Isatuximab, carfilzomib e desametasone per il trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario

La combinazione carfilzomib-desametasone (Kd) costituisce uno dei principali regimi terapeutici approvati per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM). Lo studio randomizzato di fase III ENDEAVOR, sulla base del quale la doppietta Kd è stata approvata come opzione di trattamento alla recidiva, aveva dimostrato la superiorità dell’utilizzo di carfilzomib (Kd) rispetto all’impiego di bortezomib (Vd) in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) (Dimopoulos MA et al, 2017).

Il 22 aprile 2021, la Commissione Europea, dopo il parere favorevole espresso dalla European Medicines Agency (EMA), ha licenziato l’utilizzo di isatuximab, anticorpo monoclonale IgG1-k diretto contro il CD38 espresso sulla superficie delle plasmacellule, in combinazione con carfilzomib e desametasone (IsaKd) per pazienti affetti da MM che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di trattamento.

L’approvazione da parte dell’EMA della tripletta IsaKd deriva dai risultati riportati dallo studio randomizzato di fase III IKEMA, che ha confrontato IsaKd con l’attuale standard of care, Kd, in pazienti con RRMM. I dati relativi al raggiungimento dell’endpoint principale dello studio, ossia la PFS, sono stati presentati al congresso della European Hematology Association (EHA) 2020 (Moreau P et al, 2020).

Nello studio IKEMA, 302 pazienti (mediana di precedenti linee di terapia pari a 2), un terzo dei quali refrattari a lenalidomide e bortezomib, hanno ricevuto carfilzomib (20/56 mg/m² nei giorni 1,2,8,9,15 e 16) e desametasone (20 mg nei giorni 1,2,8,9,15 e 16) con o senza isatuximab (10 mg/kg nei giorni 1,8,15,22 durante il ciclo 1 e quindi 20 mg/kg al giorni 1 e 15 dei cicli successivi) sino a progressione o intolleranza.

Al data cut-off dell’analisi dei dati (follow-up mediano di 21 mesi), l’aggiunta di isatuximab a Kd ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione o morte del 47% rispetto a Kd in maniera statisticamente significativa, con una PFS mediana non raggiunta nel braccio IsaKd e di 19,15 mesi nel braccio di controllo Kd (HR: 0,53, p=0,0007). Sebbene i tassi di risposte globali nei due bracci siano sovrapponibili (87% vs 83%), IsaKd ha prodotto tassi più elevati di risposte parziali molto buone (VGPR, 73% vs 56%) e di remissioni complete (RC, 40% vs 28%), con una percentuale di pazienti che ha raggiunto la malattia minima residua negativa (MRD, NGS, 10^-5) più che doppia (30%) rispetto al braccio di controllo (13%).

Per ciò che concerne i dati di sicurezza e tollerabilità, a fronte di un modesto aumento degli eventi avversi di grado 3-4 nel braccio IsaKd rispetto a Kd (77% vs 67%), l’aggiunta di isatuximab a Kd non ha incrementato il rischio di eventi avversi seri (SAE, 59% vs 54%) o di interruzione del trattamento per eventi avversi (8% vs 14%).

Le reazioni infusionali, effetto collaterale caratteristico degli anticorpi monoclonali, si sono verificate nel 46% dei pazienti, ma soltanto nello 0,6% dei casi si è trattato di reazioni infusionali severe (grado 3-4) e nella maggior parte dei pazienti si sono verificate durante la prima infusione. Per ciò che concerne il rischio di eventi avversi cardiovascolari, i dati presentati (ipertensione di ogni grado: 31-37%; eventi cardiaci di ogni grado: 6,6-7,3%) confermano la necessità un attento monitoraggio cardiovascolare per ottimizzare sicurezza e compliance alla terapia.

Dopo l’approvazione di isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone nel setting della recidiva, la tripletta IsaKd si aggiunge quindi all’armamentario terapeutico attualmente disponibile per pazienti con mieloma  recidivato e refrattario.

Bibliografia

1. Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1327-1337.
2. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone vs carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (ikema): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study. EHA Library. Moreau P. 06/14/20; 303392; LB2603. Link: https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/303392/philippe.moreau.isatuximab.plus.carfilzomib.and.dexamethasone.vs.carfilzomib.html