Il regime FLAG-Ida + gemtuzumab ozogamicin migliora la Event-Free Survival nei pazienti giovani con LAM di nuova diagnosi e la Overall Survival nei pazienti con mutazioni di NPM1 e FLT3

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Sono stati pubblicati nel gennaio 2024, su JCO, i risultati dello studio di fase III AML19 del National Cancer Research Institute (NRCI) che prevedeva un confronto, in prima linea nella leucemia acuta mieloide (LAM), tra il regime 3/7 e il regime FLAG-Ida (fludarabina, Ara-C, G-CSF e idarubicina) con l’aggiunta, ai chemioterapici standard, di gemtuzumab ozogamicin (GO, 1 o 2 somministrazioni da 3 mg/m2, per entrambi i bracci). Lo studio è interessante in quanto, oltre a confrontare direttamente questi 2 regimi di induzione, valuta l’effetto determinato dall’associare ad essi di 1 o 2 dosi (3 mg/m2 ciascuna) di GO.

L’obiettivo di questo studio era di comparare l’efficacia, in pazienti giovani adulti con LAM, a rischio citogenetico non sfavorevole, di un regime FLAG-Ida + GO (GO singola dose 3 mg/m2 al giorno 1 o due dosi da 3 mg/m2 al giorno 1 e 4) verso una chemioterapia di induzione standard secondo lo schema 3/7 (daunorubicina e Ara-C, DA) + GO (singola dose 3 mg/m2 al giorno 1 o due dosi da 3 mg/m2 al giorno 1 e 4). L’obiettivo primario dello studio era l’Overall Survival (OS); obiettivi secondari erano il tasso di Complete Remission (RC) e l’Event Free Survival (EFS). I pazienti venivano randomizzati in uno dei 4 bracci di terapia: FLAG-Ida-GO1 (solo D1), FLAG-Ida-GO2 (D1 e D4), DA-GO1 (solo D1), DA-GO2 (D1 e D4) come riportato in Figura I e Figura II.

 

Figura I: Schema di arruolamento nello studio.

 

Figura II: Programma terapeutico dello studio.

 

In totale, 1498 pazienti sono stati randomizzati (dal novembre 2015 al novembre 2020) a FLAG-Ida o a DA. Di tutti questi, 1045 hanno poi ricevuto GO; in dettaglio 523 con GO1 e 522 GO2 1-4 (Figura I). L’età mediana dei pazienti era di 51,5 anni e il 14% aveva oltre 60 anni. I 4 bracci dello studio risultavano ben bilanciati per età, sesso, caratteristiche biologico-molecolari. Il 30% dei pazienti aveva una mutazione di NPM1 e il 26% una mutazione di FLT3.

Come riportato nella Tabella I, la percentuale di RC è risultata leggermente migliore con lo schema FLAG-Ida+GO (76% vs 66%); la OS a 3 anni è risultata sovrapponibile nei 2 bracci FLAG-Ida+GO e DA+GO (66% vs 63%) ma l’EFS è risultato significativamente migliore e l’incidenza cumulativa di recidiva (CIR) piú ridotta nel braccio FLAG-Ida+GO (EFS: 57% vs 45%, p <0,001; CIR: 24% vs 41%, p<0,001) (Tabella I e Figura III A e B).

 

Tabella I. Outcome Braccio DA+GO vs Braccio FLAG-Ida+GO.

 

Figura III: A e B. OS e EFS nei 2 bracci di trattamento e Forest Plot relativo a OS in NPM1 mutati stratificati per FLT3 positività o negatività.

 

La mortalità a 30 e 60 giorni è risultata sovrapponibile e molto contenuta nei 2 bracci (Tabella I). Non sono state osservate differenze significative di outcome nei pazienti trattati in induzione con 2 dosi di GO (rispetto a quelli trattati con una singola dose di GO 3 mg/m2). I pazienti con LAM core binding factor positiva non hanno avuto un vantaggio da FLAG-Ida+GO. Nei pazienti NPM1 mutati (sia FLT3 positivi che negativi) FLAG-Ida+GO è risultato superiore a DA+GO non solo in termini di EFS ma anche di OS (Figura III e Forest Plot Figura III).

In sintesi, questo studio ha dimostrato che: 1) la combinazione FLAG-Ida+GO migliora significativamente l’EFS rispetto a DA+GO, mentre l’OS è sovrapponibile nei 2 bracci (Figura III A e B); 2) Non vi sono differenze di outcome, usando una singola dose di GO rispetto  a 2 dosi di GO in induzione; 3) Le morti a 30 e 60 giorni sono risultate contenute e sovrapponibili nei 2 bracci; 4) Nei pazienti NPM1 mutati (sia FLT3 positivi che negativi) è presente un significativo vantaggio anche in termini di OS nel braccio FLAG-Ida+GO vs DA+GO (Forest Plot Figura III).

 

Fonte:

Russell NH, Wilhelm-Benartzi C, Othman J, et al. Fludarabine, Cytarabine, Granulocyte Colony-Stimulating Factor, and Idarubicin With Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival in Younger Patients With Newly Diagnosed AML and Overall Survival in Patients With NPM1 and FLT3 Mutations. J Clin Oncol. 2024 Jan 12:JCO2300943. Epub ahead of print.

 

A cura di:

Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli

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