Questi dati non sono tuttavia da ritenersi sufficienti a considerare l’utilizzo della biopsia ossea e dell’aspirato midollare nell’indicazione all’uso dei TPO-ra.

 

SICUREZZA ED EFFETTI COLLATERALI

 

Agente-specifici

 

Oltre agli effetti classe-specifici, descritti in seguito, esistono effetti collaterali agente-specifici. Con romiplostim si sono osservati casi di anticorpi diretti contro il farmaco tali da renderlo inefficace, la loro frequenza è riportata variare molto fra lo 0,5% e il 20%, in dipendenza di una ricerca sistematica o meno dei casi sospetti, ma probabilmente stimabile in circa l’1% dei casi. Tuttavia questi anticorpi non reagiscono contro la TPO endogena e risultano clinicamente ineffettuali al di fuori dell’uso di romiplostim. Essi possono scomparire con il tempo. I soggetti, ove non concorrano altre cause, rispondono ad eltrombopag (Carpenedo et al, 2016).
Con eltrombopag si può osservare l’insorgenza di anomalie biochimiche epatiche quali un aumento per lo più moderato e reversibile (dopo riduzione della dose o sospensione) delle transaminasi epatiche, con o senza aumento della bilirubinemia in circa il 10% dei casi. Particolare attenzione è stata posta nel valutare un possibile aumentato rischio di cataratta, negli studi di fase 3 e a lungo termine descritti in precedenza, poichè nelle prove tossicologiche preregistrative sul topo si era riscontrata un’aumentata incidenza negli animali esposti. Tuttavia i risultati non hanno dimostrato una differente incidenza rispetto ai controlli pur interessando circa il 10% dei pazienti e risultando in alcuni casi motivo di sospensione del trattamento (Wong RSM et al, 2017). Si deve però tenere conto che il trattamento con corticosteroidi, l’età avanzata ed il fumo sono fattori di rischio che aumentano di per se il rischio nei pazienti con ITP. Più allarmante l’insorgenza di cataratta in età pediatrica osservata nello stuio PETIT 2 (Grainger JD et al, 2015). Inoltre, l’insorgenza di cataratta è stata osservata anche con romiplostin con una prevalenza del 4% circa su mille pazienti trattati (Cines DB et al, 2015). In caso di visione confusa è senz’altro indicato un esame oculistico.

 

Classe-specifici

 

Fin dalla loro introduzione nell’uso clinico, particolare attenzione è stata rivolta ai potenziali effetti avversi classe-specifici in comune ai due TPO-ra fra i quali: 1) sviluppo di neoplasie ematologiche e non, per la possibilità di stimolare cloni neoplastici recanti il recettore per la TPO; 2) sviluppo di fibrosi midollare per la produzione di citochine megacariocitarie in grado di stimolare i fibroblasti; 3) fenomeni tromboembolici per l’aumento delle piastrine circolanti a livelli eccessivi o per una loro attivazione; 4) piastrinopenia da rebound alla sospensione per il cessare dello stimolo megariopoietico e non adeguato incremento della TPO endogena. Oltre che dagli studi registrativi di efficacia descritti precedentemente, gli aspetti di sicurezza derivano soprattutto dagli studi a lungo termine in aperto condotti con romiplostim e eltrombopag (Kuter DJ et al, 2013, Rodeghiero F et al, 2013, Saleh MN et al, 2013, Wong RSM et al, 2017). A distanza di dieci anni, fortunatamente, possiamo affermare che non sono emersi effetti avversi inattesi e che anche il timore circa gli effetti classe specifici sopra menzionati non si sono materializzati o si sono verificati entro limiti più che accettabili, sia pure con una riserva non trascurabile circa il rischio trombotico.

 

Neoplasie

 

A distanza di dieci anni dalla loro introduzione, si può escludere ogni effetto favorente l’insorgenza o la progressione di neoplasie non ematologiche. Infatti, oltre ai dati rassicuranti degli studi clinici che hanno analizzato migliaia di pazienti (Rodeghiero F et al, 2013, Wong RSM et al, 2017) e  alla mancanza di segnalazioni affidabili in tal senso, nessuna neoplasia non ematologica, con l’unica eccezione dell’epatocarcinoma, esprime il recettore per la trombopoietina (MPL) come dimostrato da studi di espressione del mRNA di MPL (Erickson-Miller CL et al, 2012). Nel caso di neoplasie ematologiche, essendo il recettore per la trombopoietina presente sulla membrana delle cellule staminali emopoietiche che danno origine alla linea mieloide, non è possibile escludere un effetto favorente sul clone neoplastico, come nel caso dell’uso dei TPO-ra nell’anemia aplastica  (Rodeghiero F e Carli G, 2017) o nelle patologie mieloidi, anche se è stato proposto un effetto protettivo di eltrombopag che induce una marcata riduzione delle specie reattive dell’ossigeno cui consegue una distruzione del metabolismo intracellulare delle cellule mieloidi leucemiche e una loro rapida morte  (Kalota A et al, 2015).
Per prudenza, è sempre importante nei casi dubbi di ITP primaria (o in assenza di risposta alle terapie iniziali, particolarmente con le IgG) escludere attraverso l’esame della biopsia osteomidollare o dell’aspirato midollare la presenza di una sindrome mielodisplastica mascherata sottostante alla piastrinopenia apparente presentatasi come primitiva. In questi casi, i TPO-ra potrebbero favorire un aumento delle cellule leucemiche. A tutt’oggi il ruolo dei TPO-ra nell’incrementare la conta pistrinica nelle sindromi mielodisplastiche rimane molto controverso e non è chiaro il rapporto rischio/beneficio (Prica A et al, 2014).

 

Fibrosi midollare

 

I dati sul possibile sviluppo di fibrosi (e l’aumentata produzione di fattori di crescita per i fibroblasti rilasciati dai megacariociti) sono nel complesso rassicuranti, con meno del 2-3% di casi che sviluppano deposito di collagene. Anche in questi casi, così come in quelli da aumento del deposito di fibre reticoliniche nel midollo (evenienza più frequente che puo osservarsi in oltre il 15-20% dei casi), si assiste alla reversibilità del fenomeno con la sospensione della terapia. Questa valutazione, oltre che su studi specifici (Brynes RK et al, 2015, Ghanima W et al, 2014, Janssens A et al, 2014, Janssens A et al, 2016) trova conferma anche sulla base dei dati derivabili dagli studi registrativi e di estensione menzionati in precedenza. Nello studio monocentrico condotto da Ghanima W et al. si valutava il grado di fibrosi in un totale di 66 pazienti trattati con TPO-ra (Ghanima W et al, 2014). Erano disponibili 15 biopsie effettuate prima dell’uso di TPO-ra, 117 durante l’uso di vari TPO-ra e 9 dopo la loro sospensione per una durata mediana di esposizione ai TPO-ra di 29 mesi.  La proporzione di biopsie ossee con fibrosi di grado 0 scendeva dal 67% pre-trattamento al 22% all’ultima biopsia disponibile; un grado di fibrosi 2 e 3 era evidente in circa 1/5 dei pazienti trattati con TPO-ra, in particolare dopo un utilizzo per un periodo di tempo superiore a 2 anni. La sospensione del farmaco determinava la risoluzione della fibrosi.
Date le evidenti limitazioni nei vari studi disponibili non è tuttavia possibile escludere che prolungati tempi di esposizione a dosi elevate di TPO-ra possano indurre alterazioni morfologiche nel midollo osseo con conseguente appalesarsi di alterazioni morfologiche (es. dacriociti) o numeriche nel sangue periferico. E’ tuttavia rassicurante che l’analisi condotta su oltre 600 pazienti esposti a romiplostim con casi di esposizione fino a 5 anni non abbiano rilevato segnali di allarme (Kuter DJ et al, 2013, Neunert C et al, 2015, Rodeghiero F et al, 2013). Risultati analoghi sono disponibili anche per eltrombopag.
Tali dati potrebbero suggerire l’utilità di una sorveglianza clinica nei pazienti trattati a lungo termine con esecuzione di biopsie osteo-midollari periodiche sulle quali eseguire anche la colorazione con impregnazione argentica di Gomori (ogni 1-2 anni), soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di alterazioni del quadro morfologico del sangue periferico o in caso di comparsa di anemizzazione o citopenie, compresa la perdita di risposta. In presenza di un grado reticulinico >2 della scala di Baumeister o della presenza di collagene è senz’altro indicato sospendere il trattamento. Qualora non si ritenesse di sospendere il trattamento si consiglia il monitoraggio con biopsie ad intervalli semestrali.

 

Rischio trombotico

 

I pazienti con ITP non esposti ai TPO-ra presentano un rischio trombotico venoso e arterioso lievemente superiore a quello della popolazione generale, con con un rischio annualizzato (N/100 anni-paziente) di 0,41-0,67 per gli eventi venosi e 0,96-1,15 per quelli arteriosi, verso rispettivamente 0,28-0,42 e 0,67-0,91 nella popolazione di controllo (Rodeghiero F, 2016).
Considerando gli studi di fase 1-2 e gli studi randomizzati controllati verso placebo (si veda l’analisi dettagliata in Ghanima, (Ghanima W, Haematologica 2019, in press) si sono registrati 15 eventi tromboembolici in 415 pazienti esposti a romiplostim (3,6%) verso 4 eventi in 202 controlli (2%) e 5 eventi in 391 pazienti esposti a eltrombopag (1,3%) verso nessun evento in 155 controlli. Tuttavia questi studi erano generalmente della durata di poche settimane o mesi, tali da non consentire stime attendibili di incidenza. Dati più consistenti erano ottenibili dagli studi a lungo termine nei quali erano ammessi pazienti che uscivano dagli studi parentali e pertanto già in parte selezionati, poiché dagli studi originari erano già stati esclusi i pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (Kuter DJ et al, 2013, Rodeghiero F et al, 2013, Wong RSM et al, 2017). Nonostante si trattasse di pazienti a presumibile minor rischio, si osservava una maggior frequenza di eventi trombotici. L’incidenza annuale ogni cento pazienti (con censorizzazione dopo il primo evento trombotico) risultava compresa fra 3,1 e 4,2 casi con romiplostim ed era pari a 2,9 per eltrombopag. In termini di eventi, considerando anche le trombosi ricorrenti, l’incidenza annuale raggiungeva 4,1–7,5 casi con romiplostim e 4,1 con eltrombopag (Rodeghiero F, 2017). In un’analisi su 13 studi effettuati con romiplostim, un’identica incidenza pari a 5,5 per 100 pazienti-anno era riportata sia nei soggetti trattati che nei controlli. Tuttavia il numero assai limitato dei controlli e il loro breve tempo di osservazione inficiavano l’attendibilita di questa rassicurante analisi (Cines DB et al, 2015). A conferma di un aumentato rischio trombotico dopo esposizione ai TPO-ra, si segnala il riscontro di episodi trombotici anche in età pediatrica. In uno studio retrospettivo in 79 bambini con ITP trattati con eltrombopag, romiplostim o con entrambi gli agenti, sono stati riportati 2 casi di embolia polmonare (Ramaswamy K et al, 2014). Tuttavia nei trial randomizzati verso controlli non si riscontravano eventi tromboembolici (Bussel JB et al, 2011; Bussel JB et al, 2015; Elalfy MS et al, 2011; Grainger JD et al, 2015; Tarantino MD et al, 2016). Non è stata dimostrata una relazione né con conte piastriniche elevate né con la dose di TPO-ra in atto prima degli eventi. Oltre il 30-50% delle trombosi si verificavano in pazienti con livelli piastrici ridotti. La maggior parte degli eventi cardiovascolari e venosi avveniva entro i primi 12-18 mesi dall’inzio dell’esposizione ai TPO-ra. Gli eventi arteriosi erano rappresentati in maggioranza dall’ictus e dall’infarto del miocardio e colpivano con maggior frequenza soggetti di età superiore a 70 anni. Nel complesso, soltanto 3 morti erano attribuibili direttamente a eventi trombotici e in meno del 20% dei casi le trombosi causavano una disabilità permanente. Nell’analisi comprensiva degli studi con romiplostim si osservava una maggior prevalenza della trombosi negli splenectomizzati, pari a 6,3 verso 4,6/100 anni-pazienti nei non splenectomizzati (Cines DB et al, 2017).
I meccanismi patogenetici responsabili dell’aumentato rischio trombotico connesso all’uso dei TPO-ra non sono stati finora identificati (Rodeghiero F, 2017). Per una revisione delle varie ipotesi che sono state considerate si rinvia direttamente alla relative pubblicazioni (Alvarez Roman MT et al, 2014, Garabet L et al, 2017, Haselboeck J et al, 2013, Justo Sanz R et al, 2019, Psaila B et al, 2012).
Riassumendo, quantunque non dimostrato formalmente in trial disegnati ad hoc, il rischio annualizzato di trombosi negli adulti con ITP cronica esposti ai TPO-ra (compreso fra 4–7 eventi/100 anni-paziente) risulta aumentato di 2-3 volte rispetto ai pazienti non esposti a questi agenti. I vari fattori di rischio o le co-morbidità, quasi sempre presenti nei pazienti che incorrono in episodi trombotici, comprendono una precedente storia di trombosi o di eventi cardiovascolari, la pregressa splenectomia, la presenza di anticorpi antifosfolipidi ad alto titolo, l’assunzione di estrogeni o di estroprogestinici ad uso anticoncezionale, l’obesità, il diabete, l’ipertensione. Prima del trattamento con TPO-ra si dovrebbero correggere i fattori di rischio modificabili. Un’adeguata tromboprofilassi è raccomandata in caso di chirurgia, in presenza di una conta piastrinica di sicurezza. Nel caso di pazienti ad alto rischio trombo embolico, potrebbe essere indicata una terapia antiaggregante o anticoagulante in presenza di una conta piastrinica >50 X 109/l (Rodeghiero F, 2016). L’uso dei TPO-ra deve essere guidato dalla ragionevole attesa che l’impatto della riduzione del rischio emorragico individuale ecceda quello dell’aumentato rischio trombotico.

 

Piastrinopenia da rebound alla cessazione del trattamento ed eccessiva fluttuazione della conta piastrica

 

Non vi sono dati sistematici sull’incidenza di questa evenienza, anche se sono riportati sanguinamenti anche gravi dopo sospensione immediata dei TPO-ra. Nella pratica occorre sempre attuare una sospensione graduale o, in caso di necessità, cessare immediatamente la terapia con TPO-ra e trattare il paziente con una terapia di rescue al primo accenno di calo della conta piastrinica (ad es. immunoglobuline endovena, IVIg). Tuttavia, sono stati sperimentati brevi corsi ripetuti di eltrombopag, sotto stretto monitoraggio della conta piastrinica, senza eventi maggiori di sanguinamento (Bussel JB et al, 2013).

 

NOVITÀ NELL’USO CLINICO

 

Infine discuteremo aspetti scarsamente studiati nei principali studi registrativi o a lungo termine, quali la possibilità di “switching” fra i due agenti, la possibilità di risposte durature dopo sospensione del trattamento, l’utilità nella preparazione alla chirurgia, l’uso pediatrico.

 

Strategie di “switching”

 

Dal momento che romiplostim ed eltrombopag si legano a differenti siti molecolari del recettore per la trombopoietina, in caso di resistenza o intolleranza del paziente ad un primo TPO-ra, la prosecuzione del trattamento con il secondo può rappresentare in alcuni casi un’utile strategia terapeutica. In letteratura sono presenti alcuni “case-report” che confermano un effetto positivo, in termini di risposta piastrinica, con il secondo TPO-ra, dopo fallimento con il primo (D’Arena G et al, 2013, Polverelli N et al, 2013, Scaramucci L et al, 2014). Un contribuito più consistente deriva da uno studio retrospettivo condotto da un gruppo cooperatore francese nel quale venivano considerati 46 pazienti adulti con ITP trattati con i due TPO-ra (35 con eltrombopag dopo romiplostim e 11 con romiplostim dopo eltrombopag), con follow-up di almeno un mese con ciascun farmaco (Khellaf M et al, 2013). Prima della somministrazione dei TPO-ra, 44/46 pazienti erano stati trattati con steroide, 32/46 (70%) e/o con rituximab; 23/46 (50%) erano anche stati splenectomizzati. Nei 35 pazienti trattati con eltrombopag dopo romiplostim, somministrato mediamente per 8 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 13 casi, a fluttuazioni della conta piastrinica ritenute non accettabili in 11, alla presenza di effetti collaterali in 3 e alla scelta del paziente in 8 casi. 6/13 pazienti (46%) trattati con eltrombopag per inefficacia di romiplostim (conta piastrinica allo switching: 4-16 x 109/l) ottenevano un incremento della conta piastrinica, con risposta completa in un paziente (conta piastrinica >100 x 109/l) e risposta in 5 (conta piastrinica ≥30 x 109/l e almeno raddoppio della conta basale) dopo 3 mesi di follow-up, senza ricorso a terapie di salvataggio. Negli 11 pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per eccessive fluttuazioni della conta piastrinica, questa risultava stabilizzata in 6 (55%) durante terapia con eltrombopag, con range mantenuto tra 50 e 200 x 109/l, evitando la comparsa di improvvisa, marcata piastrinopenia con necessità di ricorrere a terapie di salvataggio. Infine, eltrombopag presentava un buon profilo di tolleranza in tutti e 3 i pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per evenienza di effetti collaterali. Negli 11 pazienti trattati con romiplostim dopo terapia con eltrombopag, utilizzato mediamente per 2 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 10 e ad effetti collaterali in 1 caso. L’uso di romiplostim nei 10 pazienti con mancata risposta ad eltrombopag (conta piastrinica allo switch: 2-4 x 109/l) consentiva di ottenere una risposta completa in 5 e una risposta in 3 (80% di efficacia). Il paziente che aveva sospeso eltrombopag per effetti collaterali (dolori ossei persistenti e aumento degli enzimi epatici) manteneva la risposta piastrinica anche con romiplostim, con risoluzione degli eventi avversi.
Un’analoga, recente esperienza deriva da uno studio retrospettivo di un gruppo spagnolo, che ha valutato l’outcome in 51 pazienti con ITP trattati con eltrombopag dopo utilizzo di romiplostim (Gonzalez-Porras JR et al, 2015). Il tempo medio di somministrazione di romiplostim prima dello switching era di 12 mesi (range 5-21); le ragioni per il cambio del TPO-ra erano mancanza di efficacia in 25 casi, preferenza del paziente in 16 casi, fluttuazioni della conta piastrinica in 6 e comparsa di effetti collaterali in 4. Il tasso di risposta a eltrombopag era dell’80% (41/51), con 35 risposte complete (conta piastrinica ≥100 x 109/l).  Dopo un follow-up medio di 14 mesi, 31 pazienti mantenevano la risposta.
In un piu recente studio retrospettivo spagnolo condotto in 4 centri e comprendente 26 pazienti (17 ricevevano prima romiplostim, 9 eltrombopag), nei quali il motivo dello switching era sovrapponibile agli studi precedenti, si osservavano risultati simili (Lakhwani S et al, 2017).
Infine, una dettagliata descrizione dei risultati della strategia di switching, analizzati in base alla motivazione che ne era alla base, ha suggerito interessanti risultati di immediata applicazione clinica (Cantoni S et al, 2018). Sono state individuate 2 categorie di insufficiente efficacia (non risposta o perdita della risposta) e 3 categorie di risultati non desiderabili (eccessiva fluttuazione piastrinica, preferenza del paziente, sviluppo di eventi avversi). Le sequenze erano analizzate a 3 mesi e alla fine del follow-up. Complessivamente, 106/506 pazienti alternavano l’uso del primo agente: 47/106 (44%) da eltrombopag a romiplostim e 59/106 (56%) da romiplostim a eltrombopag. Nel 65% dei casi si otteneva o si riguadagnava o si manteneva una risposta a breve termine, indipendentemente dall’ordine dell’alternanza, con risultati meno favorevoli nei pazienti precedentemente trattati con più linee di terapia o con malattia di più lunga durata. La risposta si osservava nel 58% dei pazienti che ricorrevano all’agente alternativo per inefficacia del primo, a fronte dell’80% dei casi in cui la motivazione del cambio era dovuta a motivi non legati all’efficacia. L’eccessiva fluttuazione piastrinica si risolveva nel 44% dei casi. Nei 49 pazienti valutabili per la risposta a lungo termine, 27 risultavano in riposta al termine del follow-up, 6 perdevano la risposta mentre altri 16 sospendevano il trattamento per altri motivi.
Questi studi, anche se con disegno retrospettivo, confermano quindi l’utilità di una strategia di passaggio da un TPO-ra all’altro in caso di fallimento terapeutico o scarsa tollerabilità per comparsa di eventi collaterali. Sono altresì descritti casi nei quali l’uso contemporaneo di romiplostim ed eltrombopag ha permesso di ottenere una risposta non altrimenti raggiungibile con l’uso unico dell’uno o dell’altro agente. Non vi sono tuttavia dati sulla sicurezza.

 

 Risposta piastrinica sostenuta dopo sospensione della terapia e modalità di “tapering”

 

Già in occasione degli studi di estensione era stato evidenziato che una piccola percentuale di pazienti (3-4%), trattata con TPO-ra per ITP cronica, poteva sospendere la terapia e mantenere la remissione, in termini di conta piastrinica, in assenza di altre terapie (Kuter DJ et al, 2013, Saleh MN et al, 2013). Tuttavia, in questi studi non erano previsti tentativi di sospensione programmata. In particolare, 9/292 pazienti sottoposti a terapia con romiplostim “long-term” (Kuter DJ et al, 2013) erano in grado di sospenderla, dopo un periodo di trattamento che variava da 8,5 mesi fino a 2,7 anni, mantenendo conte piastriniche >50 x 109/l per 6 mesi – 3,2 anni (Kuter DJ et al, 2013). Risultati simili venivano riportati in un’analisi intermedia di un analogo studio condotto con eltrombopag, in cui 13/299 pazienti mantenevano conte piastriniche >50 x 109/l per più di 12 settimane dopo sospensione del TPO-ra (mediana di trattamento con eltrombopag prima della sospensione: 160 giorni, range 14-1.107), senza necessità di terapie di salvataggio (Saleh MN et al, 2013). Questi risultati, inattesi e non specificamente ricercati al tempo di questi studi, hanno tuttavia suggerito la possibilità di risposte durature che potevano persistere anche dopo la sospensione del trattamento.
Un’altra osservazione simile deriva da una piccola esperienza monocentrica, nella quale 9/31 pazienti, trattati efficacemente con TPO-ra, mantenevano una risposta sostenuta dopo sospensione della terapia (6 dopo romiplostim e 3 dopo eltrombopag) (Ghadaki B et al, 2013). Di questi 9 casi, 3 erano definiti come remissioni sicuramente determinate dall’uso dei TPO-ra, mentre negli altri 6 casi la relazione tra remissione e uso dei TPO-ra era stimata come possibile, per l’impiego concomitante di altre terapie cui poter eventualmente far risalire l’effetto di stabilizzazione permanente della conta piastrinica.  La media di durata della malattia prima della somministrazione di TPO-ra era di 7,8 anni (range 2,9-16,0); la mediana delle linee di terapia era 4 (8/9 splenectomizzati).
Una casistica più cospicua deriva da uno studio retrospettivo francese che includeva l’osservazione di 54 pazienti adulti: 8 (15%) con nuova diagnosi, 11 (20%) con ITP persistente e 35 (65%) con forma cronica (Mahevas M et al, 2014). I TPO-ra (22 romiplostim, 18 eltrombopag e 14 entrambi, con modalità sequenziale) venivano prescritti dopo una mediana di 4 linee di terapia (che includevano splenectomia in 18 casi e rituximab in 32 casi). Una risposta completa (conta piastrinica >100 x 109/l) era osservata in 28/54 pazienti, dopo una mediana di trattamento di 19 mesi (range 1-70). In 20/28 casi il trattamento con TPO-ra (non era specificata la percentuale di un TPO-ra rispetto all’altro) veniva sospeso per piastrinosi (2 casi), per evento avverso (1 caso), per mantenimento della risposta completa anche dopo riduzione della dose (10 casi), per risposta favorevole a concomitanti terapie (4 casi: splenectomia in 2 e rituximab in 2), su richiesta del paziente (3 casi). 6 pazienti venivano esclusi dalla valutazione finale (4 pazienti trattati e guariti per altre terapie, un paziente trattato prima del TPO-ra con rituximab, un altro paziente trattato nella fase di “nuova diagnosi”. Tra i 14 pazienti valutabili, 6 (43%) avevano una ricaduta subito dopo la sospensione del TPO-ra, con conseguente necessità di terapia di salvataggio; 8 pazienti (57%) mantenevano la risposta (1 risposta completa e 7 risposte, con conta piastrinica >30 x 109/l e almeno raddoppio della conta basale) dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi (5-27), in assenza di altre terapie. Il mantenimento della risposta in questi 8 casi, confrontati in analisi univariata con i 40 rimanenti (dopo esclusione dei 6 con terapie confondenti), non risultava significativamente correlato con i fattori analizzati quali età, sesso, durata della malattia, numero di terapie prima dei TPO-ra, somministrazione di rituximab e splenectomia.
Recentemente, uno studio retrospettivo spagnolo ha riportato i risultati ottenuti su un totale di 260 pazienti (29 di nuova diagnosi, 36 persistenti e 195 cronici), trattati con eltrombopag per una durata  mediana di 6 mesi (range 1-54) (Gonzalez-Lopez TJ et al, 2015). Un totale di 210 pazienti raggiungeva la remissione completa (conta piastrinica >100 x 109/l). Di questi, 80 (40%) sospendevano la terapia: 33 per persistenza della risposta dopo riduzione della dose; 29 per conte piastriniche superiori a 400 x 109/l; 5 casi su richiesta del paziente; 3 per elevati enzimi epatici; 3 per diarrea; 3 per trombosi e 4 per altre cause. Dopo esclusione di 31 casi (15 per follow-up inferiore a 6 mesi, 11 di nuova diagnosi, 5 per uso di altre terapie concomitanti o appena precedenti l’uso di eltrombopag), veniva valutata la persistenza della risposta nei rimanenti 49 pazienti. Di questi, 23 (47%) ricadevano dopo sospensione e in 11 si richiedeva una terapia di salvataggio, mentre nei rimanenti 26 casi (53%) si documentava una risposta sostenuta dopo sospensione di eltrombopag. In sintesi, ove si usasse un approccio “intention-to-treat” considerando tutti i pazienti trattati inizialmente con eltrombopag, si avrebbe una risposta durevole fuori terapia nel 10% dei casi trattati.  Anche in questo studio non era identificabile alcun fattore clinico, quale durata della malattia (mediana 46 mesi, con 4 casi <12 mesi), sesso (11/26 maschi) o precedente splenectomia (42%), che fosse predittivo del mantenimento della risposta dopo sospensione del farmaco.
Più recentemente, si sono resi disponibili i risultati di uno studio prospettico che ha esaminato il tasso di risposte prolungate (impropriamente denominate remissioni), definite come conta piastrinica >50 x 109/l, mantenuta per almeno 24 settimane dopo tapering e sospensione di romiplostim senza necessità di altri trattamenti. I pazienti dovevano avere una durata di malattia inferiore a 6 mesi e avere presentato almeno in una occasione una conta piastrinica ≤30 x 109/l durante le 4 settimane precedenti l’arruolamento.  59 pazienti su 75 (79%) completavano il trattamento.  Il 90% mostrava una risposta in almeno un’occasione. Il tempo mediano cumulativo durante il quale i pazienti rispondevano era di 11 mesi. I soggetti con conta piastrinica >50 x 109/l durante il periodo di studio di 12 mesi e confermata alla fine di questo trattamento entravano in una fase di riduzione programmata di romiplostim (tapering) fintantochè la conta piastrinica si manteneva >50 x 109/l. La remissione si verificava nel 32%, calcolata sui 75 pazienti iniziali. Non emergevano fattori individuali in grado di prevedere la remissione.
In conclusione, in assenza di studi prospettici di conferma (alcuni in corso) nei quali la randomizzazione alla sospensione avvenga con criteri stabiliti a priori e vista la mancanza di fattori predittivi, non è possibile offrire criteri oggettivi per la sospensione del trattamento con questi agenti. Un tentativo di sospensione appare ragionevole dopo un trattamento di almeno 12 mesi in presenza di risposta con dosi minime e costanti. Non è inoltre chiaro il meccanismo patogenetico, cioè se la risposta sostenuta dopo interruzione dei TPO-ra sia dovuta all’azione diretta di questi farmaci, eventualmente come risultato della continua attivazione sulle vie di trasduzione del segnale JAK/STAT, o all’induzione di immuno-tolleranza data dagli elevati livelli piastrinici, o infine non sia un epifenomeno legato alla stessa storia naturale della malattia in gran parte caratterizzata da un decorso fluttuante, modificato da co-morbidità occasionali e comunque scarsamente prevedibile (Sailer T et al, 2006).
L’autore di questo approfondimento critica l’uso del termine “remissione” per descrivere “risposte durature o sostenute” dopo la sospensione dei TPO-ra così come di altri agenti, quali rituximab. E’ stato anche suggerito con evidenze sperimentali  che l’uso dei TPO-ra è in grado di normalizzare l’alterata attività dei linfociti T regolatori, che viene ipotizzata come importante componente nella patogenesi del meccanismo di auto-immunità nei pazienti con ITP (Bao W et al, 2010). Il possibile effetto immunomodulante dei TPO-ra potrebbe essere mediato dal TGF-b (Schifferli A e Kuhne T, 2016, Wan YY e Flavell RA, 2007) o essere da ascriversi ad un effetto dei TPO-ra sulla processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti da parte dei megacariociti, che sono anche funzionalmente alterati nell’ITP (Zufferey A et al, 2017).

 

Impiego in prima linea o prima della fase cronica

 

L’indicazione corrente per i TPO-ra riguarda l’ITP cronica, intendendosi una durata dalla diagnosi di almeno 12 mesi. Tuttavia non esiste un preciso razionale biologico per attendere la fase cronica prima del loro impiego. Di fatto, si assiste ad un’estensione del loro uso nei casi che non rispondono alle terapie mediche di prima linea senza attendere la cronicità.
La terapia standard di prima linea nei pazienti adulti è costituita dagli steroidi a dosi convenzionali (prednisone 1 mg/kg al dì per circa 3 settimane), eventualmente associati ad infusione di immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa nei casi con rilevanti sintomi emorragici, per la loro elevata efficacia e rapidità di azione (Neunert C et al, 2011, Provan D et al, 2010). L’utilizzo del desametasone ad alto dosaggio associato o meno a rituximab, allo scopo di tentare di modificare la storia naturale della malattia e di ridurre il tasso di evoluzione in forma cronica, ha prodotto risultati contrastanti e viene scarsamente considerato come terapia di prima linea nella attuale pratica clinica. Considerata l’elevata percentuale di successo dei TPO-ra nella fase di cronicità e refrattarietà, e il soddisfacente profilo di sicurezza, il loro impego in una fase precoce della malattia è senz’altro attraente nel tentativo di eliminare o ridurre l’uso degli steroidi, talora gravato da effetti tossici, specie in pazienti con co-morbidità quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattia ulcerosa dello stomaco, osteoporosi.
Molto recentemente è stato pubblicato uno studio in aperto, su una piccola coorte in 12 pazienti con ITP di  nuova diagnosi che impiegava desametasone 40 mg dal giorno +1 al giorno +4 ed eltrombopag alla dose di 50 mg al giorno, dal giorno +5 al giorno +32 (Gomez-Almaguer et al, 2014). Alla rivalutazione del giorno + 33, 10/12 (83%) pazienti ottenevano una risposta completa (conta piastrinica ≥ 100 x 109/l) e 2/12 (17%) una risposta parziale (conta piastrinica ≥30 x 109/l). Durante il successivo follow-up, 4 (33%) pazienti ricadevano dopo un tempo mediano di 14,5 settimane (range 6-29,7).  Dopo 6 mesi dalla terapia, 5/12 (42%) erano in CR e 3/12 (25%) in PR, con una conseguente relapse-free survival del 67% a 12 mesi (dopo follow-up mediano di 12,5 mesi, range 7-18). I risultati di questi studi pilota suggerisco l’opportunità di disegnare studi prospettici randomizzati ad hoc per individuare in quali pazienti instaurare una modalità di tapering in vista di una risposta prolungata in assenza di trattamento.

 

Prevenzione delle emorragie in preparazione di interventi chirurgici, compresa la splenectomia

 

Il razionale dell’uso dei TPO-ra in vista di interventi chirurgici in pazienti con livelli piastrinici marcatamente ridotti, è rappresentato dalla elevata probabilità di ottenere adeguati livelli di conta piastrinica tramite brevi periodi di terapia, anche in casi refrattari a trattamenti standard. Una comunicazione presentata al meeting della Società Americana di Ematologia (ASH) nel 2013  ha riguardato l’uso di TPO-ra in 15 pazienti refrattari agli steroidi in preparazione ad un intervento di splenectomia (Kalish Y et al, 2013). In questo studio, 7 pazienti venivano trattati con eltrombopag alla dose di 50 mg al giorno, da 3 settimane fino a  3 giorni prima dell’intervento; 8 pazienti venivano trattati con romiplostim, alla dose di 3 mcg/kg di peso corporeo alla settimana, iniziando 3 settimane prima (ultima dose una settimana prima dell’intervento). La conta piastrinica all’inizio di terapia era in media pari a 11 x 109/l (DS ± 8) e la risposta era definita dal raggiungimento di una conta piastrinica di almeno 50 x 109/l. 10/11 pazienti rispondevano ai TPO-ra, con una conta piastrinica media il giorno della splenectomia di 74 x 109/l (± 25). Non venivano registrati eventi avversi; in particolare non erano segnalate complicanze tromboemboliche.
Uno studio retrospettivo osservazionale multicentrico italiano includeva 11 casi con ITP cronica, 8 trattati con romiplostim, 4 con eltrombopag prima di un intervento chirurgico (8 splenectomie, 1 asportazione di polipi uterini, 1 endoarterectomia, 1 sostituzione valvolare aortica) (v. Rossi et al, abstract n 5702, Congresso EHA Milan, June 12-15, 2014). La conta piastrinica media all’inizio della terapia con TPO-ra era di 9 x 109/l (range 2-36); gli interventi erano eseguiti dopo una mediana di 3 mesi dall’inizio della terapia (range 1-9) con conte piastriniche > 100 x 109/l (range 102-398) in 8 casi, 75 e 49 x 109/l in altri due casi; in un paziente non si registrava alcuna risposta piastrinica.  Gli interventi chirurgici erano eseguiti senza complicanze emorragiche; veniva registrato un episodio di embolia polmonare dopo splenectomia, in assenza di profilassi antitrombotica.
L’uso di romiplostim nel setting pre-chirugico è stato oggetto di uno studio retrospettivo nel quale venivano considerati 18 pazienti con piastrinopenia da cause varie (8 ITP, 12 con malattie del fegato, 4 tumori ematologici, 3 con piastrinopenia correlata ad uso di farmaci; in alcuni pazienti coesistevano più cause) (Marshall AL et al, 2015). La conta piastrinica mediana all’inizio della terapia con romiplostim era di 46 x 109/l (range 11-120) e i pazienti eseguivano gli interventi chirurgici dopo una mediana di 5 settimane di terapia con il TPO-ra.  La conta piastrinica mediana al momento della chirurgia era di 144 x 109/l (range 28-370), con un incremento mediano di 97 x 109/l (range 17-252). Gli interventi erano di varia tipologia: 5 ortopedici, 3 chirurgie a cuore aperto, 2 colecistectomie, 2 interventi di endoscopia gastro-enterica, 2 biopsie di masse, 8 altri diversi; venivano registrati 4 episodi emorragici, tutti con conte piastriniche >80 x 109/l; si rendevano necessarie trasfusioni di concentrati piastrinici in 4 pazienti e di globuli rossi concentrati in 3 casi, non venivano osservate complicanze tromboemboliche.
In un interessante studio collaborativo retrospettivo, condotto nell’ambito del GIMEMA, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza dell’uso di romiplostim e eltrombopag nella preparazione dei pazienti inseriti in un programma di splenectomia (Zaja F et al, 2016). Lo studio era condotto in 31 adulti (età mediana: 50 anni) con ITP persistente o cronica refrattari ai corticosteroidi e/o alle Ig (24 con romiplostim, 7 con eltrombopag). In 24 pazienti (77%) si osservava una risposta con un incremento della mediana della conta piastrinica basale da 11 x 109/l a 114 × 109/l; in 9 casi tuttavia si doveva ricorrere a un trattamento concomitante con corticosteroidi o Ig. Il trattamento con TPO-ra veniva sospeso una settimana prima dell’intervento. La splenectomia era accettata ed effettuata in 29 pazienti e rifiutata in 2 casi che avevano ottenuto una risposta tardiva al trattamento con TPO-ra in attesa dell’intervento. Le complicazioni post-intervento comprendevano 2 eventi trombotici di grado 3 (una trombosi della vena porta e un’embolia polmonare) e un‘infezione severa. Gli Autori ritengono giustificato l’uso dei TPO-ra come opzione terapeutica nei pazienti candidati alla splenectomia e raccomandano un’adeguata tromboprofilassi con eparina a basso peso molecolare.
Questa rassegna dei dati disponibili, pur riportando casistiche eterogenee, retrospettive e con differenti modalità di valutazione degli esiti, suggerisce un nuovo potenziale impiego dei TPO-ra in preparazione di interventi chirurgici, inclusa la splenectomia, in pazienti severamente piastrinopenici. Sarebbe tuttavia auspicabile confermare questi risultati preliminari con dati raccolti in modo uniforme e su casistiche prospettiche omogenee e allargate.

 

Terapia in età pediatrica

 

Solo una piccola frazione di pazienti pediatrici, circa il 30% dei casi, sviluppa una forma cronica di ITP. Questa evenienza rappresenta tuttavia una situazione clinica per la quale non sono disponibili trattamenti con evidenze di efficacia provate in trial controllati. L’uso dei TPO-ra può rappresentare un’alternativa alla somministrazione prolungata di steroidi, alla immunosoppressione con rituximab o alla splenectomia. Correntemente, come mostrato nella Tabella I, sia FDA che EMA hanno approvato l’uso di eltrombopag e successivamente di romiplostin nei bambini con ITP cronica (oppure con durata superiore a 6 mesi per romiplostim da parte di FDA), che si siano rivelati refrattari alle terapie di prima linea.
I dati sulla sicurezza ed efficacia di eltrombopag derivano da due trial denominati PETIT (Bussel JB et al, 2015) e PETIT2 (Grainger JD et al, 2015). Entrambi i trial erano randomizzati, multicentrici, controllati con placebo ed includevano una fase 2 e 3 condotta in bambini di età compresa fra 1 e 17 anni con una diagnosi di ITP persistente o cronica e con conta piastrinica <30 x 109/l, che avessero fallito almeno una terapia di prima linea. Lo studio PETIT includeva 3 parti: la prima di dose-finding di 24 settimane, seguita da una fase randomizzata in doppio cieco di 7 settimane e da una terza parte di estensione in aperto della durata di 17-24-settimane (45 eltrombopag verso 22 placebo, distribuiti in diverse fasce di età). Lo studio PETIT2, condotto in 38 centri di 12 differenti paesi, consisteva in due parti, entrambe con randomizzazione in doppio cieco (63 eltrombopag verso 29 placebo) per un trattamento di 13 settimane seguito da uno studio in aperto a braccio singolo di 24 settimane. Le dosi iniziali corrispondevano a 25 mg/die per età 1-6 anni e 50 mg/die per >6 anni (metà dose nei pazienti dell’Est Asia). Criteri di risposta: una conta piastrinica >50 x 109/l in almeno un’occasione; riposta sostenuta, definita come mantenimento della risposta dal giono 8 al giono 43 nella fase randomizzata del PETIT e per almeno 6 settimane (dalla settimana 5 alla settimana 12) della fase randomizzata del PETIT2. Risposte favorevoli a eltrombopag si avevano in almeno una occasione nel 62% vs 3% nel PETIT e nel 75% vs 21% nel PETIT2. Per le risposte sostenute, le percentuali risultavano 36% vs 0% nel PETIT e 41% vs 3% nel PETIT2. Si osservava una minor necessità di terapia di rescue e una diminuzione dei sanguinamenti. Non si osservavano variazioni significative della qualità di vita correlate all’uso di eltrombopag. Complessivamente, nei due studi si osservava un tasso di eventi epatobiliari non gravi pari al 4,7%. Nel PETIT2 si è registrata l’insorgenza di cataratta in un caso e l’aggravamento di una cataratta preesistente in un secondo caso. Il possibile aumento della reticulina midollare non veniva studiato. Non si registravano episodi trombotici. Poiché eltrombopag ha un’azione chelante del ferro, in caso di sospetto di sideropenia è opportuno un monitoraggio ad hoc.
Per quanto riguarda romiplostim, 3 studi randomizzati sono stati identificati da una recente meta-analisi (Li H et al, 2018). Accanto a due studi principali promossi dall’azienda produttrice (Bussel JB et al, 2011, Tarantino MD et al, 2016), si colloca un terzo studio spontaneo condotto in Egitto, nel quale 12 bambini con ITP cronica  venivano trattati con romiplostim e confrontati per 12 settimane con 6 bambini trattati con placebo (Elalfy et al, 2011). I pazienti trattati con romiplostim mantenevano nell’83% dei casi una conta piastrinica >50 x 109/l.
Il primo dei due studi condotti dall’azienda (Bussel JB et al, 2011) consisteva in un trial multicentrico randomizzato in doppio cieco di fase 1/2  nel quale 17 pazienti (età: 12 mesi – 17 anni) con ITP persistente o cronica di durata superiore a 6 mesi (quindi non soltanto cronica secondo i criteri dell’IWG), con conte piastriniche ≤30 x 109/l e refrattari a terapie di prima linea venivano trattati con romiplostim per 12 settimane (dose iniziale: 1 mcg/kg peso corporeo a settimana, con incremento fino a 10 mcg/kg peso corporeo; livelli target di conta piastrinica da 50 a 250 x 109/l)  e confrontati con 5 pazienti trattati con placebo, in un disegno in doppio cieco. Complessivamente, 15/17 pazienti (88%) nel braccio attivo mantenevano conte piastriniche ≥50 x 109/l per più di due settimane durante il periodo di studio, rispetto a 0/5 nel braccio placebo (p = 0,0008). Inoltre, conte piastriniche ≥50 x 109/lerano mantenute per una mediana di 7 settimane (range: 0-11) nei pazienti in romiplostim, rispetto a 0/5 nei trattati con placebo (p = 0,0019). Infine, 2/17 pazienti (12%) nel braccio attivo e 2/5 (40%) nel braccio placebo dovevano ricorrere a terapia di salvataggio. Non venivano segnalati eventi avversi seri.
Il secondo studio consisteva in uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato in doppio cieco in pazienti di età compresa fra 1 e 17 anni con ITP persistente o cronica (durata >6 mesi) (Tarantino et al, 2016). 42 pazienti erano assegnati a romiplostim e 20 a placebo per la durata di 24 settimane. L’endpoint primario era il raggiungimento di una risposta durevole, definita come conta piastrinica settimanale >50 x 109/l, in assenza di terapia di rescue, per almeno 6 settimane dalla settimana 18 alla settimana 25. In 22 pazienti trattati con romiplostim (52%) si osservava una risposta durevole verso 2 casi (10%) nel gruppo placebo (p = 0,002; odds ratio: 9,1, 95%CI: 1,9–43,2) con la seguente distribuzione per età: 38% (3/8) da 1 a <6 anni, 56% (10/18) da 6 a <12 anni e 56% (9/16) da 12 a <18 anni. Non si segnalavano eventi avversi inattesi.
In un importante studio di estensione, condotto allo scopo di valutare più compiutamente l’efficacia e la sicurezza di romiplostim, erano ammessi i bambini che avevano partecipato ad uno dei due studi appena descritti (inclusi i soggetti del gruppo placebo) per essere sottoposti ad un trattamento con romiplostim a dosi comprese fra 1 e 10 mcg/kg, con un target terapeutico di conta piastrinica compreso fra 50 e 200  x 109/l, per la durata mediana di 2,6 anni (range: 0,1-7) (Tarantino MD et al, 2019). Venivano inclusi 65 bambini di età mediana pari a 11 anni (range: 3 – 18 anni). Il 94% dei pazienti raggiungeva una conta piastrinica >50 x109/l in almeno un’occasione senza rescue, il 72% rispondeva per almeno il 75% delle visite ed il 58% per almeno il 90% delle visite. Nel 23% dei soggetti (15/45) si osservava una risposta che persisteva per 24 settimane dopo la sospensione di romiplostim.
Questi risultati concordano largamente con due studi retrospettivi indipendenti. Il primo riguarda l’esperienza  pediatrica francese in 10 bambini  (Pasquet M et al, 2014), il secondo l’esperienza di due importanti centri americani (Children’s Hospital of Orange County e Weill Cornell Medical Center, New Jork), nella quale venivano descritti 12 bambini trattati con eltrombopag e 21 con romiplostim per un periodo fino a 5 anni (Ramaswamy K et al, 2014). Di rilievo la segnalazione di una trombosi venosa profonda secondaria a una frattura di caviglia in un caso trattato con eltrombopag. Tuttavia, in un terzo studio retrospettivo indipendente condotto nell’ambito del Pediatric ITP Consortium of North America (ICON), che includeva 79 bambini con 87 trattamenti (28 eltrombopag, 43 romiplostim, 8 entrambi gli agenti), l’80% con ITP primaria cronica, persistente o di nuova diagnosi e il 20% con ITP secondaria, soltanto il 40% otteneva una risposta stabile nel tempo (Neunert C et al, 2016). Inoltre, si segnalavano 2 casi di embolia polmonare associati ad eltrombopag: il primo in occasione della splenectomia in una ragazza di 17 anni con ITP persistente che assumeva anticoncezionali, in terapia da 14 giorni; il secondo in un’altra ragazza di 17 anni con ITP cronica a distanza di tre mesi dallo switching da romiplostim a eltrombopag. In entrambi i casi, la conta piastrinica era intorno a 60 x 109/l. In un caso si svilluppavano anticorpi neutralizzanti verso romiplostim che risultava inefficace alla dose massima settimanale di 10 mcg/kg (Neunert C et al, 2016).
In conclusione, i risultati con l’uso dei TPO-ra nella popolazione pediatrica confermano l’elevato profilo di efficacia di questi farmaci a fronte di una bassa incidenza di eventi avversi, che tuttavia non escludono la trombosi, almeno nel breve-medio periodo. Essi forniscono gli elementi utili a considerarli come una seconda linea di terapia che escluda farmaci immunosoppressivi.

 

ALTRI AGENTI TROMBOPOIETICI

 

Abbiamo già accennato all’inizio di questo approfondimento ad avatrombopag e lusutrombopag. Rimane da menzionare la disponibilta di trombopoietina umana ricombinante non troncata (full lenght) e glicosilata (rhTPO) prodotta e autorizzata in Cina come terapia di seconda linea negli adulti, comprese le donne durante la gravidanza, e nei bambini, apparentemente senza causare insorgenza di alloanticorpi contro la trombopoietina endogena e priva di effetti collaterali rilevanti (Wang S et al, 2012). Il suo uso è stato proposto anche in associazione con rituximab (Zhou H et al, 2015) e se i dati di sicurezza e standardizzazione della produzione secondo standard occidentali fossero confermati (la molecola non è mai stata controllata da EMA e/o FDA), la rhTPO potrebbe rappresentare una valida alternativa ai corticosteroidi e alle Ig nel trattamento dell’ITP durante la gravidanza, ove ha dimostrato un tasso di risposta del 74%, poichè in base al peso molecolare  (90.000) non è ritenuta in grado di superare la barriera placentare (Kong Z et al, 2017).

 

CONCLUSIONE

 

Alla luce dei numerosi dati di sicurezza ed efficacia finora disponibili, con periodi di osservazione che per alcuni pazienti si avvicinano alla decade, si ritiene che l’uso di romiplostim ed eltrombopag sia da considerarsi come l’approccio terapeutico principale nell’ITP cronica. In alcuni casi se ne considererà un uso anticipato sin dalla fase persistente. Questi agenti dovranno tuttavia essere riservati ai pazienti con conta piastrinica e/o sintomi emorragici spontanei (oppure per la necessità individuale di condurre uno stile di vita a rischio di esposizione a traumi accidentali) tali da considerarli a significativo rischio emorragico. Infatti, sia per il rischio (sia pure contenuto) di effetti collaterali anche gravi come la trombosi, che per la necessità di terapie continuative a tempo indeterminato nella maggior parte dei pazienti, il loro uso non può essere generalizzato e richiede di essere condiviso con il paziente anche a seconda di circostanze particolari (es. giovani adulti che svolgono attività agonistica o donne che desiderano una gravidanza). Ai pazienti dovranno essere presentate sia la splenectomia (se di età inferiore a 65 anni e senza significative comorbilità) che l’uso di rituximab, trattamenti che tuttora mantengono un ruolo di comprovata validità.  Comunque, come discusso nel capitolo principale, al quale si rimanda, l’avvento dei TPO-ra ha radicalmente cambiato l’algoritmo della terapia dell’ITP primaria.

 

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