La leucemia linfoblastica acuta (LAL) BCR/ABL1-like rappresenta uno dei sottogruppi di LAL a fenotipo B (LAL-B) di maggiore interesse clinico perché i pazienti, sia pediatrici che adulti, appartenenti a questo sottogruppo hanno una sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti non-BCR/ABL1-like (vedi approfondimento ). Inoltre, poiché dal punto di vista genetico la LAL BCR/ABL1-like è frequentemente caratterizzata da riarrangiamenti che coinvolgono tirosin chinasi (TK), gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) potrebbero rappresentare una valida alternativa terapeutica, come dimostrato in modelli murini e in alcuni pazienti (Roberts et al, 2012; Roberts et al, 2014a).
Un aspetto tuttavia ancora da chiarire è se il profilo BCR/ABL1-like mantenga il suo valore prognostico negativo anche nell’epoca dei protocolli clinici in cui la definizione delle classi di rischio, e quindi le scelte terapeutiche, sono basate sulla valutazione della malattia minima residua (MMR).
A tal proposito, Heatley e colleghi (Heatley et al, 2017) hanno recentemente pubblicato lo studio “High prevalence of relapse in children with Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia despite risk-adapted treatment” sulla rivista Haematologica (2017; 102:e493), che descrive i risultati del protocollo clinico australiano e neozelandese ANZCHOG ALL8 per il trattamento di bambini affetti da LAL. In questo protocollo, i pazienti erano considerati ad alto rischio – in base ai criteri dei protocolli BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) – se BCR/ABL1 o MLL-positivi, non rispondenti alla pre-fase steroidea (giorno +8), se non ottenevano la remissione completa al giorno +33 o se presentavano una MMR positiva (>5 x 10-4) al giorno +79. L’identificazione dei casi BCR/ABL1-like è stata eseguita mediante la quantificazione dei livelli di espressione di 9 trascritti con TLDA (Taqman Low Density Array), seguendo il modello americano proposto da Harvey e colleghi (Harvey et al, 2013). Applicando questa metodica, sono stati studiati 162 campioni di pazienti affetti da LAL-B privi dei trascritti di fusione BCR/ABL1 e ETV6/RUNX1 e 19 (11,7%) sono stati classificati come BCR/ABL1-like. La caratterizzazione genetica ha messo in evidenza la presenza di geni di fusione in 17/19 (89%) casi, riarrangiamenti di CRLF2 in 9/19 (47%), di cui 7 aventi concomitanti mutazioni di JAK2 o CRLF2, e delezione di IKZF1 nell’84% dei casi BCR/ABL1-like.
Per quanto riguarda l’andamento clinico, i casi BCR/ABL1-like presentavano una sopravvivenza ridotta rispetto agli altri sottogruppi di LAL-B (i.e. non-BCR/ABL1-like, BCR/ABL1-positivi, ETV6/RUNX1-positivi) sia in termini di EFS (event-free survival, p<0,0001) che di OS (overall survival, p=0,003). Inoltre, il 72% dei pazienti classificati come BCR/ABL1-like ha avuto una recidiva di malattia entro i 6 mesi dal completamento della terapia di mantenimento.
Questo studio è rilevante perché dimostra che, nonostante il trattamento nel protocollo ALL8 fosse adattato alla classe di rischio, i casi BCR/ABL1-like hanno presentato una sopravvivenza ridotta e un numero elevato di ricadute di malattia. Tali risultati differiscono sostanzialmente da quelli pubblicati da Roberts e colleghi (Roberts et al, 2014b) che hanno mostrato come, nell’ambito del protocollo pediatrico Total Therapy XV, l’impatto prognostico negativo del profilo BCR/ABL1-like venisse annullato da una terapia basata sulla MMR che prevedeva l’intensificazione del trattamento e il trapianto nei pazienti BCR/ABL1-like con MMR persistente. Infatti, i pazienti classificati come BCR/ABL1-like non mostravano una sopravvivenza diversa da quella dei casi non-BCR/ABL1-like.
Nella LAL dell’adulto l’unico studio ad aver analizzato l’associazione tra il profilo BCR/ABL1-like e la MMR è quello pubblicato da Herold e colleghi (Herold et al, 2017). Gli autori hanno esaminato 207 pazienti affetti da LAL-B e preso in esame le caratteristiche cliniche e la sopravvivenza di quelli arruolati nei protocolli GMALL 06/99 e 07/03, basati su una terapia “pediatric-like” e stratificazione terapeutica (i.e. trapianto) in base alla classe di rischio. Tuttavia, solo per 31 casi erano disponibili sia le informazioni relative al profilo BCR/ABL1-like che alla MMR: 4/12 (33%) BCR/ABL1-like e 15/19 (79%) non-BCR/ABL1-like hanno ottenuto la remissione molecolare (p=0,02). Inoltre, in analisi multivariata entrambi i fattori – BCR/ABL1-like e MMR – mantenevano la significatività statistica sulla durata della remissione, ma solo la MMR sull’OS.
Pertanto, tanto in ambito pediatrico che adulto, sono necessari ulteriori studi – e probabilmente casistiche più ampie – per comprendere l’interazione biologica, e il conseguente significato clinico, tra il profilo BCR/ABL1-like e la MMR.
Fonte
BIBLIOGRAFIA
Ematologia, Università “Sapienza”, Roma
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