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Il ruolo essenziale di epcidina (materna o fetale?) in gravidanza

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Epcidina è l’ormone regolatorio del ferro che ne regola l’assorbimento, il riciclo e la distribuzione tissutale. Legando e bloccando l’esportatore del ferro ferroportina in tutte le cellule, in particolare negli enterociti e macrofagi, epcidina inibisce il rilascio di ferro alla circolazione. Il ruolo fondamentale di epcidina è esemplificato dalle patologie che derivano da una sua carenza o eccessiva sintesi: il deficit di epcidina causa sovraccarico di ferro, mentre la sua aumentata produzione determina sideropenia e anemia (Camaschella C et al, 2020).

In gravidanza il ferro è essenziale, soprattutto nel secondo e terzo trimestre per permettere lo sviluppo della placenta, l’accrescimento del feto e della sua massa eritroide. La carenza di ferro in gravidanza con percentuali medie superiori di circa il 40 % è un problema molto comune nel mondo (Kassebaum NJ et al, 2014) non solo nei paesi in via di sviluppo ma anche nel mondo occidentale. Il fabbisogno di ferro del secondo-terzo trimestre è elevato (da 4 a 6 mg/die) ed è scarsamente compensato dalla dieta (in alcune popolazioni la quota di ferro biodisponibile è minima/assente) e alla scarsa efficienza del meccanismo di assorbimento intestinale. Le conseguenze dell’anemia sideropenica in gravidanza comportano complicanze materne e fetali con aumentata morbidità e mortalità materna, prematurità, peso corporeo ridotto alla nascita, sideropenia e ritardato sviluppo cognitivo nel primo anno di vita del neonato.

Nonostante l’importanza dell’argomento, a tutt’oggi i meccanismi che mantengono l’omeostasi del ferro in gravidanza non sono del tutto chiariti.  Un’osservazione interessante è la forte soppressione dei livelli sierici di epcidina, che si osserva nel secondo e terzo trimestre. Nonostante il meccanismo molecolare non sia ben noto, la soppressione di epcidina è finalizzata ad assicurare sufficiente acquisizione di ferro da parte della madre e sufficiente trasporto di ferro al feto attraverso la placenta. Inoltre è stato osservato che anche il feto produce epcidina a livello epatico, ipotizzata per regolare il passaggio di ferro dalla placenta al feto stesso.

 

Due recenti articoli su Blood (First Edition) affrontano il problema da due angolature diverse in modelli murini con alterazione dell’asse epcidina-ferroportina.

Nel primo articolo, Sangkhae et al. (Sangkhae et al, 2020) hanno cercato di discriminare l’effetto di epcidina materna e fetale. Innanzitutto hanno confermato che una netta soppressione dei livelli di epcidina si verifica anche nelle topine gravide. Per definire il relativo contributo dell’ormone materno e fetale hanno generato modelli di topo in cui epcidina era soppressa esclusivamente nella madre o esclusivamente nell’embrione.  Analizzando l’omeostasi del ferro di diversi modelli gli Autori dimostrano che nella gravidanza normale il contenuto di ferro della placenta e dell’embrione stesso è regolato dall’epcidina materna e non da quella embrionale.

Gli Autori si sono quindi chiesti quanto fosse importante la soppressione di epcidina in gravidanza analizzando il fenotipo di topi caratterizzati da alti livelli di epcidina. Questo fenomeno è comune nel corso di patologie infiammatorie acute o croniche che, come noto, incrementano i livelli di epcidina aumentandone la trascrizione epatica tramite citochine infiammatorie, quali IL-6 and IL-1b (1). Patologie infiammatorie in gravidanza possono avere importanti ripercussioni sull’andamento della gravidanza stessa, potendo determinare aborto spontaneo, prematurità o alterazioni di sviluppo neurologico nel feto.

Per capire quanto l’inattivazione dell’epcidina materna sia essenziale in gravidanza gli Autori hanno somministrando epcidina esogena alle topine gravide. L’esperimento mima gli effetti di elevati livelli di epcidina indipendentemente da quelli delle citochine infiammatorie. Ad alte dosi l’epcidina sintetica provocava grave anemia sideropenica nella madre, riduzione del ferro placentare, ma anche anemia e aumentata mortalità dell’embrione. A basse dosi non si osservavano effetti materni evidenti ma l’embrione si presentava piccolo e sideropenico.

La conclusione è che la riduzione della soppressione di epcidina materna in gravidanza è indispensabile per l’omeostasi del ferro e la salute della madre e del feto, e che il ruolo negativo dell’infiammazione è anche dovuto alla mancata soppressione di epcidina.

 

Nel secondo lavoro Kämmerer et al. (Kämmerer et al, 2020) hanno studiato il ruolo di epcidina prodotta dal fegato fetale. Per capire tale ruolo in modo indipendente dallo stato e regolazione del ferro della madre, gli Autori hanno generato feti con una ferroportina mutata di origine paterna, con la caratteristica di essere resistente all’effetto di blocco dell’esporto del ferro da parte di epcidina e feti con delezione di epcidina, sempre di origine paterna, esclusivamente nel fegato fetale.

In entrambi i casi ferroportina è costitutivamente attiva e continua a esportare ferro dal fegato riducendo il contenuto di ferro nell’organo e determinando anemia. Nel modello con delezione epatica di epcidina gli autori hanno osservato una stabilizzazione di ferroportina epatica, come atteso, ma non placentare.

La conclusione di questo studio è che l’epcidina fetale opera in modo autonomo da quella materna per acquisire e mantenere i depositi di ferro epatici del feto, particolarmente importanti nell’ultima fase della gravidanza, mentre non avrebbe effetto sulla ferroportina placentare.

 

L’intricato rapporto dell’omeostasi del ferro materno-fetale richiederà ulteriori studi ma i due articoli di Blood hanno posto le basi per iniziare a districarlo.

 

Fonte:

Sangkhae V et al, Maternal hepcidin Determines Embryo Iron Homeostasis. Blood 2020 Jun 25; Online ahead of print. DOI 2020005745.

 

Kämmerer L et al, Fetal liver hepcidin secures iron stores in utero. Blood 2020 Jun 15: Online ahead of print. DOI 2019003907.

 

 

Bibliografia

  • Camaschella C, Nai A, Silvestri L. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era. Haematologica. 2020;105(2):260-272.
  • Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood. 2014;123(5):615-624.
  • Kämmerer L, Mohammad GH, Wolna M, Robbins P, Lakhal-Littleton S. Fetal liver hepcidin secures iron stores in utero [published online ahead of print, 2020 Jun 15]. Blood. 2020;blood.2019003907.
  • Sangkhae V, Fisher AL, Chua KJ, Ruchala P, Ganz T, Nemeth E. Maternal Hepcidin Determines Embryo Iron Homeostasis. Blood 2020;blood.2020005745.
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