Fabbisogno del ferro
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Epcidina
16 novembre 2017

Il ciclo endosomico del recettore della transferrina

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La Transferrina (Tf) è la proteina di trasporto del ferro nella circolazione (pM: 79.500; concentrazione: 180-260 mg/100 ml), che presenta alta affinità per il ferro ferrico. Può esistere come apo-Tf e come Tf mono o diferrica. La forma diferrica è il ligando del recettore della transferrina TfR1 ed entra nel ciclo endosomico del TfR1. La transferrina diferrica incrementa la saturazione della transferrina e la cessione di ferro ai tessuti. La saturazione si valuta come rapporto della sideremia sulla total iron binding capacity (TIBC) nel caso in cui quest’ultimo parametro sia fornito direttamente dal laboratorio. Nel caso in cui venga dosata la transferrina come proteina, quest’ultima deve essere trasformata in TIBC moltiplicando il valore in mg/100 ml per un fattore di correzione 1.42 (Bartnikas TB et al, 2010 PubMed; Ohgami, R.S et al, 2005 PubMed). La saturazione normale si aggira intorno a 30-33%. Una saturazione <16 % è indicativa di sideropenia e >45 % di sovraccarico di ferro.

La transferrina secondo nuove indicazione da modelli sperimentali avrebbe almeno due importanti funzioni (Bartnikas TB et al, 2010) PubMed:

1. Cessione regolata di ferro alle cellule

La transferrina diferrica è particolarmente affine al suo recettore TfR1, a cui si lega iniziando il ciclo endosomico di TfR1, che permette l’uptake di ferro a tutte le cellule, primariamente agli eritrobasti del midollo eritroide.

Il recettore della transferrina (TfR1) è una proteina omodimerica trans membrana (pM: 94 kDa), ubiquitaria, ma espressa soprattutto dagli eritroblasti e dalle cellule della placenta. Quando TfR1 lega due molecole di Tf diferrica inizia il ciclo dell’endocitosi cellulare. Nell’endosoma l’acidità ambientale libera il ferro, che passa al citosol o al mitocondrio mediante DMT1, dopo riduzione da parte di Steap3, mentre l’apo-transferrina e il recettore vengono riciclati in superficie. L’mRNA di TfR1 presenta numerosi elementi IRE al 3’ UTR e in carenza di ferro è stabilizzato da IRPs, mentre è degradato quando il ferro è presente in eccesso (Rouault TA, 2006) PubMed.

Il recettore solubile di TfR (sTfR) è un prodotto di clivaggio di TfR di  membrana, rilasciato nella circolazione da proteasi di membrana quando il TfR non è legato alla transferrina diferrica, tipicamente in carenza di ferro o quando il numero di recettori è molto elevato (R’zik S et al, 2001) PubMed. Il dosaggio serico di sTfR può essere utilizzato in clinica come misura della carenza di ferro o di espansione dell’ eritropoiesi.

2. Regolazione di epcidina

La transferrina diferrica si lega a TfR1 in competizione con HFE, il gene della emocromatosi ereditaria, che può legare le stesse sequenze di TfR1. HFE è una proteina atipica di istocompatibilità di classe I con un ruolo non del tutto chiaro nel metabolismo del ferro. Nel  modello corrente HFE può legarsi sia a TfR1 (in condizioni di carenza di ferro) che a TfR2 (in condizioni di sovraccarico di ferro) (Goswami T and Andrews NC, 2006) PubMed. La funzione shuttle di HFE in presenza di transferrina diferrica determinerebbe da un lato l’entrata di ferro nella cellula e dall’altro la possibilità per HFE di legarsi a TFR2 per segnalare la necessità di incrementare la produzione di epcidina (Gao J et al, 2009) PubMed, anche se il meccanismo di segnale resta oscuro.

Il recettore 2 della transferrina (TfR2) è un membro della famiglia dei TfR omologo al TfR1, ma non regolato dal ferro in quanto non possiede  elementi IRE nell’mRNA. Inoltre TfR2 ha affinità per la transferrina molto (25 volte) inferiore a quella di TfR1 ed è espresso solo nel fegato e nei precursori eritroidi. Mutazioni inattivanti TfR2 causano l’emocromatosi di tipo 3 (Camaschella C et al, 2000) PubMed. TFR2 può legare allo stesso tempo la transferrina diferrica e HFE, ed è considerato un sensore della concentrazione di ferro circolante.

L’inattivazione di TfR nel topo è letale nel periodo embrionario per anemia grave e mancato sviluppo del SNC.. Che tale ciclo sia essenziale per l’eritropoiesi è dimostrato dalla letalità del topo knock out per Tfr1, e dall’anemia grave del topo atransferrinemico (Trenor CC 3rd et al, 2000) PubMed.

Il topo “hpx” rappresenta un modello animale spontaneo di ipotransferrinemia che riassume le stesse caratteristiche della malattia umana (Trenor CC 3rd et al, 2000) PubMed. Il topo ha un difetto di splicing del gene della transferrina, per cui produce una minima quantità di proteina normale. L’anemia consegue al difettoso uptake di ferro a livello midollare, ma l’eccesso di ferro non legato alla transferrina (non-transferrin-bound-iron, NTBI) nella circolazione determina un incremento del ferro epatico. NTBI è un tipo di ferro non legato alla transferrina, il cui uptake non è regolato a seconda delle necessità della cellula e come tale molto più tossico. Si incrementa nel siero quando la saturazione della transferrina è >60-70% ed è legato a piccole molecole quali citrato ed albumina. La tossicità dipende dal fatto che NTBI è facilmente assunto dalle cellule parenchimali di fegato, pancreas e ghiandole endocrine, attraverso un trasportatore della famiglia dei trasportatori di zinco (SLC39A14 o ZIP14). Nelle cellule NTB1 causa danno attraverso la formazione di radicali liberi dell’ossigeno. Il LIP (labile plasma iron) è una specie redox active di NTBI dosabile in circolo (Le Lan C et al, 2005) PubMed.

Mutazioni di TfR1 sono eccezionali. L’unico esempio di mutazioni in omozigosi descritto colpisce il segnale di internalizzazione ed impedisce il ciclo endosomico di TfR1. Sorprendentemente tale mutazione non causa anemia come sintomo principale, ma una forma di immunodeficienza primaria (Jabara, 2016) PubMed.  Nei B linfociti l’internalizzazione di TfR1 non può avvenire e le cellule in assenza di ferro non proliferano. Nella serie eritroide il segnale di internalizzazione è fornito dalla reduttasi Steap 3 che interagisce con TfR1. L’osservazione di mutanti di TfR1 in associazione ad immunodeficienza sottolinea l’importanza del recettore per le cellule linfoidi.

Nonostante la presenza di trasportatori multipli la funzione di TfR1 resta essenziale a livello di diversi organi. Delezioni specifiche tissutali di TfR1 dimostrano che la funzione di importo del ferro è indispensabile a livello cardiaco (Xu, 2015) PubMed, per l’attività del muscolo scheletrico (Barrientos, 2015) PubMed e nelle cellule intestinali  (Chen, 2015) PubMed.  In assenza di TfR1 il cuore va incontro a cardiomiopatia dilatativa letale con alterazioni diffuse dei mitocondri. La delezione nelle cellule epiteliali intestinali comporta l’alterazione della barriera intestinale e morte precoce. Sorprendentemente tale alterazione non è corretta dal trattamento con ferro, mentre la cardiomiopatia non si sviluppa nel topo trattato con ferro ad alte dosi per via endovenosa. E’ di interesse come il deficit di ferro nel muscolo porti ad alterazioni non solo muscolari ma anche del tessuto adiposo e del fegato.

Bibliografia

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  • Bartnikas TB, Andrews NC, Fleming MD. Transferrin is a major determinant of hepcidin expression in hypotransferrinemic mice. Blood. 2010 Oct 18.
  • Camaschella C, Roetto A, Calì A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M, Majorano N, Totaro A, Gasparini P. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet. 2000;25(1):14-5.
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  • Gao J, Chen J, Kramer M, Tsukamoto H, Zhang AS and Enns CA. Interaction of the hereditary hemochromatosis protein HFE with transferrin receptor 2 is required for transferrin-induced hepcidin expression. Cell Metab. 2009;9,217-27.
  • Goswami T and Andrews NC. Hereditary hemochromatosisprotein, HFE, interaction with transferrin receptor 2 suggests a molecular mechanism for mammalian iron sensing. J. Biol. Chem. 2006;281:28494-8.
  • Jabara HH, Boyden SE, Chou J, Ramesh N, Massaad MJ, Benson H, Bainter W, Fraulino D, Rahimov F, Sieff C, Liu ZJ, Alshemmari SH, Al-Ramadi BK, Al-Dhekri H, Arnaout R, Abu-Shukair M, Vatsayan A, Silver E, Ahuja S, Davies EG, Sola-Visner M, Ohsumi TK, Andrews NC, Notarangelo LD, Fleming MD, Al-Herz W, Kunkel LM, Geha RS. A missense mutation in TFRC, encoding transferrin receptor 1, causes combined immunodeficiency. Nat Genet. 2016 Jan;48(1):74-8
  • Le Lan C, Loréal O, Cohen T, Ropert M, Glickstein H, Lainé F, Pouchard M, Deugnier Y, Le Treut A, Breuer W, Cabantchik ZI, Brissot P. Redox active plasma iron in C282Y/C282Y hemochromatosis. Blood. 2005;105(11):4527-31.
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  • R’zik S, Beguin Y Serum soluble transferrin receptor concentration is an accurate estimate of the mass of tissue receptors. Exp Hematol. 2001;29(6):677-85.
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  • Xu W, Barrientos T, Mao L, Rockman HA, Sauve AA, Andrews NC. Lethal Cardiomyopathy in Mice Lacking Transferrin Receptor in the Heart. Cell Rep. 2015;13:533-45.

 

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