Il profilo BCR/ABL1-like è associato a prognosi sfavorevole anche nei protocolli guidati dalla malattia minima residua: risultati del protocollo pediatrico ANZCHOG ALL8

La leucemia linfoblastica acuta (LAL) BCR/ABL1-like rappresenta uno dei sottogruppi di LAL a fenotipo B (LAL-B) di maggiore interesse clinico perché i pazienti, sia pediatrici che adulti, appartenenti a questo sottogruppo hanno una sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti non-BCR/ABL1-like (vedi approfondimento ). Inoltre, poiché dal punto di vista genetico la LAL BCR/ABL1-like è frequentemente caratterizzata da riarrangiamenti che coinvolgono tirosin chinasi (TK), gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) potrebbero rappresentare una valida alternativa terapeutica, come dimostrato in modelli murini e in alcuni pazienti (Roberts et al, 2012; Roberts et al, 2014a).

Un aspetto tuttavia ancora da chiarire è se il profilo BCR/ABL1-like mantenga il suo valore prognostico negativo anche nell’epoca dei protocolli clinici in cui la definizione delle classi di rischio, e quindi le scelte terapeutiche, sono basate sulla valutazione della malattia minima residua (MMR).

A tal proposito, Heatley e colleghi (Heatley et al, 2017) hanno recentemente pubblicato lo studio “High prevalence of relapse in children with Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia despite risk-adapted treatment” sulla rivista Haematologica (2017; 102:e493), che descrive i risultati del protocollo clinico australiano e neozelandese ANZCHOG ALL8 per il trattamento di bambini affetti da LAL. In questo protocollo, i pazienti erano considerati ad alto rischio – in base ai criteri dei protocolli BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) – se BCR/ABL1 o MLL-positivi, non rispondenti alla pre-fase steroidea (giorno +8), se non ottenevano la remissione completa al giorno +33 o se presentavano una MMR positiva (>5 x 10^-4) al giorno +79. L’identificazione dei casi BCR/ABL1-like è stata eseguita mediante la quantificazione dei livelli di espressione di 9 trascritti con TLDA (Taqman Low Density Array), seguendo il modello americano proposto da Harvey e colleghi (Harvey et al, 2013). Applicando questa metodica, sono stati studiati 162 campioni di pazienti affetti da LAL-B privi dei trascritti di fusione BCR/ABL1 e ETV6/RUNX1 e 19 (11,7%) sono stati classificati come BCR/ABL1-like. La caratterizzazione genetica ha messo in evidenza la presenza di geni di fusione in 17/19 (89%) casi, riarrangiamenti di CRLF2 in 9/19 (47%), di cui 7 aventi concomitanti mutazioni di JAK2 o CRLF2, e delezione di IKZF1 nell’84% dei casi BCR/ABL1-like.

Per quanto riguarda l’andamento clinico, i casi BCR/ABL1-like presentavano una sopravvivenza ridotta rispetto agli altri sottogruppi di LAL-B (i.e. non-BCR/ABL1-like, BCR/ABL1-positivi, ETV6/RUNX1-positivi) sia in termini di EFS (event-free survival, p<0,0001) che di OS (overall survival, p=0,003). Inoltre, il 72% dei pazienti classificati come BCR/ABL1-like ha avuto una recidiva di malattia entro i 6 mesi dal completamento della terapia di mantenimento.

Questo studio è rilevante perché dimostra che, nonostante il trattamento nel protocollo ALL8 fosse adattato alla classe di rischio, i casi BCR/ABL1-like hanno presentato una sopravvivenza ridotta e un numero elevato di ricadute di malattia. Tali risultati differiscono sostanzialmente da quelli pubblicati da Roberts e colleghi (Roberts et al, 2014b) che hanno mostrato come, nell’ambito del protocollo pediatrico Total Therapy XV, l’impatto prognostico negativo del profilo BCR/ABL1-like venisse annullato da una terapia basata sulla MMR che prevedeva l’intensificazione del trattamento e il trapianto nei pazienti BCR/ABL1-like con MMR persistente. Infatti, i pazienti classificati come BCR/ABL1-like non mostravano una sopravvivenza diversa da quella dei casi non-BCR/ABL1-like.

Nella LAL dell’adulto l’unico studio ad aver analizzato l’associazione tra il profilo BCR/ABL1-like e la MMR è quello pubblicato da Herold e colleghi (Herold et al, 2017). Gli autori hanno esaminato 207 pazienti affetti da LAL-B e preso in esame le caratteristiche cliniche e la sopravvivenza di quelli arruolati nei protocolli GMALL 06/99 e 07/03, basati su una terapia “pediatric-like” e stratificazione terapeutica (i.e. trapianto) in base alla classe di rischio. Tuttavia, solo per 31 casi erano disponibili sia le informazioni relative al profilo BCR/ABL1-like che alla MMR: 4/12 (33%) BCR/ABL1-like e 15/19 (79%) non-BCR/ABL1-like hanno ottenuto la remissione molecolare (p=0,02). Inoltre, in analisi multivariata entrambi i fattori – BCR/ABL1-like e MMR – mantenevano la significatività statistica sulla durata della remissione, ma solo la MMR sull’OS.

Pertanto, tanto in ambito pediatrico che adulto, sono necessari ulteriori studi – e probabilmente casistiche più ampie – per comprendere l’interazione biologica, e il conseguente significato clinico, tra il profilo BCR/ABL1-like e la MMR.

Fonte

Heatley SL, Sadras T, Kok CH, Nievergall E, Quek K, Dang P, McClure B, Venn N, Moore S, Suttle J, Law T, Ng A, Muskovic W, Norris MD, Revesz T, Osborn M, Moore AS, Suppiah R, Fraser C, Alvaro F, Hughes TP, Mullighan CG, Marshall GM, Pozza LD, Yeung DT, Sutton R, White DL. High prevalence of relapse in children with Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia despite risk-adapted treatment. Haematologica. 2017;102:e490-e493.

BIBLIOGRAFIA

• Harvey RC, Kang H, Roberts KG, et al. Development and validation of a highly sensitive and specific gene expression classifier to prospectively screen and identify B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients with a Philadelphia chromosome-like (“Ph-like” or “BCR-ABL1-like”) signature for therapeutic targeting and clinical intervention. Blood. 2013;122:826.
• Herold T, Schneider S, Metzeler K, et al. Adults with Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in adults have frequent IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, persistence of minimal residual disease and poor prognosis. Haematologica. 2017;102:130-138.
• Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2012;22:153-66.
• Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, Harvey RC, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014a;371:1005-15.
• Roberts KG, Pei D, Campana D, et al. Outcomes of children with BCR-ABL1–like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease. J Clin Oncol. 2014b;32:3012-3020.