Il cariotipo complesso nella LLC

Per definizione, il cariotipo complesso (CC) è caratterizzato dalla presenza di almeno tre aberrazioni cromosomiche all’interno di uno stesso clone, identificate mediante analisi citogenetica convenzionale (Mayr C et al, 2006; Haferlach C et al, 2010). Nel paziente affetto da LLC il cariotipo complesso (CC) rappresenta una condizione a significato prognostico sfavorevole, il cui ruolo, noto dal 1990 (Juliusson G et al, 1990b), è stato ripreso in considerazione (Mayr C et al, 2006) con l’introduzione dei nuovi mitogeni in grado di migliorare il gettito mitotico. Lo studio delle lesioni citogenetiche nella LLC è stato in larga parte condotto, a partire dagli anni 2000, con la metodica FISH che, seppur riproducibile e molto utile nella stratificazione prognostica (Dohner H et al, 2000), non consente di rilevare aberrazioni cromosomiche complesse. Studi di confronto tra FISH e citogenetica convenzionale, hanno evidenziato che nel 25-37% dei casi di LLC con FISH “negativa” è possibile riscontrare la presenza di anomalie citogenetiche non altrimenti identificabili e che nel 20% dei casi queste sono inquadrabili in un CC, evidenziando una possibile sottostima del rischio citogenetico (Rigolin GM et al, 2012). Recentemente è stato identificato un potere predittivo negativo del CC sulla sopravvivenza, indipendente dall’indice prognostico CLL-IPI, nei pazienti non pretrattati (Rigolin GM et al, 2017).
Infine, l’introduzione della target therapy ha riportato all’attenzione clinica il ruolo prognostico del CC, evidenziandone un significato sfavorevole indipendente nei pazienti con LLC recidivata o refrattaria trattati con ibrutinib o con venetoclax (Thompson PA et al, 2015; Anderson MA et al, 2017).

 

Il cariotipo complesso come conseguenza dell’instabilità genetica

 

Studi di biologia molecolare su pazienti affetti da LLC con CC hanno evidenziato la presenza di numerose anomalie genetiche, che riflettono un’instabilità genomica sottostante. Tra le lesioni riscontrate, le più comuni sono state le anomalie di TP53 (riarrangiamenti strutturali del 17p e/o mutazioni di TP53) nel 24-40% dei casi (Rigolin GM et al, 2016; Le Bris Y et al, 2016; Herling CD et al, 2016; Puiggros A et al, 2017), seguite delle delezioni di ATM (11q-, mutazioni di ATM) nel 14-42% dei casi (Rigolin GM et al, 2016; Le Bris Y et al, 2016; Puiggros A et al, 2017), dalle mutazioni di FBXW7 nel 17% dei casi (Herling CD et al, 2016), e dalle mutazioni di MYD88 nel 14% dei casi (Rigolin GM et al, 2016) (Tabella I). Le delezioni di ATM e le mutazioni di TP53 sono risultate pressoché mutualmente esclusive nei pazienti con CC (Thomay K et al, 2017) (Tabella I).

 

Tabella I: Associazione tra cariotipo complesso (CC), mutazioni genetiche e marcatori sfavorevoli.

 

La forte associazione tra CC e mutazione di TP53 (Haferlach C et al, 2007; Baliakas P et al, 2014; Herling CD et al, 2016; Le Bris Y et al, 2016; Rigolin GM et al, 2016; Rigolin GM et al, 2017b; Puiggros A et al, 2017) ha permesso di mettere in luce il ruolo di questa mutazione nello sviluppo di anomalie cromosomiche complesse (Lazarian G et al, 2016). La perdita di funzione di p53 si assocerebbe a un aumentato numero di rotture cromosomiche, con un frequente coinvolgimento di regioni eterocromatiche pericentromeriche, e conseguente sviluppo di cromosomi dicentrici e traslocazioni robertsoniane (Thomay K et al, 2017).
Un altro possibile meccanismo di sviluppo del CC sarebbe imputabile alle iston-metiltransferasi della famiglia SMYD (SET and MYND domain containing): SMYD2 e SMYD3, i cui livelli risultano variabilmente aumentati in corso di LLC (Oliveira-santos W et al, 2016). Pazienti con un minor grado d’iperespressione di SMYD2 e SMYD3 presentano frequentemente un maggior numero di aberrazioni cromosomiche rispetto ai pazienti con alti livelli d’espressione (Oliveira-santos W et al, 2016).  Il meccanismo attraverso cui questi enzimi favoriscano lo sviluppo di aberrazioni cromosomiche è ignoto, tuttavia è noto come SMYD2 operi una metilazione su p53 e pRB rendendo inefficaci questi oncosoppressori (Huang J et al, 2006; Cho HS et al, 2012), mentre SMYD3 determinerebbe una metilazione di MAP3K2 attivando la via Ras/Aurora chinasi A, predisponendo così all’instabilità genomica (Oliveira-santos W et al, 2016).

 

Il cariotipo complesso si associa a caratteristiche ad alto rischio

 

Numerosi studi hanno documentato l’associazione tra CC e marcatori sfavorevoli consolidati nella LLC. Oltre alla già descritta correlazione con la presenza di anomalie a carico di TP53 (Haferlach C et al, 2007; Baliakas P et al, 2014; Herling CD et al, 2016; Le Bris Y et al, 2016; Rigolin GM et al, 2016; Rigolin GM et al, 2017b; Puiggros A et al, 2017; Rigolin GM et al, 2017), sono state evidenziate forti correlazioni con lo stato mutazionale IGHV non mutato (Haferlach C et al, 2007; Baliakas P et al, 2014; Le Bris Y et al, 2016; Rigolin GM et al, 2017b; Puiggros A et al, 2017), con l’espressione del CD38 (Baliakas P et al, 2014; Puiggros A et al, 2017; Rigolin GM et al, 2017), con la presenza di delezioni di ATM (Baliakas P et al, 2014; Le Bris Y et al, 2016; Puiggros A et al, 2017; Rigolin GM et al, 2017) e con uno stadio avanzato di malattia secondo Binet (Puiggros A et al, 2017; Rigolin GM et al, 2017) (Tabella I).

 

Impatto prognostico del cariotipo complesso nell’era della chemioimmunoterapia

 

Le prime osservazioni riguardanti l’impatto prognostico negativo del CC nella LLC, in termini di time to first treatment (TFT) e overall survival (OS), risalgono ai primi studi sulle anomalie citogenetiche degli anni ’80 e ‘90 (Gahrton G et al, 1987; Geisler CH et al, 1989; Juliusson G et al, 1990; Juliusson G et al, 1990b; Oscier DG et al, 1990). In quegli anni non vi era accordo sulla definizione di CC, poiché alcuni autori consideravano complessa la presenza di due o più anomalie citogenetiche, mentre altri consideravano complessa la presenza di almeno cinque aberrazioni. Solo dagli anni 2000 sono stati riportati studi significativi sull’impatto prognostico del CC, inteso secondo la definizione attuale.
Un primo studio monocentrico su 109 pazienti di Mayr et al riportava all’analisi univariata una valenza sfavorevole del CC sul TFT (TFT mediano: 26 mesi; IC 95%: 15-37 mesi vs 106 mesi; IC 95%: 61-151 mesi; p<0,001) e sulla OS (OS mediana: 107 mesi; IC 95%: 57-157 mesi vs 346 mesi; IC 95%: NC; p<0,001) (Mayr C et al, 2006). Questi dati furono confermati in seguito, da uno studio multicentrico su 482 pazienti, dove all’analisi univariata il CC si associava a un peggiore TFT e ad una peggiore OS (HR: 3,792; p = 0,001 e HR: 1,644; p = 0,029, rispettivamente), con una OS a 5 anni dell’81,1% per i pazienti con CC rispetto al 94,4% dei pazienti con cariotipo normale (p=0,0001) (Haferlach C et al, 2010). Dati simili furono osservati in un altro studio multicentrico che confrontava 38 pazienti portatori di anomalie citogenetiche con 78 pazienti senza alcuna aberrazione cromosomica; i casi con CC mostravano un più breve TFT (13 mesi) e una più breve OS (56 mesi) quando confrontati coi controlli (69 e 144 mesi, rispettivamente) (p = 0,015 e p = 0,005, rispettivamente) (Travella A et al, 2013).
Studi successivi hanno validato le precedenti osservazioni sul CC. In uno studio multicentrico di validazione, mediante l’impiego di una learning cohort (LC) e di una validation cohort (VC), all’analisi multivariata è stato osservato un impatto significativo del CC sul TFT limitatamente alla LC (HR: 2,418; IC 95%: 1,173–4,983; p=0,017), mentre l’impatto sulla OS è risultato significativo in entrambi i gruppi (HR: 2,155; IC 95%: 1,160–4,004; p=0,015 e HR: 3,630; IC 95%: 1,358–9,703; p=0,010 rispettivamente) (Rigolin GM et al, 2015). Evidenze analoghe sono state riportate in un altro studio retrospettivo monocentrico su 110 pazienti trattati in prima linea con FCR confrontati con 33 pazienti mai trattati, in cui il CC è stato correlato ad una OS più breve (OS a 5 anni: 72,4 ± 11% vs. 85,8 ± 8,5%; HR: 5,16; IC 95%: 1,2-22,1; p=0,007) e ad una progression free survival (PFS) inferiore (21 vs. 55 mesi; HR: 2,4; IC 95%: 1,14-5,19; p=0,002) (Le Bris Y et al, 2016) (Tabella II).

 

Tabella II: impatto del cariotipo complesso (CC) sulla OS, sul TFT e sulla PFS nei pazienti trattati con chemioimmunoterapia (analisi multivariata).

 

Pochissimi sono i trial clinici che hanno studiato prospetticamente il ruolo del CC nell’era della chemioimmunoterapia. In uno studio di Badoux et al, il CC è stato associato ad una OS inferiore e ad una PFS più breve in 284 pazienti con LLC R/R trattati con fludarabina-ciclofosfamide-rituximab (FCR) (HR: 1,9; IC 95%: 1,1-3,2; p=0,015 e HR: 2,6; IC 95%: 1,5-4,4; p<0,001, rispettivamente) (Badoux XC et al, 2011a); così come in un altro studio dello stesso autore su 80 pazienti con LLC R/R trattati con ciclofosfamide, fludarabina, alemtuzumab e rituximab (CFAR), in cui il CC insieme alla del(17p), sono stati associati in maniera significativa ad una peggiore OS e PFS (HR: 2,0; 95%CI: 1,1-3,7; p=0,022 e HR: 4,1; 95%CI: 2,0-8,4; p<0,001, rispettivamente) (Badoux XC et al, 2011b) (Tabella II).
Nel 2016, Herling e collaboratori hanno condotto uno studio prospettico su 161 pazienti appartenenti al trial CLL11 (chlorambucil vs. rituximab-chlorambucil vs. obinotuzumab in pazienti anziani e con comorbidità), per identificare il ruolo del CC quale fattore prognostico di sopravvivenza nella LLC (Herling CD et al, 2016). All’analisi multivariata, il CC ha mostrato un impatto significativo sulla OS (HR: 2,682; IC 95%: 1,366-5,264; p=0,004), mentre non ha mostrato alcun impatto sul tasso di risposta al trattamento, né sulla PFS (Herling CD et al, 2016) (Tabella II). Al contrario, dati provenienti da uno studio di fase II su pazienti anziani trattati con rituximab-chlorambucil in prima linea, hanno evidenziato un ruolo predittivo negativo del CC in termini di tasso di risposta al trattamento e di risposte complete (p=0,022 e p=0,0225, rispettivamente) (Foà R et al, 2014).
Nel 2017, tre nuovi studi hanno messo in luce l’impatto sfavorevole sulla prognosi della complessità citogenetica. In uno studio condotto su 290 casi di LLC con multiple anomalie cromosomiche, identificate attraverso indagine FISH alla diagnosi e alla progressione, è stato osservato come la presenza di una FISH “complessa” (presenza di ≥ 3 anomalie, e pertanto surrogato di un CC) mostrasse la peggiore OS (34 mesi nei casi con FISH complessa senza 17p- e 41 mesi nei casi con FISH complessa e 17p-), seguita dai pazienti con 17p- e una singola anomalia aggiuntiva (58 mesi) (Gonzalez Gascon y Marin I et al, 2017). In un’altra analisi condotta su 1045 pazienti con MBL/LLC mai trattati, per valutare l’impatto clinico del CC e della FISH ad alto rischio sulla OS e sul TFT, i pazienti con CC mostravano una peggiore OS (79 mesi vs non raggiunta; p<0,001) (HR: 1,66; IC 95%: 1,06-2,59; p=0,027) ed un’incidenza cumulativa di trattamento a 2 anni più elevata  (48%; IC 95%: 36-58% vs. 20%; IC 95%: 18-23%; p<0,001) (Puiggros A et al, 2017). I pazienti con CC confrontati con quelli portatori di una FISH ad alto rischio non mostravano alcuna differenza in termini di OS, quando considerati singolarmente; mentre casi con entrambe le caratteristiche mostravano una peggiore OS (mediana 52 mesi) (Puiggros A et al, 2017).
Infine in un lavoro retrospettivo su 335 pazienti affetti da LLC di nuova diagnosi il CC ha dimostrato un valore prognostico sfavorevole in termini di OS e TFT indipendentemente dal CLL-IPI (HR: 3,572; IC 95%: 1,341-9,515; p=0,011 e HR: 2,157; IC 95%: 1,177-3,952; p=0,013, rispettivamente), confermando l’elevato valore di questo marcatore biologico (Rigolin GM et al, 2017) (Tabella II).

 

Il cariotipo complesso nella LLC ad alto rischio

 

In studi recenti è emerso che il CC aggrava la prognosi di pazienti affetti da LLC ad alto rischio, identificandone un sottogruppo ad outcome molto sfavorevole (Baliakas P et al, 2014; Herling CD et al, 2016; Blanco G et al, 2016; Rigolin GM et al, 2017b).
Nello studio di Herling et al riportato in precedenza, è stato osservato come pazienti portatori di un CC mostrino una sopravvivenza paragonabile a quella di pazienti con una singola lesione a carico di TP53, mentre pazienti con CC e aberrazioni di TP53 presentino una prognosi particolarmente sfavorevole (p<0,001) (Herling CD et al, 2016).
In un altro lavoro su 101 pazienti portatori di anomalie a carico di TP53, il CC mostrava un significato prognostico indipendente, in grado di aggravare ulteriormente la prognosi in termini di OS (HR: 2,47; 95% CI: 1,11–5,49; p=0,027) (Blanco G et al, 2016).
Un recente studio su 101 pazienti affetti da LLC mai trattata ad alto rischio (presenza di stato mutazionale IGHV non mutato e/o 11q- e/o 17p- e/o mutazioni di TP53), ha evidenziato come il CC si associ significativamente ad una peggiore OS (HR: 2,914; IC 95%: 1,080-7,861; p=0,024), e ad un peggiore TFT (HR: 2,934; IC 95%: 1,686-5,108; p<0,001) mentre mostri un tendenza ad un inferiore tempo alla chemiorefrattarietà (time to chemorefractoriness, TTCR) (HR: 2,486; IC 95%: 0,905-6,825; p=0,077) (Rigolin GM et al, 2017b). Simili osservazioni erano state riportate precedentemente da Baliakas et al, dove in 1001 pazienti mai trattati era stata osservata la tendenza ad una significativa riduzione del TFT nei pazienti con 17p- e concomitante CC, quando confrontati con la sola 17p- (p=0,06) (Baliakas P et al, 2014); Le Bris e colleghi hanno invece riportato una prognosi peggiore nei pazienti con tre fattori ad alto rischio (anomalie di TP53, IGHV non mutato e CC) in termini di scarsa OS (OS a 5 anni: 21,3 ± 18% vs 84,7 ± 8%; HR: 25,7, IC 95%: 1,15‐574; p<0,0001) e di PFS più breve (12 vs 55 mesi; HR: 8,1; IC 95%: 1,13‐57,39; P<0.0001) (Le Bris Y et al, 2016).

 

Impatto sulla prognosi del cariotipo complesso nell’era della target therapy

 

L’introduzione della target therapy nel panorama terapeutico della LLC ha messo in evidenza un ruolo prognostico di rilievo del CC nei pazienti sottoposti a trattamento con questi farmaci (Tabella III). In una recente analisi monocentrica retrospettiva su 88 pazienti con LLC R/R riceventi un trattamento contenente ibrutinib, è stato dimostrato che il CC presentava un più forte impatto sulla prognosi rispetto al 17p- (Thompson PA et al, 2015). In questo studio il CC è stato associato a una più breve sopravvivenza libera da eventi (event free survival, EFS) (HR: 6,6; IC 95%: 1,7-25,6; p=0,006) e ad una OS inferiore (HR: 5,9; IC 95%: 1,6-22,2; p=0,008). Inoltre, è stata osservata una tendenza verso una EFS inferiore nei pazienti con CC e 17p- rispetto a quelli con la sola 17p- (Thompson PA et al, 2015). È stato ipotizzato che il CC e/o la 17p- predispongano alla resistenza ad ibrutinib attraverso lo sviluppo della mutazione C481S del BTK o attraverso lo sviluppo di una mutazione attivante nella fosfolipasi (PLCg2), come conseguenza dell’instabilità genomica (Thompson PA et al, 2015; Jain P et al, 2015; Woyach JA et al, 2014; Landau DA et al, 2013).
Analogamente a queste osservazioni il CC si è dimostrato un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti trattati con venetoclax (Anderson MA, 2017). Anderson et al hanno riportato dati retrospettivi su 67 pazienti affetti da LLC R/R trattati presso due centri australiani con venetoclax, evidenziando all’analisi univariata una forte associazione del CC con un maggiore rischio di progressione (HR: 6,6; 95% CI: 1,5-29,8; p=0,005) (Anderson MA et al, 2017).
A differenza dalle altre target therapy, nei pazienti trattati con idelalisib la prognosi non sembra essere inficiata dalla presenza del CC. Al meeting annuale della società americana di ematologia (ASH) del 2016, Kreuzer et al hanno riportato un’esperienza su 200 pazienti affetti da LLC R/R sottoposti a trattamento con idelalisib-rituximab o placebo-rituximab, riportando come nel gruppo di pazienti con CC sottoposti a trattamento con idelalisib-rituximab non fosse stato osservato alcun impatto sulla PFS né sulla OS (p=0,63 e p=0,23, rispettivamente) (Kreuzer KA et al, 2016).

 

Tabella III: impatto del cariotipo complesso (CC) nei pazienti LLC R/R trattati con target therapy.

 

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