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Mieloma Multiplo

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 DEFINIZIONE

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia neoplastica che origina da plasmacellule mon oclonali, le quali proliferano e si espandono a livello del midollo emopoietico, causando infine un danno all’organismo. Le plasmacellule monoclonali producono immunoglobuline identiche tra loro, la così detta componente monoclonale, che migrando in modo omogeneo al quadro proteico elettroforetico forma il caratteristico picco monoclonale. Il quadro clinico del MM è caratterizzato da una serie e sintomi espressione del danno d’organo determinato sia dalla proliferazione delle plasmacellule e dalla loro interazione con l’ambiente circostante, sia dalla produzione di immunoglobuline, intere e frazionate. I caratteristici sintomi del mieloma multiplo sono: il dolore osseo correlato a patologiche anomalie ossee, il danno renale legato all’aumentata produzione di immunoglobuline o a frazioni di esse, la marcata astenia dovuta all’anemia e le infezioni.

Il MM è attualmente considerato una patologia curabile, ma inguaribile. Tuttavia, le prospettive di vita e di cura del paziente affetto da MM si sono drasticamente modificate negli ultimi due decenni. Sino alla fine dello scorso millennio infatti, la terapia del mieloma si basava sull’utilizzo di chemioterapici convenzionali, con intensità differente nei pazienti giovani e candidabili a trapianto di cellule staminali autologhe, e nei pazienti anziani, per i quali il melfalan ed il cortisone erano il trattamento standard. La sopravvivenza di questi pazienti era mediamente non superiore ai 3-5 anni.

Nelle ultime due decadi invece, l’introduzione di nuovi farmaci e l’adozione di differenti strategie di trattamento, ha profondamente incrementato la qualità della risposta alle terapie, la durata della remissione, la qualità della vita ed in ultimo la sopravvivenza del paziente affetto da MM (Approfondimento: I nuovi farmaci nel Mieloma Multiplo ).

Tra i nuovi farmaci si annoverano la talidomide ed i suoi analoghi di seconda e terza generazione, la lenalidomide e la pomalidomide, che agiscono sul clone plasmacellulare tramite vari meccanismi d’azione, tra cui la citotossicità diretta, l’effetto anti-angiogenetico e l’immunità anti-tumorale; gli inibitori del proteasoma come il bortezomib ed il carfilzomib, che interrompono la degradazione delle proteine e risultano specificamente citotossici per le plasmacellule neoplastiche. Recentemente anche nella cura del mieloma sono stati introdotti, sperimentati ed infine approvati, anticorpi monoclonali diretti verso antigeni di superfice come elotuzumab (anti-CS1) e daratumumab (anti-CD38) e grande attenzione è rivolta a farmaci ad azione sempre più selettiva nei confronti delle plasmacellule neoplastiche.

EPIDEMIOLOGIA

Il MM rappresenta circa l’1-2% di tutte le neoplasie e circa il 10% di quelle ematologiche (Kristinsson SY, 2007; Palumbo A, 2011); la sua incidenza negli Stati Uniti d’America è pari a 6.6 casi per 100.000 abitanti. Il MM è una neoplasia caratteristica dei soggetti anziani, con un’età mediana alla diagnosi di circa 70 anni; circa il 30% dei pazienti ha più di 75 anni alla diagnosi e meno del 10% un’età compresa fra 20 e 40 anni. Le cause dell’insorgenza del mieloma sono ancora largamente sconosciute; è possibile che fattori predisponenti genetici e la loro interazione con l’ambiente giochino un ruolo nello sviluppo della patologia. Un agente eziologico certo è rappresentato dall’esposizione alle radiazioni ionizzanti. Un altro fattore di rischio correlato ad un maggior rischio di sviluppare il MM è l’esposizione a pesticidi, metalli pesanti, fumo di sigaretta e alcool. Infine, sono descritti in letteratura casi familiari.

Nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza della malattia nella sua forma sintomatica (MM attivo o sintomatico) è preceduta da una fase di “gammopatia monoclonale di incerto significato” (MGUS) e da una fase di “mieloma multiplo indolente” o “smouldering” (SMM) , entrambe fasi asintomatiche e pertanto spesso non clinicamente evidenziate.

PATOGENESI

Il mieloma deriva da una trasformazione neoplastica che avviene a livello della linea B linfocitaria. Modificazioni genetiche ed interazioni con il microambiente midollare sono responsabili della proliferazione neoplastica.

La trasformazione neoplastica si verifica a livello di cellule B del centro post germinativo, ossia nelle fasi terminali della maturazione e differenziazione delle cellule B, coinvolgendo con buona probabilità una cellula B memoria o un plasmablasto. Il livello della trasformazione è supportato principalmente dall’identificazione di mutazioni nella regione variabile dei geni delle immunoglobuline che sono segnale del transito delle cellule coinvolte nel centro germinativo, mentre le mutazioni somatiche riflettono la pressione selettiva dell’antigene.

Le alterazioni genetiche implicate nella patogenesi del mieloma sono complesse; si riconoscono anomalie genetiche (prevalentemente traslocazioni) primarie e secondarie. Le traslocazioni primarie coinvolgono nel 40-50% dei pazienti la regione 14q32 (IgH) delle immunoglobuline e sono comuni al mieloma ed alle gammopatie monoclonali di incerto significato (Hideshima T, 2007). Queste lesioni sono quindi indispensabili per lo sviluppo della gammopatia mentre occorre un secondo evento (“second hit”) per l’evoluzione neoplastica. Le lesioni secondarie compaiono quindi con la progressione della malattia e comprendono la perdita del cromosoma 13, mutazioni attivanti gli oncogeni NRAS e KRAS, mutazioni inattivanti o delezioni di p53, inattivazione di PTEN (Kuehl WM e Bergsagel PL, 2002; Bersagel PL e Kuehl WM, 2005).

I pazienti affetti da MM possono essere suddivisi in gruppi che presentano cloni plasmacelullari iperdiploidi e non-iperdiplodi, a seconda del corredo cromosomico delle plasmacellule monoclonali. Sulla base della iper- o ipodiploidia e delle traslocazioni cromosomiche che coinvolgono la regione 14q32 si possono identificare sottogruppi differenti di pazienti a diversa prognosi (Avet-Loiseau H, 2007a). Le caratteristiche cromosomiche/genomiche dei pazienti possono quindi essere utilizzate come parametri prognostici: le traslocazioni t(4;14), t(14;16) o la delezione del braccio corto del cromosoma 17 correlano con una ridotta sopravvivenza. Tuttavia ad oggi la caratterizzazione cromosomica della malattia non corrisponde ancora a specifici approcci terapeutici standardizzati, sebbene inizino ad emergere dati circa l’efficacia di specifici farmaci in pazienti con plasmacellule con mutazioni specifiche.

Il processo di tumorigenesi lineare, caratterizzato dalla progressiva acquisizione di mutazioni differenti che conferiscono un vantaggio selettivo al clone neoplastico, viene oggi messo in discussione da studi genetici condotti sulle plasmacellule monoclonali in fasi diverse della malattia. Secondo una nuova teoria, quella dell’evoluzione clonale , co-esisterebbero infatti all’interno dello stesso paziente, cloni di plasmacellule genotipicamente differenti tra loro, il cui rapporto ed equilibrio è responsabile della storia naturale della malattia (Bahlis NJ, 2012).

Per lo sviluppo delle plasmacellule monoclonali è fondamentale il microambiente midollare. L’adesione delle plasmacellule alle cellule emopoietiche induce la secrezione di citochine e fattori di crescita (interleukina-6, vascular endotelial growth factor, insulin growth factor-1), con la creazione di circuiti autocrini e paracrini che supportano la crescita plasmacellulare. Inoltre l’adesione delle plasmacellule alle proteine della matrice extracellulare induce la produzione di proteine che regolano il ciclo cellulare e proteine anti-apoptotiche.

Le lesioni osteolitiche tipiche del mieloma sono il prodotto di uno squilibrio fra la produzione di osso da parte degli osteoblasti e la distruzione da parte degli osteoclasti. L’aumento di attività degli osteoclasti che si osserva in pazienti affetti da MM è dovuto ad uno sbilanciamento fra il “receptor activator of nuclear factor kB” (RANK) e l’osteoprotegerina (OPG) dovuto a sua volta ad un aumento di produzione di RANK ligand (RANKL) ed una ridotta produzione di osteoprotegerina. Il danno stromale è cosi´ rilevante che raramente si osserva una ricostruzione dell’osso anche in pazienti in remissione completa (Roodman GD, 2009).

MGUS, SMM E MM: CRITERI DIAGNOSTICI

Pressoché tutti i casi di mieloma sono preceduti da una fase di MGUS, seguita dall’evoluzione a MM smouldering (asintomatico, SMM) [entrambe queste fasi sono clinicamente silenti] che esita infine nella forma sintomatica del MM, caratterizzata dalla comparsa di un danno d’organo correlato alla proliferazione delle cellule di mieloma o alla loro produzione della paraproteina monoclonale (Landgren et al, 2009; Weiss et al, 2009).

Il fatto che molti pazienti ricevano una diagnosi di MM senza un precedente riscontro di MGUS o SMM, si deve dunque all’assenza di segni o sintomi clinici che caratterizza i quadri clinici, MGUS o SMM, che precedono l’evoluzione a MM sintomatico.

L’incidenza di MGUS nella popolazione generale è pari a circa il 3%, con un tasso di evoluzione a MM sintomatico che si mantiene costante nel tempo ed è pari a circa l’1% annuo. Al contrario invece, la probabilità di evoluzione del mieloma da asintomatico a sintomatico cala nel tempo: essa infatti è pari al 5% annuo nei primi 5 anni dalla diagnosi, per diminuire poi al 3% nei 5 anni successivi e ridursi quindi all’1,5% negli anni seguenti.

Nella Tabella I sono definiti i criteri diagnostici di MGUS, SMM e MM.

Tabella I. Criteri diagnostici per MGUS, SMM, MM e Plasmocitoma (Rajkumar et al, 2014)

Si definisce MGUS la presenza di una componente monoclonale sierica (IgA o IgG) inferiore a 3 g/dl o urinaria (proteinuria di Bence-Jones) inferiore 0,5 g/die in associazione ad una percentuale di plasmacellule monoclonali midollari inferiore al 10%.

La diagnosi di MM, invece, si basa sull’evidenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali a livello midollare; la presenza o meno di segni o sintomi evocativi di un danno d’organo correlato alla proliferazione delle plasmacellule midollari costituisce la discriminante per definire il MM asintomatico o sintomatico.

Il mieloma multiplo smouldering (asintomatico o indolente) è un quadro clinico caratterizzato dalla presenza di almeno il 10% plasmacellule monoclonali a livello del midollo (o di una componente monoclonale sierica > 3 gr/dl o urinaria > 500 mg/die) in assenza di segni o sintomi di danno d’organo correlato alla patologia proliferativa. Biologicamente il SMM è una patologia eterogenea: esso infatti può presentare caratteristiche simili a quelle descritte nei casi di MGUS, avendo un decorso clinico realmente indolente, oppure caratteristiche simili a quelle che si osservano nei pazienti con MM sintomatico, con una maggiore probabilità di progressione clinica. Tale quadro clinico viene quindi distinto dai quadri di MGUS innanzitutto per il rischio di progressione a MM: nel primo caso infatti tale rischio è pari al 10% annuo, nel secondo è pari invece al 1% annuo.

In uno studio condotto sul registro svedese del mieloma, il 14% dei casi con diagnosi di MM era classificato come SMM (Kristinsson et al, 2013).

Sino alla fine del 2014 quindi, la diagnosi di MM sintomatico richiedeva la presenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali midollari (o una componente monoclonale sierica ≥ 3 gr/dl), accompagnata dalla presenza di almeno un segno o sintomo di danno d’organo correlato al mieloma, comunemente rappresentati (e riassunti) dall’acronimo CRAB: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (bone lesions).

Nel novembre 2014 tuttavia, l’International myeloma working group (IMWG) ha pubblicato una nuova linea guida contenenti i nuovi criteri diagnostici per il mieloma. Le novità sostanziali introdotte sono 2: una maggiore definizione dei criteri CRAB e l’introduzione di 3 ulteriori fattori che concorrono a definire il MM come patologia attiva.

Per ciò che attiene alla precisazione dei criteri CRAB, sono due le modifiche apportate:

  • La definizione di insufficienza renale è stata perfezionata e, accanto ad un valore di creatininemia > 2 mg/dl, è stato aggiunto un valore di clearance della creatinina < 40 /ml.
  • Sono state aggiunte alla radiografia convenzionale, nella valutazione delle lesioni ossee, la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia ad emissione di positroni (PET-TC).

Per ciò che concerne i criteri di sintomaticità del mieloma, l’IMWG ha introdotto 3 nuovi elementi che concorrono alla definizione di mieloma attivo o sintomatico, dando quindi origine, assieme ai noti criteri CRAB, ai myeloma defining events (MDE), ovvero quegli elementi clinico-laboratoristici in presenza dei quali si può definire il mieloma come sintomatico e pertanto meritevole di trattamento (Tabella II).

Boccadoro_il_mieloma_multiplo_Tabella_2

Tabella II: Criteri per la diagnosi di mieloma multiplo sintomatico

Tali elementi sono:

  • ≥60% di plasmacellule monoclonali midollari;
  • rapporto tra catene leggere libere sieriche kappa e lambda (catena coinvolta / catena non coinvolta) > 100 (la catena coinvolta deve essere presente in misura superiore a 100 mg/L);
  • ≥ 1 lesione focale in RMN.

Il motivo dell’aggiunta di questi 3 parametri nella definizione di MM sintomatico risiede nel loro valore prognostico. Sono stati infatti identificati determinati parametri, riportati sopra, che circoscrivono una frazione dei pazienti affetti da SMM definiti ad alto rischio di evoluzione a MM, evoluzione descritta pari a circa il 40% annuo, e quindi significativamente maggiore al 10% comunemente riportata nei pazienti con SMM, per i quali si ritiene, anche alla luce dei recenti sviluppi farmacologici, sia necessario instaurare un trattamento atto a prevenire una pressoché certa evoluzione del mieloma da asintomatico a sintomatico, prevenendo al tempo stesso le comorbidità che tale evoluzione reca seco.

Invasione midollare da parte di plasmacellule monoclonali ≥60%

Uno studio della Mayo Clinic condotto su di una coorte di pazienti affetti da SMM diagnosticato tra il 1996 e il 2010, ha descritto una sotto-popolazione di pazienti, pari al 3%, con una invasione midollare da parte di plasmacellule monoclonali superiore o uguale al 60%. A 2 anni, nel 95% di questi pazienti si era assistito ad una progressione di mieloma da smouldering a sintomatico, con un tempo mediano di progressione di circa 7 mesi (Rajkumar et al., 2011). Un secondo studio ha confermato i dati riportati da Rajkumar et al: in un gruppo di 96 pazienti pazienti affetti da SMM, coloro i quali presentavano una quota plasmacellulare ≥60%, il tempo mediano di progressione a mieloma sintomatico era pari a 15 mesi.

Rapporto tra catene leggere libere sieriche ≥ 100

Il normale rapporto tra catene leggere libere, kappa e lambda (K/L), misurabili nel siero è compreso tra 0,26 e 1,65; la presenza di una popolazione plasmacellulare monoclonale esprimente una delle due catene, kappa o lambda, porta ad un inevitabile sbilanciamento nel rapporto tra le due.

E’ stato riportato in passato dal gruppo della Mayo Clinic che un rapporto K/L sbilanciato, con un ratio maggiore di almeno 8 volte, è associato ad un rischio di progressione di SMM a MM sintomatico pari al 40% nei primi 2 anni (Dispenzieri et al, 2008). Larsen et al, in una popolazione di 586 pazienti con SMM, hanno quindi definito che un rapporto tra la catena leggera libera sierica coinvolta e quella non coinvolta 100, con una concentrazione sierica delle catena leggera coinvolta 100 mg/L, è predittivo di una progressione a MM sintomatico o amiloidosi entro 2 anni nel 82% dei pazienti. Inoltre, il 27% dei pazienti con un rapporto tra catene leggere ≥100 ha sviluppato, come danno d’organo correlato alla progressione di mieloma, un quadro di insufficienza renale acuta (Larsen et al, 2013).

Questi dati sono stati confermati da Kastritis et al; su 96 pazienti affetti da SMM, il 7% di essi presentava un rapporto tra catene leggere libere ≥100 e la quasi totalità è andata incontro ad una progressione entro 18 mesi dalla prima osservazione (Kastritis et al, 2013).

Lesioni focali in RMN >1 (> 5 mm)

Nella stadiazione e nel follow-up del mieloma, sia esso smouldering o attivo, la risonanza magnetica nucleare (RMN), riveste un ruolo fondamentale. In RMN si possono evidenziare sia anomalie diffuse che lesioni focali. Hillengass et al. hanno applicato la metodica della RMN whole-body a 196 pazienti con SMM, evidenziando lesioni focali nel 28% pazienti (Hillengass et al., 2010). Il 15% dei pazienti esaminati presentava > 1 lesione focale; in questo gruppo di pazienti il tempo mediano di progressione è risultato pari a 13 mesi, con un 70% di pazienti progrediti  a 2 anni. A conferma di questi dati, Kastritis et al. hanno pubblicato un analisi condotta su di un gruppo di 65 pazienti con SMM: nel 14% era stata evidenziata >1 lesione in RMN. A 2 e 3 anni, il tasso di progressione a MM sintomatico era pari a 69% e 85%, rispettivamente (tempo mediano di progressione: 15 mesi). Nei pazienti con 1 o nessuna lesione focale, invece, il tempo mediano di progressione eccedeva i 5 anni (Kastritis et al, 2014).

ESAMI DI STADIAZIONE, STRUMENTALI E DI LABORATORIO

Esami su siero e urine

Per un corretto inquadramento della malattia occorre eseguire specifici test per definire la qualità e la quantità della componente monoclonale, sia su siero che sulle urine. E’ necessario quindi eseguire: quadro proteico elettroforetico su proteine sieriche, dosaggio delle immunoglobuline sieriche (IgA, IgG, IgM),  immunofissazione su siero e urine e dosaggio della proteinuria  e della proteinuria di Bence Jones su urine delle 24 ore (Tabella III) (Dimpoulos M, 2001; Kyle RA, 2009).

Boccadoro_il_mieloma_multiplo_Tabella_3

Tabella III.  Test diagnostici

Il dosaggio delle catene leggere libere è consigliato in ogni paziente con disordine plasmacellulare alla diagnosi, in particolare nei pazienti con: a) mieloma non secernente (assenza di componente monoclonale, 3% di tutti i pazienti con mieloma secondo i dati pubblicati dal gruppo della Mayo Clinic) (Kyle et al, 2003); b) piccole quantità di componente monoclonale (mieloma oligosecernente); c) mieloma secernente solo catene leggere (Dispenzieri A, 2009).

A completamento diagnostico, è necessario dosare alla diagnosi: emocromo con formula, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica e urea), calcemia sierica, livelli di lattico deidrogenasi (LDH), beta-2-microglobulina, la quale riflette la “quantità” o “burden” di malattia, e l’albumina sierica.

Esame midollare

La presenza di plasmacellule a livello midollare è confermata mediante aspirato midollare e biopsia ossea. La percentuale di plasmacellule può essere valutata con precisione mediante uso di anticorpi anti CD138, mentre la clonalità mediante l’identificazione della catena leggera a livello citoplasmatico. Inoltre, preferibilmente su plasmacellule purificate, è necessario eseguire la “fluorescent in situ hybridization” (FISH) con sonde per la ricerca delle seguenti alterazioni cromosomiche: del17p13, del13, t(4;14), t(14;16), t(11;14) e amplificazione del cromosoma 1q (Avet-Loiseau H, 2007b; Anderson et al, 2016) per la valutazione dell’assetto cromosomico delle plasmacellule in esame. L’analisi convenzionale del cariotipo fornisce invece ulteriori informazioni sulla ploidia delle plasmacellule.

Esami radiologici

Il coinvolgimento osseo è una caratteristica frequente nei pazienti con mieloma: circa il 70-80% di essi presenta lesioni osteolitiche alla diagnosi (Terpos et al, 2014). Il principale esame per la rilevazione di lesioni ossee è rappresentato dalla radiografia convenzionale, estesa a tutto lo scheletro (sistematica scheletrica).  Le lesioni osteolitiche rilevabili mediante Rx hanno il classico aspetto litico, in assenza di orletto sclerotico; le lesioni si localizzano preferenzialmente a livello della colonna vertebrale, delle coste, del cranio e del bacino (Terpos E, 2011). Tuttavia, negli ultimi anni, ad essa si sono affiancate metodiche radiologiche differenti che hanno dimostrato una maggiore sensibilità nell’identificare la presenza di malattia ossea: TAC total-body a bassa intensità (WBLDCT), la PET-CT e la RMN. Tali metodiche sono quindi state quindi incluse nei nuovi criteri diagnostici del mieloma, pubblicati nel 2014, come tecniche di rilevazione di coinvolgimento osseo da parte di mieloma (Rajkumar et al, 2014).

WBLD-CT

La WBLD-CT permette una valutazione globale dello scheletro nella ricerca di lesioni osteolitiche; tale esame non richiede mezzo di contrasto e somministra al paziente una dose totale di radiazione di 2-3 volte inferiore a quella di una TC convenzionale. Numerosi studi hanno dimostrato che la capacità di rilevare lesioni litiche della WBL-CT è superiore a quella della radiografia convenzionale (Pianko et al, 2014; Gleeson et al, 2009; Princewill et al, 2013).

Tale caratteristica può potenzialmente modificare in maniera clinicamente significativa la definizione che viene assegnata al mieloma alla diagnosi, ossia se smouldering o attivo. In uno studio retrospettivo, il 61% dei pazienti con un Rx sistematica negativa presentava più di una lesione alla WBLD-CT (Princewill et al, 2013). La maggiore sensibilità della WBLD-CT è stata inoltre confermata in uno studio prospettico in pazienti alla diagnosi (Wolf et al, 2014). I vantaggi di questa metodica pertanto sono la maggiore sensibilità nel rilevare lesioni litiche, in particolare a livello della colonna e del bacino, la migliore definizione di fratture patologiche e lesioni instabili, la maggiore velocità d’esecuzione. Viceversa, i limiti sono costituiti da una dose di radiazione superiore (3,6 mSv per le femmine e 2,8 mSv per i maschi) rispetto alla Rx sistematica (1,2) e dal maggiore tempo necessario per la refertazione da parte del radiologo (Borggrefe et al, 2015). Per tali motivi la WBLD-CT viene raccomandato come metodica alternativa alla radiografia scheletrica convenzionale (Terpos et al, 2015).

RMN

Differentemente da quanto accade con Rx e TC, le quali sono in grado di rilevare la distruzione ossea determinata dall’invasione delle plasmacellule, la RMN evidenzia invece l’infiltrazione midollare da parte delle cellule di mieloma. Sono 5 i pattern di invasione midollare descritti in RMN, in ordine di frequenza: 1) lesioni focali di diametro > 5 mm; 2) invasione diffusa con totale sostituzione del tessuto midollare normale; 3) pattern misto con lesioni focali e invasione diffusa; 4) midollo normale; 5) pattern a sale e pepe con innumerevoli minute lesioni focali (Dimopoulos et al, 2009; Terpos et al, 2011; Dimopoulos et al, 2015).

Dati preliminari suggeriscono che la tipologia del pattern di presentazione in RMN nei pazienti con mieloma alla diagnosi costituisca un fattore prognostico indipendente (es: pattern di infiltrazione diffusa, elevato numero di lesioni focali) (Dimopoulos et al, 2009; Terpos et al, 2011; Dimopoulos et al, 2015). Dati preliminari suggeriscono che la tipologia del pattern di presentazione in RMN nei pazienti con mieloma alla diagnosi costituisca un fattore prognostico indipendente (es: pattern di infiltrazione diffusa, elevato numero di lesioni focali) (Song et al, 2014; Usmani et al, 2013).

E’ stato dimostrato che la RMN è superiore alla radiografia sistematica scheletrica nel rilevare il coinvolgimento osseo in pazienti affetti da mieloma, in particolare nel rilevare le lesioni allo scheletro assile (Dimopoulos et al, 2009; Terpos et al, 2011; Dimopoulos et al, 2015). La sua elevata sensibilità nel determinare il coinvolgimento osseo ha condotto al suo utilizzo nel discriminare tra mieloma smouldering e mieloma sintomatico. E’ stato infatti riportato come circa il 40-50% dei pazienti con esame radiografico negativo presentasse invece anomalie in RMN (Moulopoulos et al, 1995).

Due studi hanno inoltre dimostrato che i pazienti con mieloma definito smouldering con più di 1 lesione focale in RMN avevano un tasso di progressione a mieloma sintomatico, secondo i vecchi criteri CRAB, del 70% circa, con un tempo mediano alla progressione di 15 e 17 mesi, rispettivamente (Hillengass et al, 2010; Kastritis et al, 2014).

La RMN riveste quindi un ruolo fondamentale nella stadiazione del paziente con SMM per una corretta definizione clinica, nella stadiazione del paziente con nuova diagnosi di mieloma sintomatico, specialmente laddove vi è un esame radiografico convenzionale negativo per coinvolgimento osseo, così come nella stadiazione dei pazienti affetti da plasmocitoma osseo solitario. La RMN inoltre rappresenta un esame fondamentale nel discriminare tra cedimenti vertebrali su base osteoporotica piuttosto che correlati al mieloma e nella precisa descrizione della compressione midollare o delle radici nervose, fondamentale per un eventuale approccio chirurgico. Il ruolo della RMN nel follow-up del paziente e nella definizione della risposta ossea alla terapia è invece ancora oggetto di studio e dibattito. Una nuova metodica, la diffusion weighted imaging (DWI) RMN, basata sullo studio della diversa diffusibilità delle molecole di acqua nei tessuti esaminati, è oggetto di studio sia per ciò che concerne la rilevazione dell’infiltrazione midollare mielomatosa sia per ciò che concerne il monitoraggio della risposta alla terapia.

PET-CT

La PET-CT è un esame strumentale che combina l’identificazione di lesioni ossee mediante TC con la valutazione funzionale dell’attività metabolica delle cellule tumorali. La PET-CT ha dimostrato d’esser utile nella stadiazione del mieloma, avendo maggiore sensibilità della radiografia convenzionale nell’identificazione di lesioni osteolitiche, e nell’identificazione di malattia extramidollare, sia come fattore predittivo di evoluzione delle forme asintomatiche in mieloma sintomatico, sia prognostico in corso di terapia (Tirumani et al, 2016; Zamagni et al, 2007).

In uno studio condotto su 188 pazienti con SMM, il 39% dei pazienti di essi presentava una PET-CT positiva, con un tasso di progressione a mieloma sintomatico a 2 anni pari al 75%, rispetto al 30% dei pazienti con PET-CT negativa. In un altro studio, condotto su pazienti con mieloma precedentemente definito asintomatico, il 16% dei pazienti con radiografia sistematica scheletrica negativa per lesioni osteolitiche, presentava una PET-CT positiva: il tempo mediano di progressione a mieloma sintomatico di questi pazienti era pari a 1.1 anno, significativamente inferiore rispetto ai 4.5 anni dei pazienti con PET-CT negativa (Siontis et al, 2015; Zamagni et al, 2016). Per questa ragione, nei nuovi criteri diagnostici del mieloma IMWG la presenza di lesioni positive in PET-CT costituisce un criterio sufficiente per impostare un trattamento chemioterapico. L’analisi dell’attività metabolica della malattia mediante PET/TC ha dimostrato di costituire un fattore prognostico statisticamente significativo sia alla diagnosi, sia in ambito di monitoraggio della risposta ottenuta con la terapia (Zamagni E, 2007; Zamagni E, 2011). Una captazione estesa, un’intensità di captazione elevata (in termini di SUV) e la presenza di malattia extra-midollare alla diagnosi rappresentano elementi prognostici sfavorevoli. Per ciò che concerne la valutazione della risposta alla terapia, la soppressione del segnale correla con la risposta biochimica ottenuta dopo chemioterapia: la persistenza di positività alla PET/TC è significativamente associata ad una sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti in cui la PET/TC risulti essere negativa.

Per questa ragione, la valutazione della malattia minima residua (MRD) mediante PET-CT è stata abbinata alla valutazione della MRD midollare nei criteri IMWG pubblicati nel 2016 (Kumar et al, 2016).

Nonostante i risultati promettenti di questa metodica, manca tuttavia ancora una standardizzazione definitiva: recentemente un gruppo italiano ha pubblicato dei nuovi criteri di interpretazione delle immagini PET-CT che andranno validati in trial randomizzati (Nanni et al, 2016).

In accordo alle linee guida più recenti dunque, tutti i pazienti con sospetto di mieloma dovrebbero essere esaminati, alla ricerca di un coinvolgimento osseo, mediante WBLD-CT, metodica che ha rimpiazzato la radiografia sistematica scheletrica; in assenza della WBLD-CT, la radiografia convenzionale rimane l’indagine di I livello. La RMN, preferibilmente WB, è indicata nei pazienti con SMM e in quelli con MM con esami radiografico di I livello negativo, così come in caso di compressione midollare o malattia extra-midollare a partenza ossea. La PET-CT risulta utile nella valutazione della malattia extra-midollare e nella definizione della risposta alla terapia, in base alla disponibilità della risorsa.

FATTORI PROGNOSICI

La prognosi del paziente affetto da mieloma è legata principalmente a due categorie di elementi: quelli correlati al paziente, quali l’età e le comorbidità, e quelli connessi con le caratteristiche biologiche intrinseche alla malattia stessa. I fattori correlati al paziente sono l’età e le condizioni cliniche, o fitness.

I fattori prognostici correlati alla biologia del mieloma sono costituiti dall’albumina e la beta-2 microglobulina, che rappresentano il peso o burden di malattia, e le anomalie citogenetiche presenti nelle plasmacellule di mieloma.

Classicamente i pazienti con mieloma venivano suddivisi in categorie a prognosi differente sulla base della stadiazione di Durie and Salmon: essa divide i pazienti in 3 stadi a prognosi progressivamente peggiore sulla base di alcuni semplici dati clinici quali l’entità della componente monoclonale e la presenza o assenza di segni di danno d’organo (Durie e Salmon, 1975). Oltre il 70% dei pazienti risulta in stadio III, e la capacità predittiva nel singolo paziente non è elevata. Negli ultimi anni questa classificazione è stata dapprima affiancata e quindi progressivamente soppiantata da un nuovo sistema di stadiazione, ossia l’International staging system (ISS) (Greipp et al, 2005). L’ISS prende in considerazione esclusivamente 2 parametri sierici: la beta-2 microglobulina, strettamente legata alla funzionalità renale ed alla massa tumorale, e l’albumina, definendo 3 classi di rischio, ISS 1, 2 e 3.

Accanto all’ISS, la presenza di determinate anomalie citogenetiche rappresenta uno dei più forti fattori prognostici ad oggi descritti. La presenza della delezione 17p13 (su cui è situato l’oncosoppresore TP53), la traslocazione t(4;14) e l’amplificazione 1q21 sono anomalie cromosomiche che conferiscono una prognosi sfavorevole (Avet-Loiseau H, 2007a). La traslocazione t(14;16) e la delezione del cromosoma 13 sembrano essere correlati ad una prognosi sfavorevole, tuttavia mancano dati chiari a riguardo. La traslocazione t(11;14) invece rappresenta un’anomalia a prognosi favorevole (Gertz et al, 2005). In aggiunta ai dati di citogenetica, stanno emergendo negli ultimi anni dati circa il potere prognostico di specifiche “espressioni geniche”. Studi in corso stanno valutando delle “signature geniche” il cui ruolo nella pratica clinica però è ancora da definire (Zhou et al, 2009).

L’età costituisce da tempo il criterio fondamentale per l’eleggibilità del paziente alla chemioterapia ad alte dose e alla procedura trapiantologica autologa, piuttosto che ad una terapia meno intensiva o addirittura palliativa. L’invecchiamento però non è un fenomeno biologico omogeneo; il semplice dato anagrafico, infatti, non tiene in considerazione le condizioni cliniche globali del paziente, la sua precedente storia clinica e le comorbidità presenti. Recentemente sono emerse sempre più numerose le evidenze circa la necessità di integrare, nella valutazione complessiva del paziente con mieloma alla diagnosi, l’età con elementi di valutazione della fitness del paziente, passando quindi da un concetto di età cronologica a quello di età biologica. Uno studio IMWG condotto su 869 pazienti con diagnosi di mieloma arruolati alla diagnosi in 3 protocolli sperimentali con nuovi farmaci, ha condotto alla creazione di uno score geriatrico mediante la combinazione di parametri come l’età e parametri derivanti dall’applicazione di strumenti per la valutazione delle comorbidità (Charson comorbidity index) e della fitness paziente, come ADL (activity of daily living) e IADL (instrumental activity of daily living). Tale score, noto come IMWG frailty score, si è dimostrato capace di stratificare i pazienti dello studio in 3 gruppi, pazienti fit, unfit e frail, ciascuno con un differente rischio di progressione, morte e incidenza di tossicità correlata al trattamento (Palumbo et al, 2015; Engelhardt et al, 2016).

L’importanza, in termini prognostici, delle anomalie cromosomiche, ha condotto alla definizione di nuovi sistemi di stadiazione che integrano fattori biologici (albumina, beta-2 microglobulina, LDH) e cromosomici, per una migliore stratificazione del paziente affetto da MM; tali modelli, tuttavia, recentemente proposti, necessitano di validazione.

PRESENTAZIONE CLINICA

La clinica del mieloma è certamente cambiata nel tempo: la malattia veniva sovente diagnosticata in stadio avanzato, mentre ora si calcola che almeno ¼ delle diagnosi venga effettuato casualmente durante esami di routine.

I più comuni segni della malattia sono:

Dolore osseo: è un sintomo comune (riportato in oltre il 50% dei pazienti) dovuto alle lesioni osteolitiche. Le plasmacellule a livello osseo secernono citochine con attività stimolante gli osteoclasti (osteoclast activating factors) e a loro volta gli osteoclasti secernono fattori che stimolano la proliferazione delle plasmacellule (IL6) (Terpos E, 2011). Le lesioni si presentano a margini netti, il fenomeno di riparazione è scarso o assente, per cui rimangono generalmente invariate anche in pazienti che a seguito della terapia raggiungono la remissione completa. Le lesioni osteolitiche sono più frequentemente localizzate nei segmenti ossei in cui è presente midollo emopoietico (vertebre, ossa piatte, cranio). Tipicamente il dolore è localizzato a livello della colonna vertebrale e delle coste; può essere anche molto intenso e indicare la presenza di una frattura patologica.

Ipercalcemia: direttamente correlata al rimaneggiamento osseo. Può essere sintomatica (anoressia, poliuria e polidipsia, fino a quadri di nausea vomito e disidratazione e da ultimo segni di encefalopatia ipercalcemica nei casi severi) e in alcuni casi può essere peggiorata da una concomitante insufficienza renale.

Astenia: la proliferazione delle plasmacellule a livello midollare ne compromette la normale attività emopoietica, portando alla riduzione della produzione di globuli rossi e, di conseguenza, ad una progressiva anemizzazione. L’astenia è l’espressione più significativa dello stato anemico dei pazienti.

Infezioni ricorrenti: l’espansione del clone neoplastico si accompagna alla riduzione delle immunoglobuline normali e i pazienti presentano quindi una significativa immunosoppressione. Si osservano infezioni polmonari e delle vie urinarie, di natura batterica, e riattivazioni di virus, quali l’Herpes Zoster, il virus di Hepstein-Barr e il Citomegalovirus.

Insufficienza renale: la patogenesi è multifattoriale, con un ruolo primario svolto dall’eccesso di catene leggere monoclonali nel plasma, filtrate a livello glomerulare e quindi riassorbite e catabolizzate a livello tubulare. Nel corso di questi processi le catene leggere possono precipitare a livello intratubulare, depositarsi a livello della membrana basale dei tubuli o dei glomeruli o determinare un danno diretto o mediato da enzimi lisosomiali alle cellule tubulari. Il quadro morfo-funzionale più frequente è rappresentato dal rene da mieloma, la cui manifestazione clinica più comune è un’insufficienza renale cronica (un quadro di insufficienza renale acuta è più raro e in genere si verifica qualora concomitino altri fattori precipitanti quali iperuricemia, disidratazione); meno frequenti la malattia da catene leggere e l’amiloidosi AL.

Manifestazioni neurologiche: il danneggiamento osseo e il possibile successivo crollo vertebrale o, meno frequentemente, la presenza di masse plasmacellulari (plasmocitomi) di origine vertebrale o costali, possono determinare compressione midollare o radicolare con conseguenti segni e sintomi neurologici. Neuropatie sensitivo-motorie possono essere conseguenti alla produzione di anticorpi contro le diverse strutture nervose, (i più frequenti sono gli anticorpi anti-glicoproteina mielina-associata, MAG) o al deposito di sostanza amiloide lungo le strutture nervose.

Sindrome da iperviscosità: più frequente nei casi di MM di tipo IgA (per la tendenza alla polimerizzazione delle immunoglobuline). Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da disturbi visivi con caratteristiche alterazioni del fundus, da disturbi neurologici, insufficienza vascolare periferica, insufficienza cardiaca e diatesi emorragica.

TERAPIA

La terapia del MM ha recentemente ottenuto significativi avanzamenti nel prolungamento della sopravvivenza, così come sono stati ottenuti miglioramenti anche in termini di qualità di vita dei pazienti trattati. Negli anni ‘80- ‘90 la risposta clinica (considerata come una riduzione della componente monoclonale maggiore o uguale al 50%) si otteneva in circa il 50% dei pazienti e la sopravvivenza era di circa 2,5 anni. Con l’introduzione del trapianto con supporto di cellule staminali negli anni 90 e successivamente deinuovi farmaci quali la talidomide, il bortezomib e la lenalidomide, nei primi anni del 2000, la risposta clinica è incrementata sino a ad oltre il 90% e la sopravvivenza mediana a circa 5 anni. Non soltanto l’introduzione di nuove molecole, ma anche la loro combinazione, l’associazione con i chemioterapici standard e con la procedura trapiantologica ha permesso tali miglioramenti. Ulteriori miglioramenti sono attesi con l’avvento di nuove molecole e combinazioni, soprattutto nei sottogruppi di pazienti a buona prognosi.

Nonostante i netti avanzamenti terapeutici e le prolungate fasi di remissione ottenute, la recidiva della malattia rappresenta un evento ineluttabile, quindi una accurata strategia terapeutica a partire dalla diagnosi è necessaria per sfruttare al meglio le potenzialità offerte dalle nuove combinazioni di farmaci.

L’età rimane il criterio fondamentale su cui impostare la strategia terapeutica. Per convenzione, i pazienti al di sotto dei 65 anni vengono definiti giovani e pertanto candidabili al trapianto di cellule staminali autologhe. I pazienti con età superiore ai 65 anni vengono invece definiti anziani e pertanto non candidabili al trapianto autologo. Tuttavia, non sempre l’età cronologica e l’età biologica coincidono nello stesso paziente; pertanto, un’accurata valutazione delle comorbidità del paziente e del suo status psico-fisico è necessaria per una corretta scelta della strategia terapeutica.

Terapia alla diagnosi

Il paziente giovane, di età inferiore a 65 anni, è candidato all’autotrapianto con supporto di cellule staminali periferiche (Cavo M, 2011). La terapia prevede un’iniziale citoriduzione della massa neoplastica (fase di induzione). Una delle combinazioni chemioterapiche più utilizzate per la fase di induzione consisteva in passato nell’associazione di vincristina, adriamicina e desametasone (risposte cliniche pari al 60%). Attualmente esiste ampia convergenza di dati circa la superiorità della risposta offerta dai nuovi farmaci, quali il bortezomib e  la lenalidomide, in associazione con steroide o chemioterapici, rispetto alla chemioterapia standard (percentuali di risposta fino all’80%, 10-15% di risposte complete) (Cavo M, 2010). Inoltre, per nessuno di questi nuovi farmaci è stata riportata una interferenza negativa con la mobilizzazione di progenitori emopoietici autologhi. La fase successiva a quella di induzione consiste nella mobilizzazione  e nella raccolta delle cellule staminali, per il cui scopo si ricorre all’impiego di ciclofosfamide e fattori di crescita agenti sui progenitori midollari, stimolandone la proliferazione. Infine, il paziente viene sottoposto a chemioterapia ad alte dosi: condizionamento con melfalan (200mg/mq) e successiva re-infusione di cellule staminali, la quale consente di ridurre la tossicità ematologica indotta dal regime di condizionamento, in particolare riducendo il periodo di neutropenia e il conseguente rischio infettivo. In alcuni studi è stato segnalato un significativo prolungamento della sopravvivenza globale e libera da eventi nei pazienti trattati con doppio autotrapianto, rispetto ad uno singolo, soprattutto in caso di mancato ottenimento di una remissione di buona qualità (90-100% di riduzione della componente monoclonale) dopo il primo autotrapianto. Al momento resta da verificare mediante studi clinici l’utilità di un secondo autologo verso un trattamento con nuovi farmaci.

Nonostante la profondità della risposta ottenuta con la terapia di induzione, la completa eradicazione della malattia non è ad oggi raggiungibile e la recidiva è un evento inevitabile. Al fine di incrementare e mantenere la risposta ottenuta dopo l’induzione, i nuovi farmaci come la talidomide ed il bortezomib sono stati impiegati in studi clinici per determinarne l’efficacia come terapia di consolidamento e mantenimento. Il bortezomib, somministrato come agente di consolidamento post-trapianto da solo o in associazione alla talidomide, ha dimostrato di poter incrementare la qualità della risposta ottenuta col trapianto e di poter prolungare l’intervallo libero da malattia; ulteriori studi sono però necessari per dimostrare un consistente vantaggio di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a consolidamento.

Il trapianto allogenico è considerato un’opzione curativa per pazienti giovani e con un donatore compatibile. Dosi ridotte di chemio-radioterapia e un aumento della terapia immunosoppressiva (mini-allo trapianto) hanno consentito di ridurre significativamente la morbilità e mortalità legata al trattamento. La graft cronica rimane la principale morbilità e riduce significativamente la qualità di vita dei pazienti. In uno studio randomizzato il trapianto allogenico è risultato superiore al trapianto autologo (Bruno B, 2007; Giaccone L,  2011). In seguito all’introduzione dei nuovi farmaci ed ai risultati con essi ottenuti, il trapianto allogenico è considerato una opzione meno attrattiva ed il suo uso è sconsigliato al di fuori di protocolli clinici. Il suo impiego rimane da valutare in studi randomizzati, in associazione ai nuovi farmaci, nei pazienti ad altissimo rischio (esempio delezione del cromosoma 17). Sconsigliato è invece il suo impiego in fase di progressione/recidiva della malattia.

Nel paziente anziano vengono utilizzate varie combinazioni di nuovi farmaci in associazione alla chemioterapia standard ed ai cortisonici.

Fino a pochi anni fa la terapia standard per il paziente anziano era rappresentata dall’associazione di melphalan e prednisone (MP). Con l’introduzione della talidomide è stata sperimentata la sua combinazione con lo standard MP (Palumbo A, 2006). In una metanalisi su 6 studi randomizzati l’associazione MP più talidomide (MPT) ha dimostrato un aumento della risposta, un aumento della durata della remissione ed in alcuni studi anche un aumento della sopravvivenza: la risposta completa è passata dal 3-5% ad oltre il 25%, mentre la durata di remissione è passata da 18 a 25-28 mesi (Fayers PM, 2011).

In seguito al successo in termini di efficacia ottenuto col bortezomib nei pazienti affetti da MM in recidiva, tale agente è stato studiato come farmaco in I linea di terapia. La combinazione bortezomib-MP (VMP) è stata messa a confronto con lo standard MP, dimostrando di incrementare il tasso di risposte e di prolungare la sopravvivenza dei pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali (San Miguel J, 2008; Mateos MV, 2010).

Analogamente, anche la lenalidomide è stata studiata nel paziente anziano alla diagnosi: nel confronto tra lenalidomide-MP (MPR, che prevedeva però una fase di mantenimento con la lenalidomide dopo la terapia di induzione) e MP, un aumento delle risposte ed un prolungamento dell’intervallo libero da malattia è stato riportato nei pazienti trattati con lenalidomide, sebbene un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza globale non sia emerso (Palumbo A, 2012). Recentemente, la combinazione di lenalidomide e desametasone (Rd), somministrata per un numero definito di cicli (18) o sino a progressione di malattia, confrontata con la combinazione MPT, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza del paziente non candidabile al trapianto, creando così un nuovo standard terapeutico per il paziente anziano (Benboubker L, 2014).

Non esistono al momento studi randomizzati in grado di definire la migliore delle combinazioni ed è assai complesso effettuare analisi comparative fra i differenti studi (Tab. IV).

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Tabella 4: principali studi di fase III con talidomide, bortezomib e lenalidomide come terapia di prima linea nel MM

Esistono però alcune chiare indicazioni cliniche basate sulle caratteristiche dei farmaci che possono aiutare nella scelta della terapia. La talidomide viene assunta per os, non è mielotossica e può essere associata alla chemioterapia a dose piena, mentre presenta neurotossictà che compare nella maggior parte dei pazienti dopo un trattamento prolungato. Da segnalare anche cardio-tossicità (induzione di bradicardia) ed un aumento delle trombosi per cui i pazienti devono ricevere una profilassi anti-trombotica. Il bortezomib è oggi disponibile anche in somministrazione sottocutanea (s.c.), agisce rapidamente e può essere impiegato in pazienti con insufficienza renale (anche in dialisi). Il principale effetto collaterale del bortezomib è la neuropatia, che può avere carattere sensoriale, motorio o autonomico; recenti modifiche della dose, ossia il passaggio dalla somministrazione bisettimanale a quella monosettimanale, hanno significativamente ridotto l’incidenza di tale complicanza (Bringhen S, 2010). Infine la lenalidomide, derivato dalla talidomide dotato di un differente meccanismo di azione con una maggiore attività biologica, viene somministrato per via enterale e non presenta neurotossicità.

Sono in corso numerosi studi che valutano nuove combinazioni di farmaci: l’associazione di più nuovi farmaci (talidomide più bortezomib, lenalidomide più bortezomib) così come quella con chemioterapici convenzionali (melphalan, ciclofosfamide o adriblastina). Uno studio sulla combinazione di 4 farmaci (bortezomib, melphalan, prednisone e talidomide) ha evidenziato una più elevata risposta ed una prolungata durata di remissione in confronto alla terapia con 3 farmaci (bortezomib, melphalan, prednisone) (Palumbo A,  2010), sebbene questo vantaggio fosse confinato a pazienti di età compresa tra i 65 e i 75 anni e non fosse invece evidenziabile nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

La terapia di mantenimento è in grado di prolungare la fase di remissione sia dopo un trattamento con trapianto autologo che dopo chemioterapia convenzionale nel paziente anziano. Tutti i nuovi farmaci sono stati studiati come agenti di mantenimento nel MM. La talidomide è stato il primo farmaco impiegato a tale scopo dopo i tentativi, falliti, delle decadi passate con steroidi ed interferone; sebbene un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia e, in parte degli studi, anche di sopravvivenza globale sia stato ottenuto con questo nuovo farmaco, la sua scarsa tollerabilità e l’elevato tasso di interruzione precoce del trattamento legato a tossicità, in particolare nel paziente anziano, ne limita l’utilizzo. La lenalidomide, farmaco a somministrazione orale, ben tollerato poiché dotato di tossicità prevalentemente ematologica, rappresenta un candidato ideale per un trattamento prolungato nel tempo. I risultati dell’Intergroup Francais sur le Myelome (IFM) (Attal M, 2010) e del gruppo statunitense CALGB (McCarthy PL, 2010) mostrano una significativa differenza di EFS (sopravvivenza libera da eventi) fra i pazienti trattati con lenalidomide di mantenimento ed i pazienti trattati con placebo post-trapianto. Nello studio americano è inoltre emerso un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti trattati con lenalidomide di mantenimento.

In uno studio clinico randomizzato recentemente pubblicato, è stato confermato il vantaggio di sopravvivenza ottenuto con la somministrazione della lenalidomide in pazienti giovani dopo il trapianto autologo (Palumbo A, 2014). Nello studio MM015, la somministrazione della lenalidomide come agente di mantenimento nei pazienti anziani ha dimostrato di prolungare l’intervallo libero da malattia in maniera statisticamente significativa rispetto al placebo (Palumbo A, 2012).

Recidiva

Tutti i nuovi agenti sono attivi in fase di recidiva. Grandi studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia della talidomide (Singhal S,  1999), del bortezomib e della lenalidomide (Weber DM, 2007; Dimopoulos M, 2007) quando impiegati alla recidiva. Ruolo cardine nella scelta della terapia alla recidiva è svolto dal tipo di terapia precedentemente adottata e dalla qualità e durata della risposta ottenuta con tale terapia, sempre in considerazione delle caratteristiche cliniche del paziente.

Per convenzione in presenza di una risposta duratura alla precedente terapia, ossia superiore ai 12 mesi o di durata pari o superiore al PFS atteso per quella data terapia, è ragionevole sottoporre il paziente alla stessa terapia (re-treatment). Se la durata della risposta è inferiore ai 12 mesi o al PFS atteso, è preferibile utilizzare un farmaco con un differente meccanismo di azione per vincere eventuali resistenze biologiche insorte.

Le caratteristiche cliniche del paziente e soprattutto le comorbilità presenti influenzano la scelta del farmaco più opportuno (presenza di cardiopatia, neurotossicità, citopenia, ecc).

Con i nuovi farmaci è oggi possibile ottenere plurime remissioni di malattia; tuttavia ad ogni susseguente linea di terapia diminuisce la percentuale e la durata della risposta, con un concomitante aumento delle tossicità; ovvero, all’aumentare del numero delle linee di terapia diminuisce la probabilità di ottenere una risposta al trattamento, diminuisce la durata della risposta ed aumenta il rischio di tossicità. Occorre sempre quindi effettuare in ogni paziente un accurata valutazione per bilanciare il beneficio e la tossicità della terapia proposta.

I più recenti farmaci approvati per il trattamento del MM in pazienti esposti ai cosiddetti nuovi farmaci sono il carfilzomib (licenziato dalla FDA statunitense) e la pomalidomide (disponibile sia negli USA che in Europa).

Sono attualmente in corso studi clinici per il trattamento del MM in recidiva con nuovi farmaci e combinazioni come gli anticorpi monoclonali (daratumumab, SAR650984 ed elotuzumab), gli inibitori dell’istone deacetilasi (iHDAc, panobinostat e vorinostat) e alchilanti analoghi del melfalan (melflufen). Considerata l’incapacità delle attuali terapie di eradicare completamente il clone di plasmacellule neoplastiche e il carattere recidivante della patologia, è fondamentale lo sviluppo di nuove molecole ed approcci terapeutici in grado di vincere le resistenze ai farmaci attualmente disponibili.

 

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