Il punto sul metabolismo e sulle patologie del ferro dal 62° Congresso (virtuale) ASH 2020

Il metabolismo del ferro è stato discusso all’ASH virtuale di quest’anno con una sessione educazionale, una sessione scientifica organizzata dal Comitato “Iron and Heme”, comunicazioni orali selezionate e vari posters.

ASH 2020: sessione educazionale

La sessione educazionale intitolata “Out of balance: anemias due to disordered iron homeostasis” e stata moderata da Nica Cappellini e includeva 3 speakers che hanno affrontato tematiche diverse tutte di interesse clinico.

Il primo speaker, Fertrin Kleber dell’Università di Washington, ha discusso un argomento complesso e non ancora del tutto definito: la sideropenia nel corso di patologie infiammatorie. L’anemia dell’infiammazione è molto comune, specialmente nei pazienti con disordini cronici e negli ospedalizzati. L’effetto delle citochine riduce sia la risposta eritroide sia la produzione di eritropoietina, mentre diminuisce l’apporto di ferro all’eritropoiesi e aumenta il sequestro macrofagico attraverso l’aumentata produzione di epcidina. L’effetto varia da un’eritropoiesi cosiddettà iron-restricted alla vera sideropenia. Quest’ultima condizione può essere mascherata e difficile da diagnosticare nel corso di patologie infiammatorie considerando che i livelli di ferritina, elevati per l’infiammazione, sono inaffidabili. Per questa ragione è importante testare sempre la saturazione della transferrina. Diversi cut off dei parametri del ferro sono proposti in letteratura come indici di carenza di ferro in corso di infiammazione: c’è accordo generale su valori inferiori al 20% di saturazione della transferrina e su livelli di ferritina inferiori a 100ng/ml. Tuttavia la soglia per la ferritina può variare a seconda della condizione patologica. Ad esempio nello scompenso cardiaco cronico il cut off utilizzato nei trial clinici è <300ng/ml e anche più elevato nella nefropatia cronica (CKD). Per questa ragione, la saturazione della transferrina <20% diviene il parametro diagnostico principale. Il Dott. Kleber, rispondendo a una specifica domanda, ha riconosciuto che, quando disponibile, il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTFR) può essere utile, specialmente se riportato ai livelli di ferritina (indice sTFRC/FT). Nella sua esperienza questo test richiede in genere troppo tempo dal laboratorio per fornire una diagnosi in tempo utile e in alcuni casi può fornire valori borderline e quindi di scarsa utilità. L’incremento di proteina C reattiva o di alfa 1 glicoproteina acida possono indirizzare alla diagnosi corretta, ma purtroppo non sono incrementate in tutti i casi. Tra i parametri che servono a guidare la necessità o meno di trattare il paziente con ferro la saturazione della transferrina è quindi essenziale. E’ noto che l’aumento dell’epcidina nel siero, anche se non misurata in clinica, limita la risposta al ferro orale in condizioni infiammatorie sia acute che croniche. Il ferro somministrato per via endovenosa, nelle sue diverse forme, ha sicuramente un effetto maggiore, come ormai stabilito in diversi studi sull’insufficienza renale, nelle malattie infiammatorie intestinali, nello scompenso cardiaco cronico, nell’anemia periperioperatoria, nel malassorbimento ecc.

Nella sua presentazione. Nica Cappellini dell’Università di Milano ha rivisto la classificazione delle anemie microcitiche, considerando diversi gruppi dalla sideropenia (la forma più frequente), le mutazioni della globina (sindromi talassemiche), i difetti dell’eme (alcune forme di anemia sideroblastica congenita) e le anemie ferro correlate in particolare l’iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA), che rappresenta la forma genetica di anemia sideropenica.  Le possibili diagnosi differenziali di questa ed altre forme di anemie congenite ferrocorrelate si fondano su parametri del ferro atipici non corrispondenti alla classica anemia sideropenica, e in alcuni casi richiedono test genetici specifici.

Michael Bruce Zimmermann dell’Universita’ di Zurigo-ETH ha affrontato l’argomento della sideropenia su base mondiale e in particolare l’importante effetto negativo che il ferro somministrato per via orale per correggere l’anemia ferropriva può avere nei bambini dei Paesi in via di sviluppo. Il ferro non assorbito riduce la barriera di batteri saprofiti intestinali mentre favorisce la proliferazione di enteropatogeni con conseguente diarrea cronica. Nella sua esperienza in trial clinici l’uso di prebiotici somministrati assieme al ferro può ridurne l’effetto negativo e mantenere il microbioma favorevole.

Nella seconda parte della sua presentazione il Dott. Zimmermann ha discusso come l’anemia e soprattutto la sideropenia riducano la risposta ai vaccini come esemplificato dal vaccino contro difterite e pertosse e come la correzione della sideropenia migliori la risposta del vaccino contro il morbillo. Queste osservazioni sono di estrema importanza nelle aree del mondo in via di sviluppo, dove la sideropenia e l’anemia sono molto comuni.

ASH 2020: Scientific Committe Iron and Heme

Il programma del Scientific Committee Iron and Heme intitolato “Well-regulated vs malfunctioning mechanisms of iron metabolism” ha affrontato tre argomenti diversi: l’assorbimento del ferro, la gestione macrofagica del ferro e la tossicità del ferro.  Yatrik Shah, Università del Michigan, ha discusso come il pathway di segnale dell’ipossia si integri a livello intestinale con la regolazione sistemica del ferro mediata dall’asse epcidina-ferroprotina per un controllo fine dell’assorbimento intestinale di ferro. L’hypoxia inducible factor (HIF)-2alfa ha un ruolo emergente nella regolazione dell’assorbimento intestinale del metallo. Come noto HIF è inibito dal ferro ritenuto nell’enterocita, a sua volta è modulato da epcidina che, interagendo con ferroportina, consente o meno all’enterocita di trattenere ferro e quindi di ridurre l’attività di HIF2-alfa. Questo nuovo asse di regolazione può rappresentare un target terapeutico nelle patologie del ferro ad esempio usando inibitori di HIF-2 alpha.

Francesca Vinchi del New York Blood Center ha discusso l’eterogenetà delle popolazioni macrofagiche che dipende dalla loro origine e distribuzione tissutale, e la variabilità di fenotipi (M1 pro- e M2 anti-infiammatorio) che possono assumere dopo esposizione al ferro sotto forma di emoglobina, eme e globuli rossi. Ciò può determinare una variabile modulazione della risposta infiammatoria e dello stress ossidativo modificando il decorso di patologie emolitiche o da accumulo di ferro. Ad esempio, ferro in eccesso peggiora il processo aterosclerotico, NTBI and eme libero causano infiammazione in modelli murini di emolisi, corretta dalla chelazione del ferro o dalla aggiunta di emopessina. Nei pazienti il quadro è più complesso: ad esempio globuli rossi trasfusi favorirebbero l’effetto antinfiammatorio in quanto l’eritrofagocitosi favorisce il fenotipo antinfiammatorio M2, ma ridurrebbero la capacità di rispondere a infezioni.

La plasticità dei macrofagi può essere sfruttata ai fini terapeutici. Ad esempio, nel tumore del polmone non a piccole cellule macrofagi associati al tumore (TAM) nelle aree emorragiche sono pro-infiammatori e condizionano dimensioni tumorali ridotte. TAMs esposti in vitro a globuli rossi emolizzati assumono un fenotipo proinfiammatorio con effetto antitumorale. Caricare TAM con ferro potrebbe rappresentare una risposta immune anticancro.

La tossicità del ferro in eccesso è, come noto, mediata dalla generazione di stress ossidativo, che contribuisce al danno d’organo nell’emocromatosi e anche alla mortalità nei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente; l’associazione con la prognosi nelle malattie onco-ematologiche è un interesse emergente.

Nobert Gatterman, Università di Dusseldorf, ha discusso l’impatto del sovraccarico di ferro e l’effetto positivo della chelazione sulla prognosi in pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio basso-intermedio. E’ noto che il ferro in eccesso può favorire il danno cardio-vascolare, epatico e le infezioni. Tuttavia in questi pazienti anziani è complesso discriminare gli effetti del sovraccarico di ferro da quelli indotti dalle comorbidità (soprattutto cardiovascolari) e dall’anemia concomitante. Il Dott. Gatterman ha commentato come la tossicità del ferro trasfusionale nelle MDS sia probabilmente simile a quella osservata nei talassemici politrasfusi, ma che l’esposizione al ferro è in genere di minore durata data l’età dei pazienti. Dati ottenuti dai registri hanno evidenziato una sopravvivenza migliore nei pazienti sottoposti a chelazione del ferro, e questi dati sono stati corroborati dal trial clinico Telesto, uno studio randomizzato, in doppio cieco, per valutare deferasirox vs placebo in pazienti con MDS a rischio basso/intermedio e sovraccarico trasfusionale. Dopo 2 anni di trattamento chelante si evidenzia una differenza significativa nella sopravvivenza libera da eventi dei pazienti trattati con chelante.

ASH 2020: presentazioni orali e poster

Tra le presentazioni orali il gruppo di Tomas Ganz, UCLA, ha sviluppato un topo transgenico per eritroferrone (ERFE), l’inibitore di epcidina prodotto dai precursori eritroidi. L’iperespressione costitutiva di ERFE causa non solo sovraccarico di ferro, ma anche difetti di sviluppo, probabilmente legati all’inibizione del pathway BMP operata da ERFE. Fortunatamente questo non è un problema fisiologico poichè ERFE non è espresso in condizioni basali ma solo quando l’eritropoiesi è  stimolata da eritropoietina, ma gli Autori ipotizzano che in certe forme di eritropoiesi inefficace l’eccesso di ERFE (che ha livelli sierici molto più elevati nell’uomo rispetto al topo) possa portare a effetti secondari quando i livelli sono cronicamente molto elevati.

In un’altra sessione orale due abstracts hanno riportato l’effetto di un trattamento con un analogo di epcidina (PTG-300) in pazienti con policitemia vera (PV) che presentavano sideropenia trattamento-correlata. In un trial di fase 2 Yelena Ginzburg e Marina Kremyanskaya, Mount Sinai, hanno trattato pazienti con PV che richiedevano frequenti salassi o terapia citoriduttiva con PTG-300 sottocute a dosi crescenti settimanali per mantenere l’ematocrito <45%. I dati iniziali in 13 casi evidenziano un buon controllo dell’Ht e della conta dei GR con un aumento di MCV e MCH, evidenziando la possibilità di controllare la policitemia, senza causare sideropenia. L’arruolamento continua ma i dati preliminari evidenziano anche la soppressione della necessità di salassoterapia. L’effetto collaterale più frequente del trattamento è la reazione locale nel sito di iniezione, altri effetti sono stati trascurabili. Sarà importante capire se nel prosieguo l‘effetto positivo si mantiene e come adattare il dosaggio alle esigenze dei singoli pazienti.

Claudia Ordonez della Keros Therapeutics ha presentato i risultati di uno studio di fase 1 con il composto Ker-047,  un inibitore dei recettori BMP di tipo 1, soprattutto ALK2, con la potenzialità di ridurre epcidina nei casi in cui è troppo elevata, come nell’infiammazione. Lo studio ha dimostrato la sicurezza e tollerabilità del preparato e un’ottima dose-risposta con incremento del ferro circolante, riduzione di epcidina e ferritina già nei soggetti normali, permettendo la programmazione di studi di fase due.

E’ noto che il signaling TGF-b ha effetto inibitorio sull’eritropoiesi e ematopoiesi in generale. Di interesse farmacologico due posters (2582 e 2736) relativi ad un nuovo composto (Ker-050) che si comporta da “trappola” per attivina e permette l’inibizione della superfamiglia TGF-b, al momento in studio in modelli preclinici di citopenia o anemia di diversa eziologia. Di interesse clinico l’abstract (770) sulla problematica emergente di ipofosfatemia e alterazioni di biomarcatori del metabolismo osseo (aumento di PTH e riduzione di vitamina D) in pazienti trattati con alte dosi (soprattutto quando ripetute) di ferrocarbossimaltoso. Ciò impone la valutazione attenta dei pazienti da sottoporre a dosi multiple di questo tipo di preparato.