ITP primaria – Approfondimento e novità nell’uso degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-ra)

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INTRODUZIONE

 

A completamento della sintetica trattazione dei TPO-ra presentata nella sezione ad essi dedicata nel capitolo principale su “La Piastrinopenia Immune (ITP)” (https://www.ematologiainprogress.it/sez-piastrinopenia-immune/), questo approfondimento offre un aggiornamento ed un’analisi più dettagliata sugli aspetti farmacologici generali, sull’efficacia e sicurezza e sull’impatto sulla qualità di vita. Inoltre prenderemo in considerazione l’uso di questi agenti in una serie di particolari contesti clinici e nuove modalità d’uso tuttora in via di consolidamento.

Romiplostim ed eltrombopag rappresentano tuttora i TPO-ra di maggior impiego nel trattamento dell’ITP primaria dell’adulto e del bambino non responsiva alla terapia di prima linea. Ad essi, in uso da oltre 10 anni, si sono più recentemente affiancati avatrombopag, lusutrombopag ed hetrombopag. In particolare, avatrombopag, approvato sia da FDA che da EMA già nel giugno 2019, è disponibile in commercio anche in Italia da circa un anno, con indicazione attualmente riservata all’ITP cronica dell’adulto non rispondente alla terapia di prima linea. Lusutrombopag è approvato in Europa soltanto per il trattamento della piastrinopenia severa in pazienti adulti affetti da malattia epatica cronica sottoposti a procedure invasive. Formalmente disponibile in Italia per questa singola indicazione dall’estate 2020 esclusivamente con piano terapeutico ospedaliero, e non attualmente in commercio, non è al momento approvato per l’ITP. Hetrombopag, approvato in Cina per l’ITP (2021) non è ancora disponible in Europa e negli USA. L’uso della trombopoietina umana ricombinante (rhTPO), è tuttora limitato alle regioni asiatiche, pur essendo oggetto di interessanti studi prospettici cui pure accenneremo brevemente.

Tutti i TPO-ra in uso hanno una struttura molecolare completamente differente dalla trombopoietina endogena (TPO). Se ne distinguono due categorie: quelli costituiti da semplici molecole di basso peso molecolare (small molecules) comprendenti eltrombopag, avatrombopg, lusutrombopag ed hetrombopag e quelli caratterizzati da strutture proteiche con sequenze aminoacidiche completamente differenti da quelle della trombopoietina (romiplostim).  Di conseguenza, l’eventuale insorgenza di anticorpi contro questi farmaci (di rara evenienza e spesso senza perdita di efficacia) non causa la neutralizzazione della trombopoietina endogena, a differenza di quanto si era verificato con le trombopoietine ricombinanti introdotte a fine anni ’90, che a seguito di questo grave inconveniente non vennero ulteriormente sviluppate.

 

AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TPO (TPO-RA) TRADIZIONALI: ROMIPLOSTIM ED ELTROMBOPAG

 

Caratteristiche molecolari e funzionali e modo di somministrazione

 

I vari TPO-ra differiscono per struttura e caratteristiche funzionali. Romiplostim è un peptide (peptibody) di peso molecolare pari a circa 60000 dalton che interagisce con il dominio extracellulare del recettore della trombopietina c-MPL, legandosi allo stesso sito usato dalla trombopoietina endogena. Il peptibody consiste in un omodimero costituito da due identici frammenti Fc delle IgG, ciascuno a sua volta legato a due identici peptidi di 14 aminoacidi ciascuno. La componente molecolare costituita dai quattro peptidi, pur non avendo omologia per la TPO endogena, è in grado di legarsi al dominio extracellulare della medesima, attivando la via di trasmissione del segnale intracellulare. Gli altri TPO-ra, come già detto, sono costituiti da piccole molecole non peptidiche (peso molecolare: eltrombopag 442, avatrombopag 650, lusutrombopag 591, hetrombopag 580 dalton) che si legano a uno specifico sito trans-membrana (H499) del recettore della TPO (Kuter DJ et al, 2010).

Questo sito di legame trans-membrana è specie-specifico ed è presente esclusivamente nell’uomo e nello scimpanzè. L’affinità è maggiore per avatrombopag, lusutrombopag ed hetrombopag. Essi pertanto sono impiegabili a dosi inferiori ed inoltre non richiedono restrizioni dietetiche come nel caso di eltrombopag (v. sezione 2.2.2.2.). Il legame dei TPO-ra con il recettore della trombopoietina causa un cambio conformazionale della porzione intracitoplasmatica del recettore, che a sua volta attiva la via intracellulare di trasmissione del segnale JAK2/STATS con conseguente aumento della megacariopoiesi e della piastrinopoiesi (Erickson-Miller CL et al, 2009; Broudy VC e Lin NL, 2004). Oltre al diverso sito di legame con il recettore della TPO, romiplostim ed eltrombopag (e gli altri TPO-ra di più recente introduzione) differiscono anche per le vie di segnalazione intracellure utilizzate. In particolare, mentre romiplostim induce principalmente la proliferazione dei megacariociti immaturi piuttosto che delle piastrine, a causa di una preferenziale attivazione di AKT, eltrombopag produce un segnale bilanciato sia sui megacariociti che sulle piastrine, cui consegue un’aumentata differenziazione megacariocitaria ed un’aumentata produzione piastrinica (Di Buduo CA et al, 2016; Sun H et al, 2012; Will B et al, 2009).

Romiplostim richiede somministrazione sottocutanea settimanale ad un dosaggio variabile da 1 a 10 µg/kg di peso corporeo. Nel caso di pazienti con dosaggio stabile per alcune settimane e ben istruiti, è possibile l’autosomministrazione a domicilio. Eltrombopag viene assunto oralmente con dosi quotidiane da 25 a 75 mg.  Dosi minori sono indicate per pazienti originari del Sud-Est asiatico (Tomiyama Y et al, 2012) e possono essere efficaci anche in alcuni pazienti caucasici. Le compresse devono essere assunte a digiuno (1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti). Nel caso di prodotti alimentari contenenti calcio, come latte e suoi derivati, o antiacidi, oppure integratori alimentari o medicamenti contenenti cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, selenio, alluminio, zinco, l’assunzione deve avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo.

Il dosaggio di romiplostim ed eltrombopag deve essere aggiustato sulla base di uno stretto monitoraggio (inizialmente settimanale o bisettimanale, in seguito almeno mensile) allo scopo di mantenere una conta piastrinica compresa tra 50 e 150 x 109/L. Se ne richiede tuttavia una somministrazione continua. Infatti, nella maggior parte dei casi, dopo la loro sospensione la conta piastrinica torna ai livelli basali o addirittura più bassi (piastrinopenia da rebound) nell’arco di 1-2 settimane, per il cessare della stimolazione megacariocitaria da essi indotta. Tuttavia, come meglio descritto più avanti, in circa il 20-30% dei casi rispondenti alle dosi minori del farmaco è possibile tentare una sospensione graduale per verificare l’ottenimento di una risposta duratura anche in assenza di somministrazione del farmaco.

 

Figura I: Meccanismi d’azione cellulari della trombopoietina (TPO) e degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) (Rodeghiero F et al, 2018; Ghanima W et al, 2019; Kuter DJ, 2013). Abbreviazioni: GRB2, growth factor receptor-binding protein 2; JAK, Janus kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; P, phosphorylation; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma kinase; RAS, rat sarcoma GTPase; SHC, Src homology collagen protein; STAT, signal transducer and activator of transcription; PI3K, phosphatidylinositol 3- kinases; ERK, extracellular-signal-regulated kinase; SOS, Son of sevenless; AKT, Protein kinase B. Il legame del ligando (TPO/TPO-RA) al recettore della TPO sul megacariocita provoca l’attivazione a valle di una varietà di vie di segnalazione, tra cui JAK2/STAT3/5, PI3K/AKT e ERK, con conseguente aumento della produzione di piastrine. JAK2/STAT3/5 promuove la differenziazione, la sopravvivenza e l’espansione dei megacariociti; MAPK potenzia la maturazione cellulare; le vie di segnalazione AKT-ERK promuovono la formazione di piastrine quando le attività di AKT ed ERK sono bilanciate. Romiplostim promuove principalmente la proliferazione dei megacariociti immaturi attraverso un’attivazione sproporzionata di AKT rispetto alla via di segnalazione ERK, mentre eltrombopag sostiene sia la proliferazione che la differenziazione dei megacariociti attraverso un’attivazione bilanciata di entrambe queste vie.

 

Studi clinici randomizzati e studi di estensione in aperto: efficacia e sicurezza

L’analisi degli studi registrativi randomizzati che hanno condotto all’approvazione dell’uso di romiplostim ed eltrombopag e altri studi condotti contemporaneamente o nell’immediatezza dell’approvazione (Bussel JB et al, 2009b, Bussel JB et al, 2009a; Kuter DJ et al, 2008, Kuter DJ et al, 2010; Kuter DJ et al, 2009; Cheng G et al, 2011) hanno dimostrato come questi agenti in somministrazione continua siano in grado di indurre un incremento sostenuto della conta piastrinica in oltre il 60% dei pazienti, portando alla riduzione di eventuali terapie concomitanti e degli episodi emorragici e al miglioramento della qualità di vita. Risultati confermati anche nei successivi studi d’estensione in aperto (Kuter DJ et al, 2013; Saleh MN et al, 2013).

 

Efficacia di romiplostim ed eltrombopag: studi prospettici randomizzati

 

Romiplostim

 

Nello studio registrativo di fase 3 controllato con placebo, nel quale pazienti con ITP cronica refrattari alle terapie di prima linea e con una conta piastrinica all’arruolamento inferiore a 30 x 109/L erano stati randomizzati (2:1) a romiplostim o placebo (Kuter DJ et al, 2008), 63 pazienti erano splenectomizzati e 62 non splenectomizzati. Il braccio attivo (romiplostim settimanale, dose 1-10 µg/kg) e quello con placebo erano stati seguiti per un periodo di 24 settimane. Si considerava risposta il raggiungimento di una conta piastrinica ≥ 50 x 109/L. Una risposta almeno transitoria si osservava nell’88% dei pazienti non splenectomizzati e nel 79% degli splenectomizzati. Una risposta duratura (conta piastrinica ≥ 50 x 109/L per una durata superiore a 6 settimane durante le ultime 8 settimane) era raggiunta da 16 su 42 pazienti splenectomizzati trattati con romiplostim contro nessuno dei 21 pazienti splenectomizzati trattati con placebo (38%; intervallo di confidenza [CI] 95%: 23,4-52,8, P=0,0013) e da 25 dei 41 pazienti non splenectomizzati trattati con romiplostim contro nessuno dei 21 casi non splenectomizzati con placebo (61%, CI: 38,7-73,7, P=0,001). Una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L era mantenuta per una media di 15,2 e 12,3 settimane, corrispondente rispettivamente al 63% e al 51% del tempo trascorso in trattamento, per i pazienti non splenectomizzati e splenectomizzati, verso 1,3 e 0,2 settimane dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei pazienti trattati riduceva o sospendeva le concomitanti terapie per l’ITP, soprattutto corticosteroidi (87% vs 38% dei pazienti trattati con placebo). Le terapie di salvataggio erano utilizzate nel 14% dei pazienti trattati con romiplostim e nel 50% di quelli in placebo (P < 0,001). I sintomi emorragici erano osservati nel 16% dei pazienti in romiplostim e nel 34% di quelli in placebo (P = 0,018) (Kuter DJ et al, 2008).

In un successivo studio condotto in aperto della durata di 52 settimane, 234 pazienti adulti non splenectomizzati erano stati randomizzati a ricevere il trattamento standard (77 pazienti) o romiplostim (157 pazienti). L’endpoint primario consisteva nell’incidenza dei fallimenti al trattamento e nella necessità di procedure con la splenectomia. Emergeva la chiara superiorità del farmaco sia nel ridurre il tasso di fallimento (11% verso 30%) che la percentuale di splenectomie durante lo studio (dal 36% al 9%) (Kuter DJ et al, 2010). A riguardo della riduzione del tasso di splenectomia, il breve follow-up non consentiva conclusioni definitive.

 

Eltrombopag

 

Eltrombopag è stato autorizzato sulla base dei risultati dello studio RAISE (Randomized Placebo-controlled ITP Study with Eltrombopag) che aveva valutato la sua efficacia e sicurezza in pazienti adulti con ITP cronica refrattari a terapie di prima linea (Cheng G et al, 2011). Un totale di 197 pazienti, splenectomizzati e non (conta piastrinica mediana al baseline di 16 x 109/L) sono stati randomizzati (2:1) a eltrombopag (135 pazienti, dosaggio iniziale di 50 mg/die) o placebo (62 pazienti) e successivamente seguiti per 6 mesi. L’endpoint primario era la probabilità di raggiungere una conta piastrinica compresa tra 50 e 400 x 109/L almeno una volta nel periodo di studio. I pazienti trattati con eltrombopag avevano una probabilità otto volte superiore di raggiungere tale endpoint rispetto al gruppo placebo (odds ratio 8,20; CI: 3,5-18,7; P <0,001). Nel gruppo placebo nessun paziente aveva una conta superiore a 30 x 109/L durante lo studio, mentre nel gruppo con eltrombopag la conta piastrinica mediana aumentava a 36 x 109/L dopo una settimana di trattamento e si manteneva attorno a 50-90 x 109/L durante le settimane successive. La precedente splenectomia, la conta piastrinica basale e gli eventuali trattamenti concomitanti non modificavano sostanzialmente i tassi di risposta. Dei 63 pazienti nel braccio con eltrombopag con trattamenti concomitanti per l’ITP, 37 (59%) erano in grado di ridurre o sospendere tali terapie. Una terapia di salvataggio si rendeva necessaria in 24 pazienti su 135 (18%) rispetto a 25 pazienti su 62 (40%) nel braccio placebo. I sintomi emorragici erano inferiori nel gruppo con eltrombopag (79% vs 93%, grado 1-4 della scala WHO), con una differenza più marcata per i sintomi di grado medio e, sia pure non significativa, anche per i sintomi di grado 3-4.

 

Efficacia e sicurezza di romiplostim ed eltrombopag: studi a lungo termine in aperto

 

Romiplostim

 

Una coorte di 292 pazienti che avevano completato in precedenza altri studi con romiplostim è stata ammessa ad uno studio di estensione a lungo termine in aperto, a singolo braccio (Kuter DJ et al, 2013). Il trattamento con romiplostim (dose fra 5-8 g/kg) aveva una durata media di 110 settimane (range 1-277) per un totale di 614 anni-paziente (Kuter DJ et al, 2013). Il 33% dei pazienti (95 su 292) aveva eseguito la splenectomia precedentemente allo studio, il tempo mediano dalla diagnosi di ITP era di 4,9 anni (range 1-46) mentre la conta piastrinica basale era di 35 x 109/L (range interquartile 15-100). Il 95% dei pazienti rispondeva in almeno un’occasione (conta piastrinica ≥ 50 x 109/L) considerando anche i pazienti con una terapia aggiuntiva concomitante (97% dei non splenectomizzati e 90% dei soggetti sottoposti a splenectomia). La percentuale media di tempo trascorso con risposta piastrinica durante lo studio è stata in generale del 92%: del 95% (Q1, Q3: 62%, 100%) e del 67% (Q1, Q3: 21%, 91%) rispettivamente nei pazienti non splenectomizzati e splenectomizzati.

Il trattamento si è dimostrato complessivamente ben tollerato, tuttavia 284 pazienti (98%) manifestavano un totale di 6.933 eventi avversi. Fra i più frequenti cefalea (38%), faringite (34%), astenia (32%), contusioni (31%), diarrea (25%). Eventi avversi seri si verificavano in 117 pazienti (40%) con incidenza pari a 1.1 per 100/pazienti/anno. In 24 di loro (8%) tali eventi erano direttamente attribuibili al trattamento: piastrinopenia severa (4/291; 1,4%); incremento severo della reticulina (4/291; 1,4%), incidenza verosimilmente sottostimata essendo la biopsia ossea disponibile in soltanto 38 pazienti.  Si registravano inoltre 7 ulteriori casi di aumento della reticulina midollare, non classificabili come severi. Sono stati riportati anche 16 decessi e 25 eventi trombotici in 19 pazienti (6,5%) con un tasso di incidenza pari a 4,16 /100 anni-paziente. Gli eventi trombotici erano sia arteriosi (16) (prevalentemente infarto del miocardio o eventi vascolari cerebrali) che venosi (9). In 2 casi la trombosi risultava la causa del decesso. Le conte piastriche prossime all’evento erano molto eterogenee (4 < 10 x 109/L; 6 < 50 x 109/L; 8 tra 50 e 199 x 109/L; 4 tra 200 e 400 x 109/L; 3 > 400 x 109/L). Complessivamente, 91 pazienti (31%) interrompevano la terapia: 25 per scelta del paziente, 15 per decesso, 11 per eventi avversi, 11 per l’uso di terapie alternative, 7 per decisioni amministrative, 3 per mancata compliance, 19 per altre cause.  Circa il 13% dei pazienti (37/292) stava ricevendo altri trattamenti per ITP al momento dell’ingresso nello studio, prevalentemente corticosteroidi (84%). Al termine dello studio, 20/37 pazienti (54%) erano in grado di sospendere i trattamenti aggiuntivi. Tuttavia globalmente durante l’intero studio il 33% dei pazienti richiedeva un trattamento di rescue in almeno un’occasione.

Questi dati di efficacia e sicurezza sono stati sostanzialmente confermati in una revisione più estensiva comprendente 718 pazienti trattati con romiplostim all’interno di 13 studi sponsorizzati, compresi alcuni studi di fase 1-2 (Rodeghiero F et al, 2013). Una piastrinopenia da rebound (conta piastrinica inferiore a quella basale) è stata osservata fino al 10% dei pazienti nei quali veniva interrotta la terapia.  È stata inoltre confermata una percentuale non trascurabile di eventi trombotici. Con un totale di 921,5 anni-paziente di esposizione a romiplostim e 110 anni-paziente di esposizione a placebo/terapia standard, l’incidenza annua di un primo evento tromboembolico è risultata pari a 4,2 ogni 100 pazienti. La percentuale grezza di trombosi è risultata del 5,9% nei pazienti nel gruppo romiplostim contro il 3,6% nei pazienti in placebo o terapia standard. Un aumento della reticulina nel midollo osseo si è riscontrato in 12 pazienti (1,8%). Tuttavia le biopsie ossee non erano eseguite sistematicamente ma secondo indicazione del medico curante, soprattutto nei casi con mancata risposta. In uno studio osservazionale francese retrospettivo, multicentrico, non sponsorizzato, il profilo di sicurezza e l’efficacia di romiplostim è stato valutato nell’ambito di un programma di uso compassionevole su base nazionale arruolando 72 pazienti che avevano fallito due o più linee terapeutiche (Khellaf M et al, 2011). Dopo due anni di follow-up, una risposta duratura è stata osservata nel 51% dei pazienti, inoltre 14% dei pazienti mostrava un beneficio clinico dalla terapia pur in assenza di risposta. Non sono stati registrati eventi avversi maggiori, a parte un evento ischemico cerebrale transitorio in due pazienti anziani con fattori di rischio cardiovascolari.

In uno studio prospettico, 169 pazienti erano inclusi in 3 distinte coorti nelle quali erano programmate biopsie ossee dopo 1, 2 o 3 anni di trattamento. Nei 131 casi valutabili, usando la scala di Bauermeister (gradi 0–4) si osservava un aumento di 2 gradi della reticulina rispetto alla biopsia basale in 9 pazienti (7%), compresi 2 casi nei quali vi era anche aumentato deposito di collagene. In tre pazienti (di cui uno con aumentato collagene) a cui veniva ripetuta la biopsia a distanza di tempo dopo la sospensione di romiplostim, la fibrosi si rivelava reversibile.  Gli eventi midollari non erano correlati con il tempo di esposizione al farmaco né con la dose media assunta (Janssens A et al, 2016). In 24/169 pazienti (24%) si otteneva una risposta sostenuta con conta piastrinica ≥ 50 × 109/L per almeno 6 mesi senza necessità di trattamenti aggiuntivi. Il tasso di eventi trombotici era particolarmente elevato. Sul totale di 169 pazienti valutabili si osservavano 21 eventi tromboembolici (12%) in 15 pazienti (9%), con un tasso di eventi pari a 3,9 per 100 pazienti-anno (Janssens A et al, 2016).

In un’analisi complessiva condotta in 9 studi comprendenti pazienti non responsivi alle terapie di prima linea trattati con romiplostim o placebo/terapia standard, veniva effettuta un’analisi dei sottogruppi di pazieni con ITP di durata inferiore (311, di cui 277 romiplostim e 34 placebo) o superiore ad 1 anno (726, di cui 634 romiplostim e 92 placebo).  Il profilo di sicurezza risultava simile nei due gruppi. Romiplostim era efficace in entrambi i gruppi, con maggior frequenza di risposte durature senza trattamento nei pazienti con ITP di durata inferiore o uguale ad un anno. Nei pazienti trattati con romiplostim, gli eventi tromboembolici si confermavano aumentati in quelli con ITP presente da oltre 1 anno rispetto a quelli con ITP di durata inferiore (6,1 vs. 4,4 per 100 anni-paziente, non significativa) e si verificavano più frequentemente nei pazienti più anziani (Kuter DJ et al, 2019).

 

Eltrombopag

 

Nello studio aperto multicentrico a lungo termine EXTEND, 302 pazienti che avevano completato in precedenza uno studio con eltrombopag, venivano trattati per un tempo mediano di 2,37 anni (range 2 giorni – 8,76 anni) (Wong RSM et al, 2017). Dai dati dello studio si può calcolare che il tempo medio di esposizione corrisponde a 704 anni-paziente. La dose di partenza era pari a 50 mg/die e poteva essere in seguito aggiustata entro il range 25 – 75 mg/die allo scopo di mantenere una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L. Nel complesso, l’86% e il 91% dei pazienti ottenevano in almeno una occasione una risposta, raggiungendo rispettivamente una conta piastrinica ≥ 50 o 30 x 109/L, includendo anche i pazienti con eventuali terapie aggiuntive in dose stabile. In 133 pazienti su 257 (52%) si otteneva una risposta continua (≥ 50 x 109/L o il raddoppio della conta basale) per almeno 25 settimane senza dover ricorrere a terapie di rescue. In 183 (71%) una conta piastrinica ≥ 30 x 109/L era mantenuta continuativamente per 25 settimane.  Le risposte risultavano lievemente ridotte nei pazienti con conta piastrinica iniziale inferiore a 15 x 109/L e splenectomizzati. 34 pazienti su 101 (34%) che ricevevano una o più terapie concomitanti per ITP all’ingresso dello studio erano in grado di sospendere almeno uno dei trattamenti aggiuntivi. Si osservava inoltre un miglioramento nella frequenza e severità del sanguinamento. Tuttavia a fine studio il 23% dei pazienti necessitava di terapie concomitanti, per lo più corticosteroidi (18%). Eventi avversi sono stati riportati in 277 pazienti (92%) durante la terapia (59% dei pazienti con grado 1 e 2). I più frequenti erano cefalea (28%), faringite (25%), infezione delle alte vie respiratorie (23%), astenia (fatigue, 17%) e diarrea (16%). Gli eventi avversi severi (grado ≥ 3) sono stati 83; i più frequenti erano la piastrinopenia da rebound e l’aumento delle alaninotrasferasi (ALT), ciascuno in 7 casi; 15 pazienti avevano manifestato cataratta. In 11 pazienti sottoposti a biopsia osteomidollare dopo esser stati trattati per più di due anni si osservavano 8 casi di modifiche del grado reticolinico (valutato secondo la European Consensus Scale, 4 gradi da MF-0 a MF-3): 1 caso con un aumento da MF-1 a MF-2 mentre 2 pazienti mostravano una diminuzione della reticulina (MF da 2 a 0 e MF da 1 a 0). Durante lo studio e nei primi 2 mesi dopo l’uscita dallo studio, sono stati registrati 6 decessi. Complessivamente, 19 pazienti (di cui 9 splenectomizzati) su 302 (6,3%) hanno avuto 24 eventi trombotici con un’incidenza di eventi pari a 3,4 per 100 anni-paziente. L’incidenza risultava pari a 2,7/100 anni-paziente se calcolata sul numero di pazienti. La percentuale di pazienti con almeno un evento tromboembolico (6,3%) era simile a quella registrata nei pazienti trattati con romiplostim. Gli eventi trombotici erano rappresentati da 11 trombosi venose di cui 8 profonde, 5 casi di infarto miocardico, 2 embolie polmonari, 4 infarti cerebrali e 2 ischemie cerebrali. Gli eventi trombotici si verificavano prevalentemente durante il primo anno di trattamento e non mostravano relazione con il livello delle piastrine. Dei 302 pazienti arruolati, 135 (41%) completavano lo studio, mentre 167 (55%) si ritiravano: 41 (14%) per eventi avversi, 39 (13%) per decisione del paziente, 32 (11%) per mancata efficacia e i rimanenti 39 (13%) per motivi diversi. Gli eventi avversi, che avevano portato a sospensione del trattamento in almeno 2 pazienti, erano rappresentati da eventi epatobiliari (7), cataratta (4), trombosi venosa profonda (3), infarto cerebrale (3), cefalea (2), mielofibrosi (2). Il tasso complessivo di eventi tromboembolici ed epatobiliari (15% dei pazienti) non sembrava aumentare ulteriormente dopo un anno di esposizione al farmaco.

 

Studi sulla qualità di vita

 

In molti studi di estensione e trial clinici randomizzati sui TPO-ra, ai pazienti sono stati somministrati questionari attraverso i quali potevano descrivere con scale semiquantitative la loro qualità di vita. Si trattava sia di strumenti generali che specifici per l’ITP. A fronte di un evidente impatto negativo sulla qualità di vita dovuto alla malattia e alle sue conseguenze fisiche, mentali, psicologiche e sociali (McMillan R et al, 2008; Mathias SD et al, 2008) gli effetti del trattamento con i TPO-ra risultavano soltanto moderatamente benefici. Il trattamento con i TPO-ra per un tempo limitato (alcuni mesi) non sembrava influire particolarmente sulla qualità di vita dei pazienti (Bussel JB et al, 2009b; Bussel JB et al, 2007), che risultava invece migliorare negli studi con entrambi i TPO-ra somministrati a lungo termine (Kuter DJ et al, 2010; Cheng G et al, 2011). In uno studio clinico in aperto che comparava romiplostim alla terapia standard per 52 settimane si è osservato un miglioramento nei 7 gradi dell’Immune Thrombocytopenic Purpura Patient Assessment Questionnaire (ITP-PAQ), significativo per entrambi i bracci, rispetto allo stato precedente all’ingresso nello studio (Kuter DJ et al, 2010), ma maggiormente evidente nel gruppo che riceveva romiplostim, per quanto questo effetto incrementale rimanga di incerto impatto (Kuter DJ et al, 2012). Nello studio RAISE, dopo 26 settimane la qualità di vita era migliorata sensibilmente rispetto alla baseline nel solo braccio che riceveva eltrombopag per quanto riguarda 5 degli 8 domini analizzati (Cheng G et al, 2011). Lo studio EXTEND mostrava miglioramenti rispetto al baseline con tutti gli strumenti di valutazione utilizzati, miglioramenti che persistevano anche nei pazienti trattati per 5 anni (Saleh MN et al, 2016). Tuttavia in uno studio condotto in Svizzera, Austria e Belgio su 46 pazienti di cui 19 in trattamento con TPO-ra non si assisteva ad un miglioramento della fatigue nei pazienti in cura con TPO-ra, nonostante al momento del rilevamento fossero asintomatici. Tuttavia altri indici sulla qualità di vita, come ad esempio l’ansietà, risultavano favorire i pazienti in TPO-ra (Rovó A et al, 2022).  Questa pubblicazione rappresenta un’utile sintesi sulla qualità di vita nell’ITP ed offre una aggiornata e dettagliata bibliografia.

Una visione generale di come i pazienti con ITP vivono la loro condizione e quindi la loro qualità di vita viene descritta ed analizzata nell’indagine internazionale ITP World Impact Survey (I-WISh), condotta online su 1507 pazienti. La fatigue rappresentava per i pazienti il sintomo più frequente e persistente, sia inizialmente che durante il trattamento (sintomo molto meno identificato dai medici curanti) nonché quello che maggiormente essi speravano di vedere risolto. La fatigue risultava riferita più frequentemente dai maschi che dalle femmine (Cooper N et al, 2021b).

Un ridotto livello di energia veniva riportato dall’85% degli intervistati, con riferita ridotta capacità di attività (77%) tale da limitare la possibilità di svolgere le attività quotidiane, con un sostanziale impatto sul loro benessere emotivo (49%) e il timore di un peggioramento nel 63%. Quanto alla soddisfazione riferita in relazione al trattamento, riguardo alla capacità di controllare la malattia, i pazienti riferivano in ordine di gradimento il trattamento con rituximab (79%; n = 55/70) parimenti a quello ottenuto con i TPO-ra (76%; n = 182/240), seguivano IVIg (69%; n = 77/112) e, con risultati percepiti come molto meno favorevoli, i corticosteroidi (53%; n = 194/368) e la splenectomia (38%; n = 95/250) (Cooper N et al, 2021c).

 

Oltre i singoli studi: sintesi generale su efficacia e sicurezza

 

Dopo oltre 10 anni dalla loro introduzione nell’uso clinico disponiamo di molti dati ottenuti oltre che dagli studi registrativi e a lungo termine anche da molti studi di real life condotti in modo indipendente. Una sintesi ed una discussione esauriente si possono trovare in una review che discute i dati disponibili nel 2019 cui ha contribuito anche uno degli autori di questo approfondimento (Ghanima W et al, 2019)

 

Risposta piastrinica e riduzione dei sanguinamenti

 

Il tasso di risposta ai TPO-ra dipende dalla definizione di risposta adottata nei diversi studi. Pur non essendo stati adottati i criteri proposti dall’IWG (conta piastrinica confermata > 30 x 109/L e raddoppio della conta basale in assenza di nuovi sintomi emorragici), non ancora disponibili nella fase di progettazione dei vari studi condotti dalle aziende produttrici, i criteri da esse adottati risultano di fatto sufficientemente confrontabili con quanto sarebbe stato se si fossero adottati i criteri IWG (Rodeghiero F et al, 2009). Con riferimento a una risposta consistente e “durevole” (conta piastrinica  ≥ 50 x 109/L per almeno alcuni mesi) senza necessità di terapie on demand e in assenza di sanguinamento, si osservava una percentuale di risposta compresa fra il 40 e il 60%. Ove si considerava il raggiungimento di tale conta piastrinica in almeno un’occasione durante un periodo definito di trattamento, il tasso di risposta raggiungeva il 60 – 90% dei pazienti, con risultati lievemente inferiori negli splenectomizzati (Kuter DJ et al, 2010; Kuter DJ et al, 2008; Bussel JB et al, 2009b; Bussel JB et al, 2009a; Bussel JB et al, 2006; Bussel JB et al, 2007; Bussel JB et al, 2011). Simili risultati si confermavano anche negli studi a lungo termine (Wong RSM et al, 2017; Kuter DJ et al, 2013).

Sulla base di una recente meta-analisi condotta su 13 trial clinici (8 con romiplostim e 5 con eltrombopag, di cui 2 pediatrici) si evidenziava nei pazienti adulti una sostanziale riduzione dei sanguinamenti di ogni grado di severità compresi quelli più severi (sistema WHO) rispetto ai controlli, riduzione più evidente con eltrombopag (rispettivamente RR: 0,80, 95% CI: 0,67–0,95, P = 0,013; RR: 0,52, 95% CI: 0,27–0,99, P = 0,048;). In parallelo con il miglioramento delle manifestazioni emorragiche, i risultati combinati degli 8 studi indicavano una significativa riduzione della necessità delle terapie di rescue rispetto ai controlli (RR: 0,5, 95% CI: 0,4–0,6). Il trattamento con entrambi gli agenti consentiva di ridurre o interrompere l’uso di terapie concomitanti (RR: 1,8, 95% CI: 1,1–3,0) (Wang L et al, 2016).

Non sono stati identificati fattori prognostici tali da essere impiegati nella pratica clinica come indicativi di risposta ai TPO-ra, oltre all’osservazione generale di risposte più favorevoli nei pazienti di diagnosi più recente o esposti a un minor numero di terapie precedenti, negli splenectomizzati e in pazienti con elevati livelli basali di TPO (Al-Samkari e Kuter DJ, 2018). Recentemente, uno studio multicentrico retrospettivo sembra indicare risposte meno favorevoli nei pazienti con ridotto numero di megacariociti, diseritropoiesi, fibrosi di grado 1 e infiltrato da parte di linfociti T (Fattizzo B et al, 2019). Questi dati non sono tuttavia da ritenersi sufficienti a considerare l’utilizzo regolare della biopsia ossea e dell’aspirato midollare nell’indicazione all’uso dei TPO-ra.

 

Effetti collaterali agente-specifici

 

Oltre agli effetti classe-specifici, che verranno descritti in seguito, esistono effetti collaterali agente-specifici. Con romiplostim si sono osservati casi di anticorpi diretti contro il farmaco tali da renderlo inefficace la cui frequenza è riportata variare molto fra lo 0,5% e il 20%, in dipendenza di una ricerca sistematica o meno dei casi sospetti, ma probabilmente stimabile in circa l’1% dei casi. Tuttavia questi anticorpi non reagiscono contro la TPO endogena e risultano clinicamente ineffettuali al di fuori dell’uso di romiplostim. Essi possono scomparire con il tempo. I soggetti, ove non concorrano altre cause, rispondono ad eltrombopag (Carpenedo et al, 2016).

Con eltrombopag si può osservare l’insorgenza di anomalie biochimiche epatiche quali un aumento per lo più moderato e reversibile (dopo riduzione della dose o sospensione) delle transaminasi epatiche, con o senza aumento della bilirubinemia in circa il 10% dei casi. Particolare attenzione è stata posta negli studi di fase 3 e a lungo termine descritti in precedenza nel valutare un possibile aumentato rischio di cataratta, poiché nelle prove tossicologiche pre-registrative sul topo si era riscontrata un’aumentata incidenza negli animali esposti. Tuttavia i risultati non hanno dimostrato una differente incidenza rispetto ai controlli pur interessando circa il 10% dei pazienti e risultando in alcuni casi motivo di sospensione del trattamento (Wong RSM et al, 2017). Si deve comunque tenere conto che il trattamento con corticosteroidi, l’età avanzata ed il fumo sono fattori di rischio che aumentano di per sé il rischio di cataratta. Più allarmante è l’insorgenza di cataratta in età pediatrica osservata nello studio PETIT2 (Grainger JD et al, 2015).  Inoltre l’insorgenza di cataratta è stata osservata anche con romiplostim con una prevalenza del 4% circa su mille pazienti trattati (Cines DB et al, 2015). In caso di visione confusa è sen’altro indicato un esame oculistico.

 

Effetti collaterali classe-specifici

 

Fin dalla loro introduzione nell’uso clinico, particolare attenzione è stata rivolta ai potenziali effetti avversi classe-specifici in comune ai due TPO-ra, fra i quali: 1) sviluppo di neoplasie ematologiche e non, per la possibilità di stimolare cloni neoplastici recanti il recettore per la TPO; 2) sviluppo di fibrosi midollare per la produzione di citochine megacariocitarie in grado di stimolare i fibroblasti; 3) fenomeni tromboembolici per l’aumento delle piastrine circolanti a livelli eccessivi o per una loro attivazione; 4) piastrinopenia da rebound alla sospensione per il cessare dello stimolo megacariopoietico e non adeguato incremento della TPO endogena. Oltre che dagli studi registrativi di efficacia descritti precedentemente, gli aspetti di sicurezza derivano soprattutto dagli studi a lungo termine in aperto condotti con romiplostim ed eltrombopag (Saleh MN et al, 2013; Rodeghiero F et al, 2013; Wong RSM et al, 2017; Kuter DJ et al, 2013). A distanza di oltre dieci anni, fortunatamente, possiamo affermare che non sono emersi effetti avversi inattesi e che anche il timore circa gli effetti classe-specifici sopra menzionati non si sono materializzati o si sono verificati entro limiti più che accettabili, sia pure con una riserva non trascurabile circa il rischio trombotico.

 

Neoplasie

 

L’osservazione prolungata nei pazienti che sono stati esposti ai TPO-ra negli studi registrativi e di estensione non ha evidenziato alcun effetto favorente l’insorgenza o la progressione di neoplasie non ematologiche. Oltre ai dati rassicuranti degli studi clinici (Rodeghiero F et al, 2013; Wong RSM et al, 2017) e alla mancanza di segnalazioni affidabili in tal senso, è rilevante notare che, con l’unica eccezione dell’epatocarcinoma, nessuna linea cellulare tumorale esprime il recettore per la trombopoietina (MPL), come dimostrato da studi di espressione del mRNA di MPL (Erickson-Miller CL et al, 2012). Nel caso delle neoplasie ematologiche, essendo il recettore per la trombopoietina presente sulla membrana delle cellule staminali emopoietiche che danno origine alla linea mieloide, non è possibile escludere un effetto favorente sul clone neoplastico, come nel caso dell’uso dei TPO-ra nell’anemia aplastica  (Rodeghiero F e Carli G, 2017) o nelle patologie mieloidi. Al contrario, a tale riguardo è stato proposto un effetto protettivo di eltrombopag che indurrebbe una marcata riduzione delle specie reattive dell’ossigeno cui conseguirebbe un disturbo del metabolismo intracellulare delle cellule mieloidi leucemiche e una loro rapida morte per apoptosi (Kalota A et al, 2015).

Per prudenza, è sempre importante nei casi dubbi di ITP primaria (o comunque in assenza di risposta alle terapie iniziali, particolarmente con le IgG) escludere attraverso l’esame della biopsia osteomidollare o dell’aspirato midollare la presenza di una sindrome mielodisplastica mascherata sottostante alla piastrinopenia apparentemente presentatasi come primitiva. In questi casi, i TPO-ra potrebbero favorire un aumento delle cellule leucemiche. A tutt’oggi il ruolo dei TPO-ra nell’incrementare la conta piastrinica nelle sindromi mielodisplastiche rimane molto controverso e non è chiaro il rapporto rischio/beneficio (Prica A et al, 2014; Jachiet V et al, 2021).

 

Fibrosi midollare

 

I dati sul possibile sviluppo di fibrosi (da scriversi all’aumentata produzione di fattori di crescita per i fibroblasti rilasciati dai megacariociti) sono nel complesso rassicuranti, con meno del 2-3% di casi che sviluppano deposito di collagene. Anche in questi casi, così come in quelli da aumento del deposito di fibre reticoliniche nel midollo (evenienza più frequente che può osservarsi in oltre il 15-20% dei casi) si assiste alla reversibilità del fenomeno con la sospensione della terapia. Questa valutazione, oltre che su studi specifici (Ghanima W et al, 2014; Brynes RK et al, 2015; Janssens A et al, 2014; Janssens et al, 2016) trova conferma anche sulla base dei dati derivabili dagli studi registrativi e di estensione menzionati in precedenza. Nello studio monocentrico condotto da Ghanima et al si valutava il grado di fibrosi in un totale di 66 pazienti trattati con TPO-ra (Ghanima W et al, 2014).  Erano disponibili 15 biopsie effettuate prima dell’uso di TPO-ra, 117 durante l’uso di vari TPO-ra e 9 dopo la loro sospensione per una durata mediana di esposizione ai TPO-ra di 29 mesi.  La proporzione di biopsie ossee con fibrosi di grado 0 scendeva dal 67% pre-trattamento al 22% nell’ultima biopsia disponibile; un grado di fibrosi 2 e 3 era evidente in circa 1/5 dei pazienti trattati con TPO-ra, in particolare dopo utilizzo per un periodo di tempo superiore a 2 anni. La sospensione del farmaco determinava la risoluzione della fibrosi.

Date le evidenti limitazioni nei vari studi disponibili non è tuttavia possibile escludere che prolungati tempi di esposizione a dosi elevate di TPO-ra possano indurre alterazioni morfologiche nel midollo osseo, con conseguente appalesarsi di alterazioni morfologiche (es. dacriociti) o numeriche nel sangue periferico. E’ tuttavia rassicurante che l’analisi condotta su oltre 600 pazienti esposti a romiplostim con casi di esposizione fino a 5 anni non abbia rilevato segnali di allarme (Kuter DJ et al, 2013; Neunert C et al, 2015; Rodeghiero F et al, 2013). Risultati analoghi sono disponibili anche per eltrombopag.

Tali dati potrebbero suggerire l’utilità di una sorveglianza clinica nei pazienti trattati a lungo termine con esecuzione di biopsie osteo-midollari periodiche sulle quali eseguire anche la colorazione con impregnazione argentica di Gomori (ogni 1-2 anni), soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di alterazioni del quadro morfologico del sangue periferico o in caso di comparsa di anemizzazione o citopenie, compresa la perdita di risposta. Un regolare monitoraggio con esame dello striscio del sangue periferico è comunque raccomandabile. In presenza di un grado reticolinico >2 della scala di Baumeister o di collagene è senz’altro indicato sospendere il trattamento. Qualora non si ritenesse di sospendere il trattamento si consiglia il monitoraggio con biopsie ad intervalli semestrali.

 

Rischio trombotico

 

I pazienti con ITP non esposti ai TPO-ra presentano un rischio trombotico venoso e arterioso lievemente superiore a quello della popolazione generale, con un rischio annualizzato (N/100 pazienti-anno) di 0,41-0,67 per gli eventi venosi e 0,96-1,15 per quelli arteriosi rispetto a 0,28-0,42 e 0,67-0,91 nella popolazione di controllo (Rodeghiero F, 2016).

In un’analisi dettagliata degli studi di fase 1-2 e degli studi randomizzati controllati verso placebo (Ghanima, W et al 2019) si sono registrati 15 eventi tromboembolici in 415 pazienti esposti a romiplostim (3,6%) verso 4 eventi in 202 controlli (2%) e 5 eventi in 391 pazienti esposti a eltrombopag (1,3%) verso nessun evento in 155 controlli. Si deve tuttavia osservare che questi studi erano generalmente della durata di poche settimane o mesi, tali da non consentire stime attendibili di incidenza. Dati più consistenti si possono derivare dagli studi a lungo termine. In questi studi in aperto erano ammessi pazienti che uscivano dagli studi parentali e pertanto risultavano già in parte selezionati, poiché dagli studi originari erano già stati esclusi i pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (Kuter DJ et al, 2013; Rodeghiero F et al, 2013; Wong RSM et al, 2017). Tuttavia, nonostante si trattasse di pazienti a presumibile minor rischio, si osservava una maggior frequenza di eventi trombotici. L’incidenza annuale ogni cento pazienti (con cesorizzazione dopo il primo evento trombotico) risultava compresa fra 3,1 e 4,2 casi con romiplostim ed era pari a 2,9 per eltrombopag. In termini di eventi, considerando anche le trombosi ricorrenti, l’incidenza annuale raggiungeva 4,1–7,5 casi con romiplostim e 4,1 con eltrombopag (Rodeghiero F, 2017). In un’analisi su 13 studi effettuati con romiplostim, un’identica incidenza pari a 5,5 per 100 anni-paziente era riportata sia nei soggetti trattati che nei controlli. Tuttavia il numero assai limitato dei controlli e il loro breve tempo di osservazione inficiavano l’attendibilità di questa rassicurante analisi (Cines DB et al, 2015). A conferma di un aumentato rischio trombotico dopo esposizione ai TPO-ra, si segnala il riscontro di episodi trombotici anche in età pediatrica. In uno studio retrospettivo in 79 bambini con ITP trattati con eltrombopag, romiplostim o con entrambi gli agenti, sono stati riportati 2 casi di embolia polmonare (Ramaswamy K et al, 2014). Tuttavia nei trial randomizzati verso controlli non si riscontravano eventi tromboembolici (Bussel JB et al, 2011; Bussel JB et al, 2015; Tarantino MD et al, 2016; Grainger JD et al, 2015; Elalfy MS et al, 2011). Non è stata dimostrata una relazione né con conte piastriniche elevate né con la dose di TPO-ra in atto prima degli eventi. Oltre il 30-50% delle trombosi si verificavano in pazienti con livelli piastrinici ridotti. La maggior parte degli eventi cardiovascolari e venosi avveniva entro i primi 12-18 mesi dall’inizio dell’esposizione ai TPO-ra. Gli eventi arteriosi erano rappresentati in maggioranza dallo stroke e dall’infarto del miocardio e colpivano con maggior frequenza soggetti di età superiore a 70 anni. Nel complesso soltanto 3 morti erano attribuibili direttamente a eventi trombotici e in meno del 20% dei casi le trombosi causavano una disabilità permanente. Nell’analisi comprensiva degli studi con romiplostim si osservava una maggior prevalenza della trombosi negli splenectomizzati, pari a 6,3 verso 4,6/100 nei non splenectomizzati (Cines DB et al, 2017).

Una recente meta-analisi condotta da autori cinesi (Dong Y et al, 2023) pur evidenziando un globale aumento del tasso di trombosi nei pazienti esposti a romiplostim ed eltrombopag, non ne dimostra la significatività statistica. Tuttavia lo studio lascia notevoli perplessità metodologiche.

I meccanismi patogenetici responsabili dell’aumentato rischio trombotico connesso all’uso dei TPO-ra non sono stati finora identificati (Rodeghiero F, 2017). Per una revisione delle varie ipotesi che sono state considerate si rinvia direttamente alle relative pubblicazioni (Psaila B et al, 2012; Haselboeck J et al, 2013; Roman MTA et al, 2014; Sanz RJ et al, 2019; Garabet L et al, 2017).

Riassumendo, quantunque non dimostrato formalmente in trial disegnati ad hoc, il rischio annualizzato di trombosi negli adulti con ITP cronica esposti ai TPO-ra (compreso fra 4–7 eventi /100 anni-paziente) risulta aumentato di 2-3 volte rispetto ai pazienti non esposti a questi agenti. I vari fattori di rischio o le co-morbidità, quasi sempre presenti nei pazienti che incorrono in episodi trombotici, comprendono una precedente storia di trombosi o di eventi cardiovascolari, la pregressa splenectomia, la presenza di anticorpi antifosfolipidi ad alto titolo, l’assunzione di estrogeni o di estroprogestinici ad uso anticoncezionale, l’obesità, il diabete, l’ipertensione. Prima del trattamento con TPO-ra si dovrebbero correggere i fattori di rischio modificabili. Un’adeguata tromboprofilassi è raccomandata in caso di chirurgia, in presenza di una conta piastrinica di sicurezza. Nel caso di pazienti ad alto rischio tromboembolico potrebbe essere indicata una terapia antiaggregante o anticoagulante in presenza di una conta piastrinica > 30-50 x 109/L (Rodeghiero F, 2016). L’uso dei TPO-ra deve essere guidato dalla ragionevole attesa che l’impatto della riduzione del rischio emorragico individuale ecceda quello dell’aumentato rischio trombotico.

 

Piastrinopenia da rebound alla cessazione del trattamento ed eccessiva fluttuazione della conta piastrinica

 

Non vi sono dati sistematici sull’incidenza di questa evenienza, anche se sono riportati sanguinamenti anche gravi dopo sospensione immediata dei TPO-ra. Nella pratica occorre sempre attuare una sospensione graduale o, in caso di necessità, cessare immediatamente la terapia con TPO-ra e trattare il paziente con una terapia di rescue al primo accenno di calo della conta piastrinica (ad es. IVIg). Tuttavia, sono stati sperimentati brevi corsi ripetuti di eltrombopag, sotto stretto monitoraggio della conta piastrinica, senza eventi maggiori di sanguinamento (Bussel JB et al, 2013).

 

Terapia in età pediatrica

 

Solo una piccola frazione di pazienti pediatrici, circa il 30% dei casi, sviluppa una forma cronica di ITP. Questa evenienza rappresenta tuttavia una situazione clinica per la quale non sono disponibili trattamenti con evidenze di efficacia provate in trial controllati. L’uso dei TPO-ra può rappresentare un’alternativa alla somministrazione prolungata di steroidi, alla immunosoppressione con rituximab o alla splenectomia. Correntemente, come mostrato nella Tabella I, sia FDA che EMA hanno approvato l’uso di eltrombopag e successivamente di romiplostim nei bambini con ITP cronica (oppure con durata superiore a 6 mesi per romiplostim da parte di FDA) che si siano rivelati refrattari alle terapie di prima linea.

I dati sulla sicurezza ed efficacia di eltrombopag derivano da due trial denominati PETIT (Bussel JB et al, 2015) e PETIT2 (Grainger JD et al, 2015). Entrambi i trial erano randomizzati, multicentrici, controllati con placebo ed includevano una fase 2 e 3 condotta in bambini di età compresa fra 1 e 17 anni, con una diagnosi di ITP persistente o cronica e con conta piastrinica < 30 x 109/L che avessero fallito almeno una terapia di prima linea. Lo studio PETIT includeva 3 parti: la prima di dose-finding di 24 settimane seguita da una fase randomizzata in doppio cieco di 7 settimane e da una terza parte di estensione in aperto della durata di 17-24 settimane (45 eltrombopag verso 22 placebo, distribuiti in diverse fasce di età). Lo studio PETIT2, condotto in 38 centri di 12 differenti paesi, consisteva in due parti entrambe con randomizzazione in doppio cieco (63 eltrombopag verso 29 placebo) per un trattamento di 13 settimane seguito da uno studio in aperto a braccio singolo di 24 settimane. Le dosi iniziali corrispondevano a 25 mg/die per età 1-6 anni e 50 mg/die per >6 anni (metà dose nei pazienti dell’Est Asia). Criteri di risposta: una conta piastrinica > 50 x 109/L in almeno un’occasione; riposta sostenuta, definita come mantenimento della risposta dal giorno 8 al giorno 43 nella fase randomizzata del PETIT e per almeno 6 settimane (dalla settimana 5 alla settimana 12) nella fase randomizzata del PETIT2. Risposte favorevoli a eltrombopag si avevano in almeno una occasione nel 62% vs 3% nel placebo nello studio PETIT e nel 75% vs 21% nello studio PETIT2. Per le risposte sostenute, le percentuali risultavano 36% vs 0% nel PETIT e 41% vs 3% nel PETIT2. Si osservava una minor necessità di terapia di rescue e una diminuzione dei sanguinamenti. Non si osservavano variazioni significative della qualità di vita correlate all’uso di eltrombopag. Complessivamente nei due studi si rilevava un tasso di eventi epatobiliari non gravi pari al 4,7%. Nel PETIT2 si verificava l’insorgenza di cataratta in un caso e l’aggravamento di una cataratta preesistente in un secondo caso. Il possibile aumento della reticulina midollare non veniva studiato. Non si registravano episodi trombotici. Poiché eltrombopag ha un’azione chelante del ferro, in caso di sospetto di sideropenia è opportuno un monitoraggio ad hoc.

Per quanto riguarda romiplostim, 3 studi randomizzati sono stati identificati da una recente meta-analisi (Li H et al, 2018). Accanto a due studi principali promossi dall’azienda produttrice (Bussel JB et al, 2011; Tarantino MD et al, 2016)  si colloca un terzo studio spontaneo condotto in Egitto nel quale 12 bambini con ITP cronica venivano trattati con romiplostim e confrontati per 12 settimane con 6 bambini trattati con placebo (Elalfy MS et al, 2011). I pazienti trattati con romiplostim mantenevano nell’83% dei casi una conta piastrinica > 50 x 109/L.
Il primo dei due studi condotti dall’azienda (Bussel JB et al, 2011) consisteva in un trial multicentrico randomizzato in doppio cieco di fase 1/2  nel quale 17 pazienti (età: 12 mesi – 17 anni) con ITP persistente o cronica di durata superiore a 6 mesi (quindi non soltanto cronica secondo i criteri dell’IWG), con conte piastriniche ≤ 30 x 109/L e refrattari a terapie di prima linea venivano trattati con romiplostim per 12 settimane (dose iniziale 1 g/kg peso corporeo a settimana, con incremento fino a 10 g/kg peso corporeo, livelli target di conta piastrinica da 50 a 250 x 109/L)  e confrontati con 5 pazienti trattati con placebo, in un disegno in doppio cieco. Complessivamente 15/17 pazienti (88%) nel braccio attivo mantenevano conte piastriniche ≥ 50 x 109/L per più di due settimane durante il periodo di studio, rispetto a 0/5 nel braccio placebo (P= 0,0008). Inoltre, conte piastriniche ≥ 50 x 109/L erano mantenute per una mediana di 7 settimane (range 0-11) nei pazienti in romiplostim, rispetto a 0/5 nei trattati con placebo (P= 0,0019). Infine, 2/17 pazienti (12%) nel braccio attivo e 2/5 nel braccio placebo dovevano ricorrere a terapia di salvataggio (40%). Non venivano segnalati eventi avversi seri.

Il secondo studio consisteva in uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato in doppio cieco in pazienti di età compresa fra 1 e 17 anni con ITP persistente o cronica (durata > 6 mesi) (Tarantino MD et al, 2016). 42 pazienti erano assegnati a romiplostim e 20 a placebo per la durata di 24 settimane. L’endpoint primario era il raggiungimento di una risposta durevole, definita come conta piastrinica settimanale > 50 x 109/L, in assenza di terapia di rescue, per almeno 6 settimane dalla settimana 18 alla settimana 25. In 22 pazienti trattati con romiplostim (52%) si osservava una risposta durevole rispetto a 2 casi (10%) nel gruppo placebo (P=0,002, odds ratio 9,1 [95% CI 1,9–43,2]) con la seguente distribuzione per età: 38% (3/8) da 1 a <6 anni, 56% (10/18) da 6 a <12 anni e 56% (9/16) da 12 a <18 anni. Non si segnalavano eventi avversi inattesi.

I bambini che avevano partecipato ad uno dei due studi appena descritti (inclusi i soggetti del gruppo placebo) venivamo poi ammessi in un importante studio di estensione allo scopo di valutare più compiutamente l’efficacia e la sicurezza di romiplostim, e venivano trattati con romiplostim a dosi comprese fra 1-10 g/kg con un target terapeutico di conta piastrinica compreso fra 50-200 x 109/L per la durata mediana di 2,6 anni (range 0,1-7) (Tarantino MD et al, 2019). Venivano inclusi 65 bambini di età mediana pari a 11 anni (range 3 – 18 anni). Il 94% dei pazienti raggiungeva una conta piastrinica > 50 x 109/L in almeno un’occasione senza rescue, il 72% rispondeva per almeno il 75% delle visite ed il 58% per almeno il 90% delle visite. Nel 23% dei soggetti (15/45) si osservava una risposta che persisteva per 24 settimane dopo la sospensione di romiplostim.

Questi risultati concordano largamente con due studi retrospettivi indipendenti. Il primo riguarda l’esperienza pediatrica francese in 10 bambini  (Pasquet M et al, 2014), il secondo l’esperienza di due importanti centri americani (Children’s Hospital of Orange County e Weill Cornell Medical Center, New Jork) in cui venivano descritti 12 bambini trattati con eltrombopag e 21 con romiplostim per un periodo fino a 5 anni (Ramaswamy K et al, 2014). Di rilievo la segnalazione di una trombosi venosa profonda secondaria a frattura di caviglia in un caso trattato con eltrombopag. Tuttavia in un terzo studio retrospettivo indipendente condotto nell’ambito del Pediatric ITP Consortium of North America (ICON) che includeva 79 bambini con 87 trattamenti (28 eltrombopag, 43 romiplostim, 8 entrambi gli agenti), l’80% con ITP primaria cronica, persistente o di nuova diagnosi e il 20% con ITP secondaria, soltanto il 40% otteneva una risposta stabile nel tempo (Neunert C et al, 2016). Inoltre si segnalavano 2 casi di embolia polmonare associati ad eltrombopag. Il primo in occasione della splenectomia in una ragazza di 17 anni con ITP persistente che assumeva anticoncezionali, in terapia da 14 giorni; il secondo in un’altra ragazza di 17 anni con ITP cronica a distanza di tre mesi dallo switching da romiplostim a eltrombopag. In entrambi i casi la conta piastrinica era intorno a 60 x 109/L. In un caso si svilluppavano anticorpi neutralizzanti verso romiplostim che risultava inefficace alla dose massima settimanale di 10 microg/kg  (Neunert C et al, 2016).

In un recente studio (Grainger J et al, 2022) a braccio singolo condotto in 203 pazienti pediatrici (età media: 10 anni) trattati con romiplostim, esposti al trattamento per una mediana di ∼3 anni ad una dose mediana settimanale pari a 6,9 μg/kg, un totale di 95 pazienti (46,8%) interrompevano il trattamento per varie cause, in particolare in 43 di essi (21%) per mancata risposta. La durata della risposta (endpoint primario dello studio), misurata come percentuale del tempo in risposta (> 50 x 109/L) durante l’arco temporale successivo alla seconda settimana e fino alla 24esima, risultava pari a 50% (range interquartile: 18-83%). Non si registravano eventi trombotici. Non veniva monitorato in modo consistente il grado di reticulina midollare.

Per un’esauriente rassegna comparativa sull’uso di romiplostim ed eltrombopag nei pazienti pediatrici aggiornata ad inizio 2020 si veda il lavoro pubblicato da Al-Samkari su Ther Adv Hematol nel 2020 (Al-Samkari H et al, 2020).

In conclusione, i risultati ottenuti con l’uso dei TPO-ra in una popolazione pediatrica confermano l’elevato profilo di efficacia di questi farmaci a fronte di una bassa incidenza di eventi avversi, che tuttavia non escludono completamente il rischio di trombosi almeno nel breve-medio periodo. Essi consolidano pertanto il loro impiego come seconda linea preferenziale nella terapia dell’ITP.

 

Sintesi ed evoluzione delle indicazioni

 

Gli studi clinici con romiplostim ed eltrombopag hanno dimostrato come questi agenti siano in grado di indurre un incremento sostenuto della conta piastrinica in circa il 60-70% dei pazienti qualora impiegati come agenti singoli nei casi refrattari ai corticosteroidi, consentendo inoltre la riduzione di eventuali terapie concomitanti in un ulteriore 20%. La riduzione globale dei sanguinamenti (per quanto non dimostrata per gli episodi maggiori) ed il generale sia pure modesto miglioramento della qualità di vita, che si affiancano alla sostanziale efficacia e al discreto profilo di sicurezza emersi dagli studi registrativi randomizzati (Bussel JB et al, 2009b; Bussel JB et al, 2009a; Kuter DJ et al, 2008; Kuter DJ et al, 2010; Kuter DJ et al, 2009; Cheng G et al, 2011) e d’estensione in aperto (Kuter DJ et al, 2013; Saleh MN et al, 2013) rendono questi agenti una scelta condivisibile per i pazienti non rispondenti alla terapia corticosteroidea o sottoposti a dosi ridotte e prolungate di corticosteroidi, pratica impropriamente e tuttavia spesso utilizzata nella pratica corrente.

Sulla base di queste evidenze, di fatto, ad oltre dieci anni dalla loro introduzione nella pratica clinica, romiplostim ed eltrombopag sono approvati per l’uso in oltre 100 paesi e stanno assumendo un ruolo sempre più preminente come seconda linea di terapia dell’ITP con possibilità di inizio della somministrazione senza necessità del fallimento della splenectomia e senza dover attendere la fase persistente o cronica della malattia. Se ne trova conferma nella progressiva estensione delle indicazioni da parte delle principali agenzie regolatorie, come illustrato nella Tabella I.

 

Tabella I: Evoluzione delle indicazioni dei TPO-ra da parte di FDA ed EMA. *L’autorizzazione all’immissione in commercio negli stati membri dell’Unione Europea, una volta acquisito il parere favorevole del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA diventa effettiva soltanto dopo l’ulteriore approvazione da parte della Commissione Europea. Tale approvazione viene emanata entro 67 giorni dall’approvazione del CHMP.  @Alcune delle date riportate potrebbero non coincidere con le date ufficiali di approvazione in Italia o quanto meno con la reale possibilità della prescrizione nella pratica clinica. #A differenza di EMA, che consente l’autosomministrazione o la somministrazione da parte di un assistente familiare appositamente istruito dopo il mantenimento di conta piastrinica ≥50 x 109/L per almeno 4 settimane con dose invariata, FDA continua a richiedere che la somministrazione di romiplostim al domicilio del paziente sia affidata a personale infermieristico (healthcare provider). A sostegno della fattibilità dell’autosomministrazione o della somministrazione da parte di un assistente familiare negli adulti sono stati recentemente forniti (giugno 2020) dati del tutto rassicuranti, basati sull’analisi di 5 trial condotti con romiplostim (Kuter DJ et al, 2020). Al momento non è noto se l’autosomministrazione sia stata autorizzata da FDA. Tuttavia alla fine del 2021 essa non risultava ancora consentita.

 

ROMIPLOSTIM ED ELTROMBOPAG NELLA PRATICA CLINICA CORRENTE (a cura di Francesco Rodeghiero e Mariasanta Napolitano)

 

Come già riportato nella sezione precedente dedicata agli studi clinici relativi ai TPO-ra romiplostim ed eltrombopag, questi agenti si sono dimostrati altamente efficaci, inducendo una risposta già a distanza di una-due settimane dall’inizio del trattamento, con una significativa riduzione degli eventi emorragici e dei ricoveri ospedalieri. I tassi di risposta durevole riportati nella pratica clinica sono compresi tra 60–80% e raggiungono 85–95% negli studi di estensione, con un tempo di esposizione pari a due anni. Le molecole di romiplostim ed eltrombopag sono inoltre risultate ben tollerate nel lungo termine, sebbene siano gravate da alcuni eventi avversi (Wong RSM et al, 2017; Rodeghiero F et al, 2013). Per quanto riguarda il rischio trombotico secondario alla somministrazione dei TPO-ra, ad oggi il dibattito è ancora aperto e necessitiamo di ulteriori evidenze per la risoluzione della controversia.

Negli ultimi anni per questi agenti si è resa disponibile una messe di studi di “real life” tale da consentirci di considerarne attualmente l’uso anche in contesti clinici non ancora presi in esame nelle ultime linee guida internazionali, peraltro già in parte superate essendo basate sulla revisione della letteratura disponibile all’anno 2018 con un parziale aggiornamento al 2019, anno della effettiva pubblicazione.   Vari studi italiani e internazionali hanno dato un notevole contributo alla conoscenza dell’efficacia e della sicurezza di romiplostim ed eltrombopag, sia nell’uso strettamente secondo indicazione sia in ambiti particolari, esplorando l’efficacia e sicurezza dello switching da un TPO-ra all’altro; proponendo schemi di tapering con successiva sospensione allo scopo di ottenere una risposta durevole off-treatment; esplorandone l’uso molto precoce; studiandone l’efficacia e sicurezza negli anziani oppure nella preparazione alla chirurgia.

Questi ed altri aspetti giustificano un’aggiornata analisi della letteratura in tutti quegli ambiti d’impiego non sufficientemente trattati nelle linee guida correnti.

Per quanto riguarda la trattazione dei TPO-ra di più recente introduzione, già approvati da EMA e FDA (avatrombopag) o in una fase di sviluppo ancora preliminare (hetrombopag e lusutrombopg) si rimanda alla sezione apposita.

 

Strategie di “switching

 

Dal momento che romiplostim ed eltrombopag si legano a differenti siti molecolari del recettore per la trombopoietina, in caso di resistenza o intolleranza del paziente ad un primo TPO-ra, la prosecuzione del trattamento con il secondo può rappresentare in alcuni casi un’utile strategia terapeutica. In letteratura sono presenti alcuni “case report” che confermano un effetto positivo in termini di risposta piastrinica, con il secondo TPO-ra, dopo fallimento con il primo (Scaramucci L et al, 2014; Polverelli N et al, 2013; D’Arena G et al, 2013). Un contributo più consistente deriva da uno studio retrospettivo condotto da un gruppo cooperatore francese nel quale venivano considerati 46 pazienti adulti con ITP trattati con i due TPO-ra (35 con eltrombopag dopo romiplostim e 11 con romiplostim dopo eltrombopag), con follow-up di almeno un mese con ciascun farmaco (Khellaf M et al, 2013). Prima della somministrazione dei TPO-ra, 44/46 (96%) pazienti erano stati trattati con steroide, 32/46 (70%) e/o con rituximab; 23/46 (50%) erano anche stati splenectomizzati. Nei 35 pazienti trattati con eltrombopag dopo romiplostim, somministrato mediamente per 8 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 13 casi, a fluttuazioni della conta piastrinica ritenute non accettabili in 11, alla presenza di effetti collaterali in 3 e alla scelta del paziente in 8 casi. 6/13 pazienti (46%) trattati con eltrombopag per inefficacia di romiplostim (conta piastrinica allo switching: 4-16 x 109/L) ottenevano un incremento della conta piastrinica, con risposta completa in un paziente (conta piastrinica > 100 x 109/L) e risposta in 5 (conta piastrinica ≥ 30 x 109/L e almeno raddoppio della conta basale) dopo 3 mesi di follow-up, senza ricorso a terapie di salvataggio. Negli 11 pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per eccessive fluttuazioni della conta piastrinica, questa risultava stabilizzata in 6 (55%) durante terapia con eltrombopag, con range mantenuto tra 50 e 200 x 109/L, evitando la comparsa di improvvisa, marcata piastrinopenia con necessità di ricorrere a terapie di salvataggio. Infine, eltrombopag consentiva un buon profilo di tolleranza in tutti e 3 i pazienti in cui romiplostim era stato sospeso per evenienza di effetti collaterali. Negli 11 pazienti trattati con romiplostim dopo terapia con eltrombopag, utilizzato mediamente per 2 mesi, il motivo dello switching era dovuto a fallimento terapeutico in 10 e ad effetti collaterali in 1 caso. L’uso di romiplostim nei 10 pazienti con mancata risposta ad eltrombopag (conte piastriniche allo switch: 2-4 x 109/L) consentiva di ottenere una risposta completa in 5 e una risposta in 3 (80% di efficacia). Il paziente che aveva sospeso eltrombopag per effetti collaterali (dolori ossei persistenti e aumento degli enzimi epatici) manteneva la risposta piastrinica anche con romiplostim, con risoluzione degli eventi avversi.

Un’analoga, recente esperienza deriva da uno studio retrospettivo di un gruppo spagnolo, che ha valutato l’outcome in 51 pazienti con ITP trattati con eltrombopag dopo utilizzo di romiplostim (Gonzalez-Porras JR et al, 2015). Il tempo medio di somministrazione di romiplostim prima dello switching era di 12 mesi (range 5-21); le ragioni per il cambio del TPO-ra erano mancanza di efficacia in 25 casi, preferenza del paziente in 16 casi, fluttuazioni della conta piastrinica in 6 e comparsa di effetti collaterali in 4. Il tasso di risposta a eltrombopag era dell’80% (41/51), con 35 risposte complete (conta piastrinica ≥ 100 x 109/L).  Dopo un follow-up medio di 14 mesi, 31 pazienti (61%) mantenevano la risposta.

Risultati simili si osservavano in un più recente studio retrospettivo spagnolo condotto su 4 centri e comprendente 26 pazienti (17 ricevevano prima romiplostim, 9 eltrombopag) nei quali il motivo dello switching era sovrapponibile agli studi precedenti (Lakhwani S et al, 2017).

Infine una dettagliata descrizione dei risultati della strategia di switching, analizzati in base alla motivazione che ne era alla base, ha suggerito interessanti risultati di immediata applicazione clinica (Cantoni S et al, 2018). Venivano individuate 2 categorie di insufficiente efficacia (non risposta o perdita della risposta) e 3 categorie di risultati non desiderabili (eccessiva fluttuazione piastrinica, preferenza del paziente, sviluppo di eventi avversi). Le sequenze erano analizzate a 3 mesi e alla fine del follow-up. Complessivamente 106/506 pazienti alternavano l’uso del primo agente: 47/106 (44%) da eltrombopag a romiplostim e 59/106 (56%) da romiplostim a eltrombopag. Nel 65% dei casi si otteneva, si riguadagnava o si manteneva una risposta a breve termine, indipendentemente dall’ordine dell’alternanza, con risultati meno favorevoli nei pazienti precedentemente trattati con più linee di terapia o con malattia di più lunga durata. La risposta si osservava nel 58% dei pazienti che ricorrevano all’agente alternativo per inefficacia del primo, a fronte di un successo nell’80% dei casi nei quali la motivazione del cambio era dovuta a motivi non legati all’efficacia (preferenza del paziente o intolleranza). L’eccessiva fluttuazione piastrinica si risolveva nel 44% dei casi. Nei 49 pazienti valutabili per la risposta a lungo termine, 27 risultavano in riposta al termine del follow-up, 6 perdevano la risposta mentre altri 16 sospendevano il trattamento per altri motivi.

Questi studi, anche se con disegno retrospettivo, confermano quindi l’utilità di una strategia di passaggio da un TPO-ra all’altro in caso di fallimento terapeutico o scarsa tollerabilità per comparsa di eventi collaterali con un successo globale intono al 75% (González-Porras JR et al, 2019). La strategia di switching trova riscontro favorevole anche nei casi pediatrici (Suntsova EV et al, 2019). Sono altresì descritti casi nei quali l’uso contemporaneo di romiplostim ed eltrombopag ha permesso di ottenere una risposta non altrimenti raggiungibile con l’uso unico dell’uno o dell’altro agente. Non vi sono tuttavia dati sulla sicurezza.

 

Risposta piastrinica sostenuta dopo sospensione della terapia e modalità di tapering

 

Mentre negli studi registrativi verso placebo si assisteva all’invariabile ritorno alla conta piastrinica basale dopo 2 settimane dalla sospensione di romiplostim o eltrombopag, fin dagli studi di estensione era stato evidenziato che una piccola percentuale di pazienti (3-4%) trattata con TPO-ra per ITP cronica poteva sospendere la terapia e mantenere la remissione, in termini di conta piastrinica, in assenza di altre terapie (Saleh MN et al, 2013; Kuter DJ et al, 2013). Tuttavia in questi studi non erano previsti tentativi di sospensione programmata. In particolare, 9/292 pazienti sottoposti a terapia con romiplostim “long term” erano in grado di sospenderla, dopo un periodo di trattamento che variava da 8,5 mesi fino a 2,7 anni, mantenendo conte piastriniche > 50 x 109/L per 6 mesi – 3,2 anni (Kuter DJ et al, 2013). Risultati simili venivano riportati in un’analisi intermedia di un analogo studio condotto con eltrombopag, in cui 13/299 pazienti mantenevano conte piastriniche > 50 x 109/L per più di 12 settimane dopo sospensione del TPO-ra (mediana di trattamento con eltrombopag prima della sospensione: 160 giorni, range 14-1107), senza necessità di terapie di salvataggio (Saleh MN et al, 2013). Questi risultati, inattesi e non specificamente ricercati al tempo di questi studi, hanno tuttavia suggerito la possibilità di risposte durature che potevano persistere anche dopo la sospensione del trattamento. I primi risultati basati su piccoli gruppi di pazienti nei quali veniva intenzionalmente sospeso il trattamento con romiplostim od eltrombopag dopo alcuni mesi di terapia con risposta favorevole vennero pubblicati sotto forma di abstract presentati ai congressi annuali di EHA o ASH nel corso del 2012. Si potè così osservare che circa un terzo dei pazienti mantenevano una risposta soddisfacente per oltre 6 mesi.

Un’osservazione simile deriva da una piccola esperienza monocentrica nella quale 9/31 (29%) pazienti trattati efficacemente con TPO-ra, mantenevano una risposta sostenuta dopo sospensione della terapia (6 dopo romiplostim e 3 dopo eltrombopag) (Ghadaki B et al, 2013). Di questi 9 casi, 3 erano definiti come remissioni sicuramente determinate dall’uso dei TPO-ra, mentre negli altri 6 casi la relazione tra remissione e uso dei TPO-ra era stimata come possibile, per l’impiego concomitante di altre terapie cui poter eventualmente far risalire l’effetto di stabilizzazione permanente della conta piastrinica. La media di durata della malattia prima della somministrazione di TPO-ra era di 7,8 anni (range 2,9-16,0); la mediana delle linee di terapia era 4 (8/9 splenectomizzati).

Una casistica più cospicua deriva da uno studio retrospettivo francese che includeva l’osservazione di 54 pazienti adulti: 8 (15%) con nuova diagnosi, 11 (20%) con ITP persistente e 35 (65%) con forma cronica (Mahevas M et al, 2014). I TPO-ra (22 romiplostim, 18 eltrombopag, 14 entrambi, con modalità sequenziale) venivano prescritti dopo una mediana di 4 linee di terapia (che includevano splenectomia in 18 casi e rituximab in 32 casi). Una risposta completa (conta piastrinica > 100 x 109/L) era osservata in 28/54 (52%) pazienti, dopo una mediana di trattamento di 19 mesi (range 1-70). In 20/28 casi il trattamento con TPO-ra (non era specificata la percentuale di un TPO-ra rispetto all’altro) veniva sospeso per piastrinosi (2 casi), per evento avverso (1 caso), per mantenimento della risposta completa anche dopo riduzione della dose (10 casi), per risposta favorevole a concomitanti terapie in 4 casi (splenectomia in 2 e rituximab in 2), su richiesta del paziente (3 casi). 6 pazienti venivano esclusi dalla valutazione finale (4 pazienti trattati e guariti per altre terapie, un paziente trattato prima del TPO-ra con rituximab, un altro paziente trattato nella fase di nuova diagnosi). Tra i rimanenti 14 pazienti valutabili, 6 (43%) avevano una ricaduta subito dopo la sospensione del TPO-ra, con conseguente necessità di terapia di salvataggio; 8 pazienti (57%) mantenevano la risposta (1 risposta completa e 7 risposte, con conte piastriniche > 30 x 109/L e almeno raddoppio della conta basale) dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi (5-27) in assenza di altre terapie. Il mantenimento della risposta negli 8 casi confrontati in analisi univariata, comparando gli 8 pazienti con i 40 rimanenti (dopo esclusione dei 6 con terapie confondenti), non risultava significativamente correlato con i fattori analizzati quali età, sesso, durata della malattia, numero di terapie prima dei TPO-ra, somministrazione di rituximab, splenectomia.

In uno studio condotto in 46 pazienti trattati con TPO-ra dopo fallimento di 1-3 linee di terapia compresa la splenectomia, 11 (24%) pazienti (7 romiplostim, 4 eltrombopag) mantenevano la risposta dopo la sospensione del TPO-ra durante un follow up mediano di 33 mesi (Červinek L et al, 2015).

Uno studio retrospettivo, condotto in Spagna, ha riportato l’efficacia del trattamento con eltrombopag per una durata mediana di 6 mesi (range 1-54) in 260 pazienti (29 di nuova diagnosi, 36 persistenti e 195 cronici) (Gonzalez-Lopez TJ et al, 2015). Un totale di 210 pazienti su 260 (80%) raggiungeva la remissione completa (conta piastrinica > 100 x 109/L); di questi, 80 (40%) sospendevano la terapia: 33 per persistenza della risposta dopo riduzione della dose; 29 per conte piastriniche superiori a 400 x 109/L; 5 casi su richiesta del paziente; 3 per elevati enzimi epatici; 3 per diarrea; 3 per trombosi e 4 per altre cause. Dopo esclusione di 31 casi (15 per follow-up inferiore a 6 mesi, 11 di nuova diagnosi, 5 per uso di altre terapie concomitanti o appena precedenti l’uso di eltrombopag) veniva valutata la persistenza della risposta nei rimanenti 49 pazienti. Di questi, 23 (47%) ricadevano dopo sospensione e in 11 di essi si richiedeva una terapia di salvataggio, mentre nei rimanenti 26 casi (53%) si documentava una risposta sostenuta dopo sospensione di eltrombopag. In sintesi, ove si usasse un approccio “intention-to-treat” che considerasse tutti i pazienti trattati inizialmente con eltrombopag si avrebbe una risposta durevole fuori terapia soltanto nel 10% dei casi inizialmente trattati.  Anche in questo studio non era identificabile alcun fattore clinico, quale durata della malattia (mediana 46 mesi, con 4 casi < 12 mesi), sesso (11/26 maschi) o precedente splenectomia (42%), che fosse predittivo del mantenimento della risposta dopo sospensione del farmaco.

Uno studio retrospettivo monocentrico italiano ha analizzato in 39 pazienti prevalentemente cronici (28 romiplostim, 11 eltrombopag) l’esito della sospensione dei TPO-ra una volta ottenuta una risposta per almeno 4 settimane, osservando una permanenza di risposta dopo un minimo di 4 settimane dalla sospensione in 7 pazienti (18%), 6 nel gruppo romiplostim e 1 nel gruppo eltrombopag (Mazzucconi M et al, 2017). Un vasto studio retrospettivo condotto presso due centri maggiori, il Massachusetts General Hospital, Boston, e il Princess Alexandra Hospital, Brisbane, Australia ha valutato una coorte di 423 pazienti con ITP trattati presso queste istituzioni, 116 (27%) dei quali avevano ricevuto un TPO-ra. L’analisi riguardava esclusivamente 43 (10%) pazienti con ITP cronica che erano stati trattati con romiplostim per oltre 6 mesi (non venivano forniti dati riguardanti eltrombopag). Tutti questi 43 pazienti avevano ricevuto molteplici terapie per ITP e il il 44% era stato splenectomizzato. In 12 (28%) era stato possibile sospendere romiplostim senza necessità di ulteriore terapia (a parte l’uso occasionale di prednisone in un paziente) ottenendo una durata di risposta senza terapia di almeno 6 mesi, ma in alcuni pazienti anche per più anni (Marshall AL et al, 2016).

A queste osservazioni aneddotiche o retrospettive vanno affiancate le evidenze prodotte da alcuni studi prospettici mirati a valutare il fenomeno. Per quanto riguarda romiplostim, uno studio prospettico condotto in Inghilterra ha esaminato il tasso di risposte prolungate (impropriamente denominate “remissioni”) definite come conta piastrinica > 50 x 109/L mantenuta per almeno 24 settimane dopo tapering e sospensione di romiplostim senza necessità di altri trattamenti. I pazienti dovevano avere una durata di malattia inferiore a 6 mesi e avere presentato in almeno una occasione una conta piastrinica ≤ 30 x 109/L durante le 4 settimane precedenti l’arruolamento, 59 pazienti su 75 (79%) completavano il trattamento.  Il 90% mostrava una risposta in almeno un’occasione. Il tempo mediano cumulativo durante il quale i pazienti rispondevano era di 11 mesi. I soggetti con conta piastrinica > 50 x 109/L durante il periodo di studio di 12 mesi, confermata alla fine di questo trattamento, entravano in una fase di riduzione programmata di romiplostim (tapering) fintantoché la conta piastrinica si manteneva > 50 x 109/L (Newland A, et al 2016). La “remissione”, come sopra definita, si verificava nel 32% dei 75 pazienti iniziali trattati con romiplostim. Non emergevano fattori individuali in grado di prevedere la “remisssione” dopo la sospensione del farmaco.

Uno studio prospettico italiano di fase 2, condotto in 51 pazienti con ITP di nuova diagnosi o in fase persistente che avevano fallito la terapia corticosteroidea di prima linea, ha valutato in modo rigoroso il tasso di pazienti in grado di sospendere la terapia con eltrombopag dopo un programma di tapering standardizzato. Lo studio comprendeva 3 fasi. Una prima fase di trattamento con eltrombopag con dose aggiustata su base individuale per 24 settimane, una successiva fase di tapering (settimane 24-32) e una fase finale di osservazione per ulteriori 24 settimane. I pazienti entravano nella fase di tapering e di osservazione qualora avessero raggiunto almeno una risposta parziale alla fine della fase precedente. La fase di tapering e sospensione includeva 34 soggetti (66%) e prevedeva una riduzione bisettimanale del 50% della dose iniziale di eltrombopag (50 mg/die) con una dose finale pre-sospensione pari a 25 mg ogni 4 giorni. Soltanto 17 pazienti (33%) entravano nella fase di osservazione. Altri 4 perdevano la risposta durante il periodo di osservazione, cosicchè, considerando la popolazione iniziale di 51 pazienti, soltanto 13 di essi (25%) rimanevano in risposta (9 in risposta completa e 4 in risposta parziale) alla fine delle 24 settimane. I risultati di questo studio prospettico mostrano che circa un quarto dei pazienti adulti di nuova diagnosi o con forma persistente, ricaduti o refrattari ai corticosteroidi utilizzati in prima linea, possono essere trattati con successo con un breve corso di eltrombopag, alla cui sospensione consegue una risposta sostenuta della durata di almeno 6 mesi (Lucchini E et al, 2021). Sarebbe interessante verificare queste percentuali con pazienti in fase cronica. La tabella III di questo interessante lavoro offre una sintesi dei vari studi che hanno valutato la durata della risposta dopo sospensione dei TPO-ra.

Recentemente un secondo studio francese, in questo caso anch’esso prospettico e interventistico, condotto in 20 centri ha riportato i risultati ottenuti applicando una rigorosa modalità predefinita di sospensione dei TPO-ra (Guillet S et al, 2023). Soltanto 48 pazienti dei 93 che soddisfacevano i criteri di inclusione (8 trattati con romiplostim e 40 con eltrombopag) acconsentivano a partecipare allo studio. I criteri per la sospensione prevedevano che i pazienti fossero in fase persistente (18 pazienti) o cronica (30 pazienti) ed avessero ottenuto una risposta completa (complete response, CR) (conta piastrinica > 100 × 109/L) per almeno 2 mesi e assunto un trattamento complessivo di almeno 3 mesi in assenza di altre terapie con potenziale curativo, compresi i corticosteroidi, nei 2 mesi precedenti. Venivano considerati 3 outcome primari: a) raggiungimento di SROT (Sustained Remission Off Treatment) consistente nell’ottenimento di “remission”, ovvero conta piastrinica > 30 x 109/L in assenza di sanguinamento; b) raggiungimento di SCROT (Sustained Complete Remission Off Treatment) consistente nell’ottenimento di “complete remission”, cioè conta piastrinica > 100 x 109/L; c) risposta alla reintroduzione del TPO-ra in caso di perdita della risposta. All’analisi intention-to-treat, alla 24esima settimana dalla sospensione del TPO-ra 27 pazienti su 48 ottenevano SROT (56%) e 15 su 48 (31%) ottenevano SCROT. Ad un anno dalla sospensione, 25 su 48 (52%) mantenevano SROT e 14 su 48 (29%) SCROT. In 12 casi si richiedeva la ripresa della somministrazione del TPO-ra e in 11 di essi si otteneva una risposta completa. Questi favorevoli risultati, che risultano superiori a quelli degli studi prospettici sopradescritti (Newland A et al, 2016; Lucchini E et al, 2021) e a molti degli studi osservazionali menzionati precedentemente, potrebbero essere dovuti alla modalità di selezione dei pazienti, in quanto molti soggetti candidabili allo studio francese non hanno di fatto partecipato allo stesso.

A completamento di questa rassegna merita menzionare che la policy di tapering in vista della sospensione del trattamento con TPO-ra è stata oggetto di numerosi report basati sul consenso di esperti. Questi report generalmente indicano un significativo consenso circa l’opportunità di un tentativo di sospensione nei casi di piastrinopenia anche in fase cronica con conta piastrinica stabile mantenuta ≥ 100 x 109/L o almeno ≥ 50 x 109/L per almeno 6 mesi (Zaja F et al, 2019; Cuker A et al, 2021; Cooper N et al, 2021a; Carpenedo M et al, 2021; Mei H et al, 2022b; Barlassina A et al, 2023; Pulanić D et al, 2023).

Menzioniamo in maggior dettaglio i risultati di due survey. Una survey italiana, condotta da 15 esperti di ITP in ambito nazionale, rifletteva una esperienza di real life nell’attuale pratica clinica in riferimento ad interruzione precoce di trattamento con TPO-ra (Carpenedo M et al, 2021). Gli autori innanzitutto identificavano i criteri ritenuti necessari per ipotizzare una sospensione del trattamento con TPO-ra. Tali criteri consistevano nel raggiungimento di una conta piastrinica pari ad almeno 50 x 109/L o 100 x 109/L (rispettivamente con 64% o 100% di consensi) qualora mantenuta per almeno sei mesi in assenza di terapie concomitanti o eventi emorragici. Contestualmente alla documentazione di una risposta stabile, poteva essere indicato un tapering nel momento in cui fossero stati soddisfatti ulteriori criteri, quali assenza di sintomi in corso di trattamento con basse dosi di TPO-ra e nel corso del tapering e mantenimento di una conta piastrinica stabile. Fattori individuati, invece, come non a supporto di una sospensione del trattamento con TPO-ra consistevano in una conta piastrinica instabile e compresa tra 30 e 50 x 109/L; presenza di sintomatologia emorragica; esposizione protratta a dose massimale di TPO-ra allo scopo di mantenere una conta piastrinica stabile; comorbidità che potessero impattare negativamente sulla qualità di vita; necessità di terapie concomitanti. Gli esperti coinvolti sottolineavano, infine, l’importanza di ulteriori studi traslazionali su biomarker in grado di predire la prognosi e stratificare e facilitare la scelta clinica dei trattamenti di seconda linea (Zaja F et al, 2019).

La seconda survey pubblicata nel 2021 rifletteva le opinioni degli ematologi inglesi relativamente alla gestione del trattamento con TPO-ra in UK. Gli ematologi coinvolti avevano stimato che circa il 30-40% dei pazienti responsivi a TPO-ra poteva essere candidato a progressivo tapering e sospensione della terapia. Riportavano inoltre che tra questi, circa il 29-35% dei pazienti poteva necessitare di ripresa della terapia dopo un periodo medio di sospensione compreso tra 86 e 106 giorni. Non erano emersi dei chiari fattori predittivi relativi alla risposta a riduzione della posologia fino a sospensione del trattamento, né caratteristiche specifiche dei pazienti candidabili a tapering. Il tapering andava valutato dopo un periodo di tempo pari a circa 6-12 mesi, durante il quale si doveva assistere ad una adeguata risposta al trattamento, consistente in una conta piastrinica stabilmente (o almeno nel 75% dei controlli periodici) superiore a 50 x 109/L osservata nei 6-12 mesi precedenti. La ripresa del trattamento andava valutata in caso di riduzione della conta piastrinica a valori inferiori a 30 x 109/L, insorgenza di sintomatologia emorragica, impatto negativo sulla qualità di vita. Specifiche caratteristiche individuali (età, durata della malattia, caratteristiche della stessa, pregressi trattamenti e relative risposte) nonché le preferenze dei singoli pazienti dovevano essere prese in considerazione nella valutazione della sospensione di TPO-ra (Cooper N et al, 2021a).

Ci si permetta qui una annotazione terminologica sui termini “risposta” e “remissione”. Di fatto, circa il 20-30% dei pazienti ottiene risposte durature anche di mesi o alcuni anni dopo terapia di prima linea con corticosteroidi ed in percentuale ancora maggiore dopo rituximab o splenectomia e raramente in questi casi è invalso l’uso di denominare “remissioni” prolungate o durevoli queste “risposte”. Inoltre vi è una osservazione consolidata che nei casi di ITP di nuova diagnosi o persistente esiste la concreta possibilità di remissioni spontanee non riferibili a risposte ad alcun trattamento specifico. In effetti, come già accennato, l’evenienza di remissioni spontanee così definite è abbastanza comune nei pazienti con ITP e la loro evenienza nei pazienti con precedente trattamento con TPO-ra potrebbe essere, almeno in parte, una semplice coincidenza e non essere imputabile al trattamento (Marshall AL et al, 2016). Del resto, è acquisizione consolidata che la storia naturale della malattia è in gran parte caratterizzata da un decorso fluttuante, modificato da co-morbidità occasionali e comunque scarsamente prevedibile (Sailer T et al, 2006).

Pertanto, in accordo con altri autori, onde evitare interpretazioni “patogenetiche” degli outcome osservati dopo sospensione della terapia con TPO-ra, suggeriamo l’uso terminologico di “response off treatment” piuttosto che “remission off treatment” per descrivere un durevole aumento della conta piastrinica.  Preferiamo associare il termine remissione esclusivamente al miglioramento della conta piastrinica al di fuori del contesto terapeutico, ovverosia come evento di natura spontanea (Marshall AL et al, 2016).

Tuttavia non è neppure escludibile tout court che la risposta sostenuta che si ottiene dopo interruzione dei TPO-ra non sia dovuta, almeno in alcuni casi, all’azione diretta di questi farmaci. Quale possibile meccanismo si potrebbe considerare l’induzione di immuno-tolleranza causata dal mantenimento di elevati livelli piastrinici. Inoltre alcune evidenze sperimentali dimostrerebbero che l’uso dei TPO-ra è in grado di normalizzare l’alterata attività dei linfociti T regolatori, che viene ipotizzata come importante componente nella patogenesi del meccanismo di auto-immunità nei pazienti con ITP (Bao W et al, 2010). Infine, il possibile effetto immunomodulante dei TPO-ra potrebbe essere mediato dal TGF-b (Wan YY & Flavell RA, 2007; Schifferli A & Kuhne T, 2016) o da ascriversi ad un effetto dei TPO-ra sulla processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti da parte dei megacariociti che sono anche funzionalmente alterati nell’ITP (Zufferey A et al, 2017). Lo studio di Guillet et al sopra descritto includeva anche una caratterizzazione di alcuni parametri immunologici che suggerivano come l’aumentato livello globale di attivazione immunitaria, valutato come aumentata espressione del marker di attivazione CD69 sui linfociti T CD8+ al momento della sospensione, fosse associato al non ottenimento di SCROT (Guillet S et al, 2023). Ulteriori studi sono comunque necessari a chiarire il reale contributo di remissioni spontanee al tasso di risposte di lunga durata ottenibile dopo sospensione dei TPO-ra. Si veda in merito l’interessante discussione in un commentario allo studio francese di Guillet et al (Sanfilippo KM & Cuker A, 2023).

Occorre infine sottolineare che alcuni studi suggeriscono la possibilità di mantenere risposte accettabili anche con dosi di TPO-ra inferiori alle dosi minime formalmente indicate. Sulla base dell’emivita plasmatica di eltrombopag, compresa fra 26 e 5 ore, in uno studio pilota si sono utilizzate dose ad intervalli prolungati (Al-Samkari H & Kuter DJ, 2018b). In questo studio pilota su una piccola coorte di pazienti (10), in caso di risposta favorevole dopo 2 settimane di trattamento con eltrombopag a dosi standard l’ultima dose utilizzata veniva somministrata ad intervalli prolungati con somministrazioni 2-4 volte alla settimana. Un successivo studio retrospettivo condotto su 29/34 pazienti con ITP refrattaria ad altre terapie che raggiungevano una conta piastrinica > 50 x 109/L dopo 4 settimane di trattamento con eltrombopag confrontava la somministrazione quotidiana di eltrombopag con la somministrazione intermittente (tre volte a settimana o due volte a settimana in giorni non consecutivi se la conta era ≥ 200 x 109/L ) fino ad ulteriori 28 settimane (Elbedewy TA et al, 2020). Nel gruppo sottoposto a trattamento quotidiano con eltrombopag, la risposta complessiva (OR), la risposta completa (CR), la risposta parziale (PR) e il tasso di recidive sono stati pari rispettivamente a 69%, 54%, 15%, e 30%. Nel gruppo sottoposto a trattamento intermittente OR, CR, PR e tasso di recidiva sono stati pari a 68%, 50%, 18% e 31%, rispettivamente. Inoltre i due approcci apparivano egualmente sicuri in termini di sanguinamento, con il 30% di sanguinamenti che richiedeva terapia di rescue in entrambi i gruppi.

A conclusione di questa dettagliata analisi della letteratura, vista la mancanza di sicuri fattori predittivi non è possibile ad oggi offrire criteri oggettivi per la sospensione del trattamento con questi agenti in vista del mantenimento della risposta. Un tentativo di sospensione appare comunque ragionevole dopo un trattamento di almeno 6-12 mesi ed in presenza di risposta stabile con almeno 30-50 x 109/L con dosi minime e costanti di TPO-ra, in assenza o con dosi stabili di altra terapia concomitante. Ci si può ragionevolmente attendere una risposta durevole senza necessità di ulteriori trattamenti in circa il 20-30% dei casi nei quali risulti proponibile la sospensione del TPO-ra, probabilmente in non oltre il 10-15% dei casi nei quali si inizia la terapia con questi farmaci.

 

Studi “real life” sulla sicurezza ed efficacia negli adulti e negli anziani

 

Numerosi studi pluricentrici descrivono esperienze globali in termini di efficacia e sicurezza dei TPO-ra ottenuti nellla corrente pratica clinica (cosiddetta real life). Segnaliamo fra gli altri quelli di Doobaree (Doobaree I et al, 2019), Steurer (Steurer M et al, 2017) e Reiser (Reiser M et al, 2022). Dallo studio di Steurer et al condotto prospetticamente in 340 pazienti che avevano iniziato una terapia con romiplostim dopo il fallimento della prima linea (studio finanziato da Amgen), emergono alcune interessanti osservazioni: un tasso di trombosi del 2%/anno; 142 pazienti (42%) che interrompevano l’assunzione di romiplostim prima del completamento dei 2 anni di osservazione previsti, a causa di inefficacia o necessità di altro trattamento in 44 pazienti (13%), per effetti collaterali (17%) o per motivi non precisati. Soltanto 34 pazienti (10%) sospendevano il farmaco in quanto in grado di mantenere una sufficiente risposta clinica senza necessità di continuarne l’assunzione, un tasso inferiore di quello ottenuto negli studi finalizzati a valutare questa evenienza come già descritto precedentemente.

Lo studio di Doobaree et al, anch’esso finanziato da Amgen, descrive una coorte retrospettiva di pazienti trattati con romiplostim dall’ottobre 2009 al gennaio 2015, sulla base dei dati del registro nazionale del Regno Unito che al tempo includeva 1440 pazienti. La durata media del trattamento con romiplostim era soltanto di 5,7 mesi con una mediana di soltanto 1,4 mesi nonostante, secondo gli autori, una sostanziale proporzione di pazienti aveva un uso prolungato del farmaco: 46% per almeno 3 mesi; 35% per almeno 6 mesi e 23% per almeno 1 anno. La struttura del registro non permetteva di chiarire le ragioni di queste brevi durate del trattamento con romiplostim.

Uno studio retrospettivo nazionale condotto in Turchia ha coinvolto 285 pazienti con ITP cronica trattati con eltrombopag (187 donne, 66%; 98 uomini, 34%) seguiti in 55 centri (Çekdemir D et al, 2019). La risposta al trattamento è stata definita come completa (conta piastrinica > 100 x 109/L), parziale (conta piastrinica 30-100 x 109/L oppure raddoppio rispetto al basale) o assente (conta piastrinica < 30 x 109/L). L’età mediana alla diagnosi di ITP è risultata pari a 44 ± 21 (range: 3-95) anni e la durata del follow-up era di 18 ± 6 (range: 6-28) mesi. Il tasso di risposta globale (OR) è risultato pari a 87% (n=247). Risposte complete e parziali sono state riportate rispettivamente in 182 (64%) e 65 (23%) pazienti. Trentotto pazienti (13%) non hanno risposto a eltrombopag. Nei pazienti di età superiore a 60 anni (n=68), è stato osservato un tasso di risposta complessiva pari a 90% (n=61), mentre nei soggetti di età superiore a 80 anni (n=12) il tasso di risposta globale è stato pari a 83% (n=10). Eltrombopag è risultato efficace nell’incrementare la conta piastrinica dalla prima all’ottava settimana di terapia. La risposta al trattamento risultava significativamente ridotta all’aumentare dell’intervallo di tempo necessario ad ottenere una risposta parziale o completa. L’intervallo di tempo necessario al raggiungimento del livello massimo di piastrine risultava alquanto variabile e compreso tra 1 e 202 settimane. Inoltre, quanto più elevata era la conta piastrinica dopo terapia con eltrombopag, tanto più elevata era la probabilità di eventi avversi. Dopo un tempo medio di osservazione di 17 settimane soltanto, gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati: cefalea (22%), astenia (14%), tossicità epatica (12%) e trombosi nel 6% dei pazienti (17 casi, compresi 3 casi di embolia polmonare).

Uno studio multicentrico retrospettivo condotto su 124 pazienti, 55 trattati con romiplostim e 69 con eltrombopag, ha mostrato un tasso di risposta complessivo pari ad 80% (44/55) per romiplostim e 94% (65/69) per eltrombopag (Mazza P et al, 2016). Per entrambi gli agenti, il tasso di risposta nei pazienti non splenectomizzati era più elevato rispetto a quello dei pazienti splenectomizzati (P < 0,05). La durata media di risposta era pari a 30 mesi per romiplostim e 15 mesi per eltrombopag, a causa della prescrivibilità di quest’ultimo successiva rispetto a romiplostim. L’inefficacia del trattamento rappresentava la causa principale di interruzione dei TPO-ra. Gli eventi trombotici costituivano i più comuni eventi avversi ed erano riportati nel 2 e 3% dei pazienti trattati rispettivamente con romiplostim ed eltrombopag.

Uno studio longitudinale retrospettivo condotto in Germania attraverso l’analisi di un database nazionale farmacoepidemiologico, riporta i risultati ottenuti in 3553 pazienti adulti (età mediana pari a 64 anni) esposti a terapia con romiplostim (801) o eltrombopag (2752) per una durata di almeno 30 giorni nel periodo compreso tra luglio 2016 e giugno 2019 (Meyer O et al, 2021). L’osservazione si estendeva antecedentemente e posteriormente al periodo di prescrizione analizzato e includeva 3 fasi: “pre TPO-ra”, per un periodo di 18 mesi antecedenti all’esposizione ai TPO-ra; “TPO-ra”, comprendente il periodo dall’inizio del trattamento all’ultima dose di TPO-ra; “post TPO-ra “per un periodo di almeno sei mesi nei pazienti che sospendevano il TPO-ra nella fase precedente. Il trattamento con TPO-ra aveva una durata mediana di 12 mesi (range 1-34).  Durante le 3 fasi, il trattamento con steroidi per via orale era quello più comunemente somministrato (nel 64%, 43% e 36% dei pazienti, rispettivamente), ipotizzando che una somministrazione più precoce di TPO-ra dopo un breve corso di steroidi possa limitare i rischi di eventi avversi a lungo termine. Le dosi mediane cumulative (calcolate come prednisone-equivalenti) per ciascun periodo erano pari a 2522, 2000 e 2278 mg. La durata mediana totale di trattamento steroideo prima, durante e dopo i TPO-ra corrispondeva a 15, 18 e 32 settimane, rispettivamente. Gli autori concludono per un uso eccessivo di steroidi nel trattamento dei pazienti affetti da ITP in Germania.

L’efficacia e sicurezza dei TPO-ra nei pazienti anziani affetti da ITP è stata ad oggi poco valutata. Un recente lavoro italiano ha analizzato la risposta ai TPO-ra, lo switch tra gli agenti disponibili, il rischio trombotico e la risposta sostenuta dopo sospensione (SROT) in 384 pazienti di età superiore o pari a 60 anni (Palandri F et al, 2021). Dopo tre mesi, l’82% e il 74% dei pazienti trattati rispettivamente con eltrombopag e romiplostim ottenevano una risposta; nel 67% dei casi la risposta veniva mantenuta durante un follow-up mediano pari a 2,7 anni. Ottantacinque pazienti (22%) effettuavano lo switch fra i TPO-ra; non è stata riportata alcuna cross-tossicità durante lo switch e l’83% dei pazienti resistenti al primo TPO-ra ha manifestato una risposta dopo lo switch. Trentaquattro trombosi (3 fatali) e 14 emorragie maggiori (nessuna fatale) si sono verificate rispettivamente in 18 e 10 pazienti durante la terapia con TPO-ra. Tali eventi avversi erano rispettivamente associati ad una storia di trombosi (subdistribution hazard ratio, 2,04, P = 0,05) e ad una conta piastrinica < 20 × 109/L (subdistribution hazard ratio, 1,69; P = 0,04) all’inizio del trattamento con TPO-ra. Trombosi ricorrenti sono state riportate nel 15,6% dei pazienti sopravvissuti alla prima trombosi, in tutti i casi eccetto che in uno durante prosecuzione di trattamento con TPO-ra (incidenza, 7,7 per 100 pazienti-anno). Tutte le recidive si sono verificate in assenza di un’adeguata profilassi antitrombotica secondaria. Sessantadue pazienti responsivi al trattamento (16,5%) hanno interrotto i TPO-ra; 53 pazienti (14%) hanno conservato una SROT, dopo sospensione dei TPO-ra, con maggior frequenza in quelli che li sospendevano mentre in risposta completa (P < 0,001). In pazienti molto anziani (≥75 anni, 41%) si è osservata una somministrazione più frequente di TPO-ra in fase persistente/acuta di ITP senza evidenza di associazione con il tasso di risposta o con il rischio di trombosi od emorragie. L’analisi conferma che i TPO-ra sono efficaci nei pazienti anziani con ITP. Non sono stati rilevati eventi emorragici fatali e si è osservato l’ottenimento di SROT in una significativa percentuale di pazienti. Gli autori tuttavia, molto opportunamente, raccomandano cautela e un’attenta analisi rischi/benefici nei pazienti con una storia di trombosi.

 

Impiego prima della fase cronica o in prima linea

 

Al tempo della loro prima autorizzazione all’uso, i TPO-ra erano consentiti esclusivamente nei pazienti cronici pur in assenza di un chiaro razionale o di una giustificazione patogenetica, forse semplicemente per il fatto che i pazienti arruolati nei trial registrativi erano stati prevalentemente cronici e/o refrattari a più terapie. Negli ultimi anni, in accordo con l’allargamento progressivo delle indicazioni (vedi Tabella I), si assiste ad un loro frequente uso immediato nei casi che non rispondono alle terapie mediche di prima linea, tuttora basate sui corticosteroidi. Questo comportamento trova supporto anche nelle più recenti linee guida internazionali (Neunert C et al, 2019; Provan D et al, 2019).

Questa propensione all’uso precoce di TPO-ra ha trovato ampio riscontro anche in una recente survey nazionale, organizzata dalla Fondazione Progetto Ematologia, condotta in 79 centri italiani con una simile dichiarata preferenza d’impiego fra romiplostim ed eltrombopag (Napolitano & Rodeghiero F, 2023)Fare clic o toccare qui per immettere il testo.. Considerata la notevole percentuale di successo dei TPO-ra anche nella fase di cronicità e refrattarietà, e il soddisfacente profilo di sicurezza, il loro impiego fin da una fase precoce della malattia è senz’altro attraente e meritevole di considerazione, nel tentativo di eliminare o ridurre l’uso, tuttora eccessivo, degli steroidi, gravato da numerosi effetti tossici, specie in pazienti con co-morbidità quali diabete mellito, obesità, ipertensione arteriosa, malattia ulcerosa dello stomaco, osteoporosi.

L’associazione dei TPO-ra con altri agenti fin dalla terapia di prima linea non risulta sufficientemente documentata nella letteratura scientifica e neppure riportata negli studi di real life. Tuttavia sono degni di menzione alcuni studi prospettici condotti con lo scopo di migliorare ulteriormente i risultati ottenibili con questi agenti. In uno studio in aperto, su una piccola coorte di 12 pazienti con ITP di nuova diagnosi che impiegava desametasone 40 mg dal giorno +1 al giorno +4 ed eltrombopag alla dose di 50 mg al giorno, dal giorno +5 al giorno +32 (Gomez-Almaguer D et al, 2014), alla rivalutazione del giorno +33, 10/12 pazienti (83%) ottenevano una risposta completa (conta piastrinica ≥ 100 x 109/L) e 2/12 (17%) una risposta parziale (conta piastrinica ≥30 x 109/L). Durante il successivo follow-up, 4 pazienti (33%) ricadevano dopo un tempo mediano di 14,5 settimane (range 6-29,7). Dopo 6 mesi dalla terapia, 5/12 (42%) erano in CR e 3/12 (25%) in PR, con una conseguente relapse-free survival del 67% a 12 mesi (dopo follow-up mediano di 12,5 mesi, range 7-18). Non vi sono stati ulteriori aggiornamenti su questo studio. Segnaliamo uno studio di fase 2 che intende confrontare in pazienti in prima linea l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di ianolumumab (anticorpo monoclonale contro il recettore di BAFF, B cell activating factor) ad eltrombopag nell’intento di aumentare il tasso di riposta a lungo termine (NCT05885555).

 

Prevenzione delle emorragie in preparazione di interventi chirurgici, compresa la splenectomia

 

Il razionale dell’uso dei TPO-ra in vista di interventi chirurgici in pazienti con livelli piastrinici marcatamente ridotti è rappresentato dall’elevata probabilità di ottenere adeguati livelli di conta piastrinica tramite brevi periodi di terapia, anche in casi refrattari a trattamenti standard. Una comunicazione presentata al meeting della Società Americana di Ematologia (ASH) nel 2013 ha riguardato l’uso di TPO-ra in 15 pazienti refrattari agli steroidi in preparazione ad un intervento di splenectomia (Kalish Y et al, 2013). In questo studio, 7 pazienti venivano trattati con eltrombopag alla dose di 50 mg al giorno, da 3 settimane fino a 3 giorni prima dell’intervento; 8 pazienti venivano trattati con romiplostim, alla dose di 3 g/kg peso corporeo alla settimana, iniziando 3 settimane prima (ultima dose una settimana prima dell’intervento). La conta piastrinica all’inizio della terapia era in media pari a 11 x 109/L (deviazione standard ± 8) e la risposta era definita dal raggiungimento di una conta piastrinica di almeno 50 x 109/L. 10/11 pazienti rispondevano ai TPO-ra, con una conta piastrinica media il giorno della splenectomia di 74 x 109/L (± 25). Non venivano registrati eventi avversi; in particolare non erano segnalate complicanze tromboemboliche.

Uno studio retrospettivo osservazionale multicentrico italiano presentato al 19° Congresso EHA di Milano nel 2014 includeva 11 casi con ITP cronica, 8 trattati con romiplostim, 4 con eltrombopag prima di un intervento chirurgico (8 splenectomie, 1 asportazione di polipi uterini, 1 endoarterectomia, 1 sostituzione valvolare aortica)(Rossi E et al, 2014). La conta piastrinica media all’inizio della terapia con TPO-ra era di 9 x 109/L (range 2-36); gli interventi erano eseguiti dopo una mediana di 3 mesi dall’inizio della terapia (range 1-9) con conte piastriniche > 100 x 109/L (range 102-398) in 8 casi, 75 e 49 x 109/L in altri due casi; in un paziente non si registrava alcuna risposta piastrinica. Gli interventi chirurgici erano eseguiti senza complicanze emorragiche; veniva registrato un episodio di embolia polmonare dopo splenectomia, in assenza di profilassi antitrombotica.

L’uso di romiplostim nel setting pre-chirurgico è stato oggetto di uno studio retrospettivo nel quale venivano considerati 18 pazienti con piastrinopenia da cause varie (8 ITP, 12 con malattie del fegato, 4 tumori ematologici, 3 con piastrinopenia correlata ad uso di farmaci; in alcuni pazienti coesistevano più cause) (Marshall AL et al, 2015). La conta piastrinica mediana all’inizio della terapia con romiplostim era di 46 x 109/L (range 11-120) e i pazienti venivano sottoposti agli interventi chirurgici dopo una mediana di 5 settimane di terapia con il TPO-ra. La conta piastrinica mediana al momento della chirurgia era di 144 x 109/L (range 28-370) con un incremento mediano di 97 x 109/L (range 17-252). Gli interventi erano di varia tipologia: 5 ortopedici, 3 chirurgie a cuore aperto, 2 colecistectomie, 2 interventi di endoscopia gastro-enterica, 2 biopsie di masse, 8 altri; venivano registrati 4 episodi emorragici, tutti con conte piastriniche >80 x 109/L; si rendevano necessarie trasfusioni di concentrati piastrinici in 4 pazienti e di globuli rossi concentrati in 3 casi, non venivano osservate complicanze tromboemboliche.

In un interessante studio collaborativo retrospettivo, condotto nell’ambito del GIMEMA, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza dell’uso di romiplostim ed eltrombopag nella preparazione dei pazienti inseriti in un programma di splenectomia (Zaja F et al, 2016). Lo studio era condotto in 31 adulti (età mediana 50 anni) con ITP persistente o cronica refrattari ai corticosteroidi e/o alle immunoglobuline (Ig). 24 pazienti venivano trattati con romiplostim e 7 con eltrombopag. In 24 pazienti (77%) si osservava una risposta con un incremento della mediana della conta piastrinica basale da 11 x 109/L a 114 × 109/L; in 9 casi tuttavia si doveva ricorrere a un trattamento concomitante con corticosteroidi o Ig. Il trattamento con TPO-ra veniva sospeso una settimana prima dell’intervento. La splenectomia era accettata ed effettuata in 29 pazienti e rifiutata in 2 casi che avevano ottenuto una risposta tardiva al trattamento con TPO-ra in attesa dell’intervento. Le complicazioni post-intervento comprendevano 2 eventi trombotici di grado 3 (una trombosi della vena porta e un’embolia polmonare) e un‘infezione severa. Gli autori concludevano ritenendo giustificato l’uso dei TPO-ra come opzione terapeutica nei pazienti candidati alla splenectomia con la raccomandazione di un’adeguata tromboprofilassi con eparina a basso peso molecolare.

Questa rassegna dei dati disponibili, pur riportando casistiche eterogenee, retrospettive e con differenti modalità di valutazione degli esiti, suggerisce un nuovo potenziale impiego dei TPO-ra in preparazione ad interventi chirurgici, inclusa la splenectomia, in pazienti severamente piastrinopenici. Sarebbe tuttavia auspicabile confermare questi risultati preliminari con dati raccolti in modo uniforme e su casistiche prospettiche omogenee e allargate.

Più recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio prospettico randomizzato condotto in 74 pazienti adulti volto a valutare se l’uso preoperatorio di eltrombopag in caso di chirurgia elettiva fosse non inferiore rispetto alla pratica consolidata dell’impiego delle Ig ad alte dosi per via endovenosa (IVIg) (Arnold DM et al, 2020). Il target della conta piastrinica preoperatoria era fissato a 90 x 109/L o 45 x 109/L rispettivamente per la chirurgia maggiore o minore. L’uso di eltrombopag (target preoperatorio raggiunto nel 78%) risultava non inferiore rispetto alle IVIg (target preoperatorio raggiunto nel 63%), tuttavia nei pazienti esposti ad eltrombopag si verificavano 2 episodi tromboembolici, di cui uno consistente in embolia polmonare. Inoltre la necessità di gestire 2-3 settimane di terapia preoperatoria con eltrombopag potrebbe risultare di scarsa praticabilità. Sfortunatamente il protocollo non prevedeva la profilassi antitrombotica, pratica ormai consolidata nella chirurgia maggiore.

Allo stato attuale si concorda con la conclusione degli autori che la profilassi con IVIg sia la scelta preferibile e più consolidata per la preparazione agli interventi chirurgici, anche di tipo elettivo.

 

AGENTI TROMBOPOIETICI DI RECENTE INTRODUZIONE

(a cura di Francesco Rodeghiero in collaborazione con Lisanna Ghiotto e Luca Pontalto)

 

Avatrombopag

 

Avatrombopag è stato approvato da FDA nel giugno 2019 per il trattamento di pazienti con ITP cronica e da EMA nel dicembre 2020 per l’ITP cronica negli adulti con risposta insufficiente ai trattamenti precedenti. Ci si aspetta ragionevolmente che la condizione di cronicità tuttora richiesta dalle agenzie regolatorie venga rapidamente eliminata, come già avvenuto per gli altri TPO-ra.

Entrambe le agenzie regolatorie avevano precedentemente approvato il farmaco per i pazienti adulti con malattia epatica cronica e grave piastrinopenia che devono sottoporsi a intervento chirurgico. A differenza di eltrombopag, per avatrombopag non sono richieste restrizioni dietetiche e se ne raccomanda la somministrazione con il cibo. La dose giornaliera iniziale è di 20 mg/die mentre in seguito, in base all’andamento della risposta, potrà essere compresa fra 40 mg/die e 20 mg alla settimana. L’approvazione di avatrombopag per l’ITP si basa sui risultati di uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 26 settimane in pazienti con ITP cronica, seguito da uno studio open-label di estensione (OLE) (NCT01438840). I pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza almeno una terapia di prima linea (esclusi gli altri TPO-ra) ed avere una conta piastrinica < 30 × 109/L. Era consentito l’uso concomitante e continuativo di altri trattamenti standard per l’ITP che potevano essere ridotti una volta raggiunta la dose ottimale. Erano esclusi dallo studio i pazienti con trombosi arteriosa o venosa clinicamente significativa o con patologie cardiovascolari (Jurczak W et al, 2018). Nello studio NCT01438840, 49 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere avatrombopag (32) o placebo (17) per 6 mesi. I pazienti ricevevano una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno, con dosi successivamente titolate in base alla risposta piastrinica. L’outcome di efficacia principale era il numero cumulativo di settimane con conta piastrinica ≥ 50 × 109/L durante il periodo di trattamento di 6 mesi, valutato durante il periodo di mantenimento dalla 18esima alla 26esima settimana, dopo il completamento della titolazione della dose (5-40 mg una volta al giorno) e la successiva fase di tentata riduzione delle terapie concomitanti consentite.

I pazienti trattati con avatrombopag hanno mantenuto più a lungo una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L rispetto a coloro che avevano ricevuto il placebo, con una durata mediana di 12,4 settimane (range 0-25) e 0 settimane (range 0-2) rispettivamente (PS < 0,0001). Inoltre, i pazienti trattati con avatrombopag hanno avuto un tasso di risposta piastrinica complessiva al giorno 8 maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (66% vs 0%) e l’uso di farmaci concomitanti per l’ITP è stato ridotto tra i pazienti che hanno ricevuto avatrombopag ma non in quelli che hanno ricevuto il placebo. La durata mediana di esposizione è stata di 26 settimane per i pazienti trattati con avatrombopag e di 6 settimane per quelli trattati con placebo, a causa dell’elevato tasso di interruzione per inefficacia. I pazienti che avevano completato il periodo di mantenimento dello studio principale o che avevano interrotto precocemente per inefficacia o eventi avversi (10 eventi nel braccio avatrombopag e 19 nel braccio placebo) erano ammessi a proseguire nello studio OLE.

Nello studio OLE, il tasso di risposta globale è risultato simile a quello osservato nello studio di fase 3, ma non era valutabile oltre le 36 settimane a causa dell’esiguo numero di pazienti con dati disponibili oltre questo termine. La sicurezza è stata valutata in 47 pazienti esposti ad avatrombopag in fase 3 e nello studio OLE. Gli eventi avversi segnalati sono stati simili a quelli già osservati con romiplostim ed eltrombopag. Tre pazienti (9,4%) hanno riportato un evento tromboembolico nello studio principale, ovvero una trombosi venosa profonda (giorno 8), un’embolia polmonare asintomatica (giorno 154) e un evento cerebrovascolare (giorno 89). Nella fase OLE è stato riportato un ulteriore evento di trombosi della vena giugulare, per un totale di 4/47 pazienti esposti al farmaco (8,5%). Tre di loro avevano fattori di rischio tromboembolici multipli, ma l’anamnesi era negativa per le trombosi. Il tasso di eventi tromboembolici per 100 anni-paziente è risultato pari a 4,7, superiore al tasso riportato per eltrombopag e romiplostim, giustificando l’avviso cautelativo di rischio trombotico posto da FDA ed EMA. In questo contesto sembra rilevante notare che nello studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, per selezionare il dosaggio, della durata di 28 giorni e nella successiva fase OLE di 24 settimane, è stato registrato un totale di cinque eventi tromboembolici in 4 dei 63 pazienti (6%) (Bussel JB et al, 2014). Relativamente all’efficacia, risultati favorevoli sono stati ottenuti anche in uno studio multicentrico osservazionale che ha valutato il trattamento con avatrombopag in 44 pazienti con una lunga storia di ITP primaria o secondaria non responsivi o intolleranti a romiplostim o eltrombopag. In questo studio, 41 pazienti (93%), di cui uno non responsivo né a romiplostim né a eltrombopag, hanno ottenuto una risposta piastrinica (≥ 50 × 109/L) dopo il passaggio ad avatrombopag. Le ragioni del passaggio ad avatrombopag includevano la sua maggiore praticità, l’insufficiente efficacia della precedente terapia con TPO-ra e gli eventi avversi della precedente terapia con TPO-ra (Al‐Samkari H et al, 2022). Per una valutazione completa di qualsiasi vantaggio terapeutico di avatrombopag rispetto a romiplostim o eltrombopag, a parte le preferenze dei pazienti, sono chiaramente necessari più dati real world (Tsykunova G & Ghanima W, 2022). Avatrombopag è risultato efficace anche in pazienti che avevano fallito la terapia con eltrombopag (Al‐Samkari H et al, 2022; Al-Samkari H et al, 2023; Cheng X et al, 2023). Altre pubblicazioni hanno ripresentato i dati degli studi che hanno condotto alla registrazione del farmaco, fra questi Jain et al che rianalizza i dati per sottogruppi di pazienti (Jain S et al, 2023). Uno studio prospettico in doppio cieco, iniziato nel 2012 e chiuso anticipatamente nel 2013 a causa della richiesta della FDA di sottoporre i pazienti a gastroscopia (per evidenza di gastrotossicità nei ratti) non era riuscito a dimostrare la non inferiorità di avatrombopag verso eltrombopag per il numero insufficiente di pazienti arruolati (Tarantino MD et al, 2023). A nostra conoscenza non vi sono altri studi di confronto diretto fra eltrombopag e avatrombopag.

È attualmente in corso uno studio open-label per valutare l’efficacia e la sicurezza di avatrombopag nel trattamento della trombocitopenia in adulti giapponesi con trombocitopenia immune cronica (NCT05369208). È inoltre in corso uno studio di fase 3 per valutarne l’efficacia e la sicurezza per il trattamento della trombocitopenia in soggetti pediatrici con trombocitopenia immune di durata ≥ 6 mesi (NCT04516967).

L’inopinata tardiva approvazione di avatrombopag, 10 anni dopo quella di romiplostim ed eltrombopag, è imputabile alla gastrotossicità del farmaco nei roditori. Questa tossicità mai osservata nell’uomo nei vari studi di fase 2 e 3 condotti sia per l’indicazione nell’ITP che per la piastrinopenia da epatopatia ha causato un ingiustificato ritardo nell’approvazione del farmaco da parte di FDA.

 

Lusutrombopag

 

Lusutrombopag (S-888711), una piccola molecola TPO-ra attiva a 3 mg/die, è stato approvato, dopo un’ampia analisi dei dati farmacologici e clinici, nel giugno 2015 in Giappone dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) per il miglioramento della trombocitopenia associata a malattia epatica cronica in pazienti in procinto  di sottoporsi a procedure invasive elettive (v. sito PMDA) Questo agente è stato approvato con un’indicazione simile anche da FDA (giugno 2018) e da EMA (dicembre 2018). In associazione al suo uso è stata segnalata trombosi della vena porta. Risulta attualmente fuori commercio in Italia. Sono stati condotti due studi su pazienti con ITP (NCT01054443 e NCT01129024) senza raggiungere risultati tali da suggerire il passaggio a studi di fase 3. A quanto sembra, e al meglio della conoscenza dell’autore, nessuna indicazione per l’ITP sta venendo attualmente perseguita.

 

Hetrombopag

 

Hetrombopag (SHR8735) è l’ultima piccola molecola TPO-ra sviluppata. Per il suo utilizzo nell’ITP sono attualmente in corso in Cina diversi studi: lo studio NCT05333861, un ampio studio osservazionale in pazienti adulti, e lo studio pediatrico NCT0473785. Lo studio NCT05328804 invece confronterà tre gruppi trattati con trombopoietina umana ricombinante (rhTPO) da sola, hetrombopag da solo o hetrombopag più rhTPO. In uno studio first-in-patients (NCT02403440), su 32 pazienti che hanno ricevuto hetrombopag in dose crescente (2,5 mg/die, 5 mg/die o 7,5 mg/die), hetrombopag è risultato ben tollerato ed efficace nell’ITP (Wang Z et al, 2020). In un successivo studio di fase 1 (NCT02614846) per valutare preliminarmente l’efficacia e la sicurezza di hetrombopag in pazienti adulti con ITP cronica di età ≤ 65 anni, sono stati ottenuti risultati favorevoli in assenza di eventi trombotici (Mei H et al, 2022a). Tuttavia in questo studio il tempo di esposizione era più breve rispetto a studi simili con gli altri TPO-ra. Questi risultati positivi, paragonabili a quelli ottenuti con eltrombopag, sono stati confermati in uno studio di fase 3 che confrontava hetrombopag (2,5 o 5 mg/die) e placebo (NCT03222843) (Mei H et al, 2021a). Uno studio di tapering ha dimostrato che la maggior parte dei pazienti ha una ricaduta dopo un precoce e rapido tapering (Mei H et al, 2022b). Il 16 giugno 2021, hetrombopag ha ricevuto la prima approvazione in Cina come trattamento di seconda linea per l’ITP primaria.

Un’utile sintesi aggiornata al 2021 sulle caratteristiche biochimiche e funzionali nonché sull’impiego clinico dei vari TPO-ra si può trovare in Kuter (Kuter DJ, 2022).

 

Trombopoietina Umana Ricombinante (Recombinant human thrombopoietin, rhTPO)

 

Rimane da menzionare la disponibilità di trombopoietina umana ricombinante non troncata (full lenght) e glicosilata (rhTPO) prodotta e autorizzata in Cina come terapia di seconda linea negli adulti, comprese le donne durante la gravidanza, e nei bambini, apparentemente senza causare insorgenza di alloanticorpi contro la trombopoietina endogena e priva di effetti collaterali rilevanti (Wang S et al, 2012). Il suo uso è stato proposto anche in associazione con rituximab (Zhou H et al, 2015) e se i dati di sicurezza e standardizzazione della produzione secondo standard occidentali fosse confermata (la molecola non è mai stata valutata da EMA e/o FDA), la rhTPO potrebbe rappresentare una valida alternativa ai corticosteroidi e alle Ig nel trattamento dell’ITP durante la gravidanza, ove ha dimostrato un tasso di risposta del 74% e in base al peso molecolare (90000) non è ritenuta in grado di superare la barriera placentare (Kong Z et al, 2017). Fra le pubblicazioni più recenti, uno studio prospettico ha confrontato l’efficacia di rhTPO verso eltrombopag mostrando come con rhTPO si ottenevano risultati migliori in termini di rapidità e di percentuale di risposte (Mei H et al, 2021b). Uno studio retrospettivo condotto in pazienti di nuova diagnosi con conta piastrinica <20 x 109/L, che confrontava terapia standard con corticosteroidi verso corticosteroidi più rhTPO nei primi 14 giorni, mostrava la superiorità nella rapidità della risposta nei pazienti trattati con la combinazione rhTPO e corticosteroidi (Zhou J et al, 2022).

L’uso di rhTPO non è attualmente consentito al di fuori della Cina.

 

CONCLUSIONE

 

Alla luce dei numerosi dati di sicurezza ed efficacia finora disponibili, con periodi di osservazione che per alcuni pazienti si estendono oltre la decade dal loro primo impiego, si ritiene che l’uso di romiplostim ed eltrombopag sia da considerarsi come l’approccio terapeutico principale nell’ITP cronica e quello più frequentemente adottato dopo il fallimento della terapia cortisonica di prima linea sia negli adulti che nei bambini. Le indicazioni attuali per romiplostim ed eltrombopag si estendono ai casi che non rispondono alla terapia corticosteroidea o che ne risultino intolleranti, senza necessità di attendere la fase persistente o cronica dell’ITP, fase cronica che rimane tuttora richiesta per avatrombopag, riservato ai soli casi adulti. Tuttavia l’ITP deve avere una durata superiore ai 6 mesi nei bambini anche per romiplostim ed eltrombopag. Avatrombopag potrebbe risultare più conveniente nei pazienti con difficoltà a seguire le restrizioni dietetiche richieste da eltrombopag, soprattutto qualora ulteriori studi di real life ne supportassero l’uso e si rivelassero più rassicuranti degli studi di registrazione per quanto attiene al rischio trombotico.

La terapia con TPO-ra dovrà tuttavia essere riservata ai pazienti con conta piastrinica generalmente inferiore a 30 x 109/L o con sintomi emorragici spontanei tali da considerarli a significativo rischio emorragico, oppure per la necessità individuale di condurre uno stile di vita a rischio di esposizione a traumi accidentali. Infatti, sia per il rischio (per quanto contenuto) di effetti collaterali anche gravi come la trombosi, che per la necessità di terapia continuativa a tempo indeterminato in oltre il 70-80% dei pazienti, il loro uso non può essere generalizzato. La proposta di iniziare la terapia con TPO-ra richiede di essere condivisa con il paziente anche a seconda di circostanze particolari, come ad esempio nei giovani adulti che svolgono attività agonistica che potrebbero preferire la splenectomia, o nelle donne che desiderano una gravidanza, nelle quali questi farmaci sono tuttora sconsigliati, almeno inizialmente. Ai pazienti dovranno essere presentate sia la splenectomia (se di età inferiore a 65 anni e senza significative comorbilità) che l’uso di rituximab, trattamenti che tuttora mantengono un ruolo di comprovata validità, come ribadito nelle correnti linee guida internazionali (Provan D et al, 2019; Neunert C et al, 2019). Comunque, come discusso nel capitolo principale, al quale si rimanda, l’avvento dei TPO-ra ha radicalmente cambiato l’algoritmo della terapia dell’ITP primaria. Le prospettive future sono comunque molto incoraggianti. Accanto ai TPO-ra, oltre a fostamatinib – un inibitore di SyK (spleen tirosine kynase) già registrato per l’uso nell’ITP cronica refrattaria ad altri trattamenti – stanno per affacciarsi una serie di nuovi promettenti approcci terapeutici ai quali verranno dedicati prossimi approfondimenti. La loro disponibilità permetterà di ridurre la percentuale dei casi tuttora refrattari alle attuali terapie.

 

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A cura di:

Fondazione Progetto Ematologia, affiliata alla Divisione di Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza

Unità operativa di Ematologia, Centro di riferimento regionale per la Trombosi e l’Emostasi, Università di Palermo

Fondazione Progetto Ematologia, Vicenza

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