La leucemia linfoblastica acuta (LALc BCR/ABL1-like (vedi approfondimento ) è un sottogruppo di LAL-B negative per i comuni trascritti di fusione (LAL-B NEG) che rappresenta circa il 10-15% delle LAL-B del bambino e il 20-30% delle LAL-B dell’adulto. Il riconoscimento dei casi BCR/ABL1-like è fondamentale sia dal punto di vista prognostico che terapeutico, perché i pazienti, sia pediatrici che adulti, presentano una prognosi sfavorevole e perché potrebbero beneficiare dell’uso di terapie mirate, dal momento che il panorama genetico di questo sottogruppo è caratterizzato da alterazioni che portano all’attivazione aberrante di tirosin chinasi (TK) o recettori di citochine (Roberts KG et al, 2012; Roberts KG et al, 2014).
Attualmente, il riconoscimento della LAL BCR/ABL1-like alla diagnosi è limitato dalla mancanza di un saggio standardizzato: ad oggi, le metodiche di elezione sono lo studio del profilo di espressione genica ed il sequenziamento di seconda generazione che sono troppo costose e laboriose per poter essere impiegate nella routine diagnostica. Pertanto, sono stati elaborati altri metodi che combinano più tecniche (FISH, RT-PCR, Q-RT-PCR) o che si basano sulla quantificazione di un numero limitato (10-15) di trascritti mediante low-density arrays o Q-RT-PCR (Chiaretti S et al, 2018b). Una di queste metodiche, definita “BCR/ABL1-like predictor” è stata recentemente descritta dal nostro gruppo nell’articolo “Rapid identification of BCR/ABL1-like acute lymphoblastic leukaemia patients using a predictive statistical model based on quantitative real time-polymerase chain reaction: clinical, prognostic and therapeutic implications” pubblicato dalla rivista British Journal of Haematology (Chiaretti S et al, 2018a). Partendo da uno studio di profilo di espressione genica di un’ampia coorte di pazienti adulti affetti da LAL-B – comprendente sia casi BCR/ABL1-positivi che BCR/ABL1-negativi – sono stati prima identificati i casi BCR/ABL1-like e poi 10 geni specificamente iperespressi da questo sottogruppo di LAL. Sulla base dei livelli di espressione di questi 10 geni in una coorte di “discovery” di 52 casi è stato costruito un algoritmo predittivo e definito un punteggio che consente di classificare i casi in BCR/ABL1-like – se il punteggio è superiore a -0,3 – e non-BCR/ABL1-like. Mediante questo strumento, sono stati analizzati i campioni di 142 pazienti affetti da LAL-B NEG, prevalentemente adulti arruolati nei protocolli clinici del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA). Lo screening ha portato all’identificazione di 28 casi BCR/ABL1-like pari al 19,7% della casistica. Complessivamente, il confronto dei parametri clinici tra casi BCR/ABL1-like e non-BCR/ABL1-like alla diagnosi ha mostrato che i casi BCR/ABL1-like presentano un numero significativamente più elevato di globuli bianchi (p=0,013). Lo studio delle caratteristiche genetiche ha dimostrato che le mutazioni dei geni della cascata JAK/STAT, le delezioni del gene IKZF1, l’iperespressione di CRLF2 ed i riarrangiamenti di geni che codificano per TK/recettori di citochine sono significativamente più frequenti (p<0,001) nei casi BCR/ABL1-like.
Dal punto di vista clinico, i casi BCR/ABL1-like presentano una prognosi sfavorevole sia in termini di ottenimento della remissione completa – il cui tasso è risultato inferiore nei casi BCR/ABL1-like – che di sopravvivenza libera da eventi, che è significativamente più bassa nei casi BCR/ABL1-like (p<0,0001).
Infine, mediante lo studio della sensibilità al ponatinib – un inibitore multi-bersaglio di TK – si è potuto dimostrare che il ponatinib è efficace nell’inibire la proliferazione ed aumentare l’apoptosi di cellule primarie derivanti da pazienti con LAL BCR/ABL1-like aventi diverse alterazioni molecolari. La suscettibilità in vitro a ponatinib è risultata simile tra i casi LAL BCR/ABL1-like e quelli BCR/ABL1-positivi, e significativamente superiore ai campioni di casi BCR/ABL1-negativi.
Questi dati dimostrano la validità del “BCR/ABL1-like predictor”, che si qualifica come un saggio rapido, economico, di facile esecuzione ed interpretazione per l’identificazione dei pazienti con LAL BCR/ABL1-like. Inoltre, confermano l’importanza di riconoscere i casi di LAL BCR/ABL1-like fin dalla diagnosi per migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti. Infine, suggeriscono il disegno di strategie terapeutiche basate sull’uso del ponatinib indipendentemente dalla lesione molecolare responsabile del profilo BCR/ABL1-like. In tal senso, è in via di attivazione uno studio GIMEMA di fase 1-2 per pazienti con LAL BCR/ABL1-like.
Fonte:
BIBLIOGRAFIA
Ematologia, Università “Sapienza”, Roma
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