Identificazione genetica dei pazienti con LAM >60 anni di etá che ottengono una sopravvivenza a lungo termine con una chemioterapia intensiva

In questo studio sono stati sequenziati 37 geni da una casistica di 471 pazienti con leucemia acuta mieloide (LAM) di età superiore a 60 anni (mediana: 68 anni), trattati con terapia intensiva (schema 7+ 3) ed arruolati nel trial ALFA (Acute Leukemia French Association) 1200 (Figura I).

 

Figura I: Caratteristiche dei pazienti.

 

Lo scopo era di implementare un modello predittivo semplice e riproducibile in grado di predire la sopravvivenza globale (OS) mediana in questa categoria di pazienti.

Il pattern mutazionale e la OS differivano significativamente tra gli 84 pazienti ad alto rischio citogenetico e i 387 pazienti con rischio favorevole (n= 13), intermedio (n=339) o non valutato (n= 35) (Figura II).

 

Figura II: Differenze nel pattern mutazionale, percentuali di CR, sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da recidiva (RFS) tra i differenti gruppi citogenetici.

 

L’impatto delle singole mutazioni in analisi multivariata sull’ottenimento della RC/RCp e sulla sopravvivenza vengono mostrate nelle Figure III e IV, rispettivamente. In particolare, le mutazioni di TP53 (HR: 2,49; p: 0,0003) e KRAS (HR: 3,60; p: 0,001) hanno peggiorato indipendentemente la OS dei pazienti con citogenetica sfavorevole. Nei restanti pazienti, mutazioni di NPM1 (HR: 0,57; p: 0,0004), FLT3/ITD con rapporto allelico basso (HR: 1,85; p: 0,0005) o alto (HR: 3,51; p < 10^-4), DNMT3A (HR: 1,86; p < 10^-4), NRAS (HR: 1,54; p: 0,019) e ASXL1 (HR: 1,89; P: 0,0003) erano in grado di predire la OS in modo indipendente.

 

Figura III: Analisi multivariata riguardo l’impatto di diverse mutazioni sull’ottenimento di CR/CRp.

 

Figura IV: Analisi multivariata riguardo l’impatto di diverse mutazioni sulla OS.

 

Combinando il rischio citogenetico e le mutazioni in questi 7 geni, Il 39,1% dei pazienti è stato classificato come “go-go” con una OS a 2 anni del 66,1%, il 7,6% nel gruppo “no-go” (OS a 2 anni 2,8%) e il 53,3% nel gruppo “slow-go” (OS a 2 anni di 39,1%; p < 10^-5) (Figura V).

 

Figura V: OS (A) e RFS (B) in base al modello sviluppato.

 

Attraverso in confronto con 3 coorti indipendenti di validazione (Figura VI), il 31,2%-37,7% e l’11,2%-13,5% dei pazienti è stato assegnato rispettivamente ai livelli “go-go” e “no-go”, con significative differenze di OS tra i livelli in tutte e 3 le coorti di studi (HDF [Hauts-de-France], n=141, p: 0,003; SAL [Study Alliance Leukemia], n= 46; AMLSG [Gruppo di studio AML], n=223, entrambi p < 10^-5), come indicato in Figura VII.

 

Figura VI: Confronto tra i dati dal trial ALFA 1200 e le coorti di validazione.

 

Figura VII: Validazione del modello mediante analisi delle tre coorti di confronto.

 

La conclusione degli autori è che il modello proposto dal gruppo cooperativo francese ALFA è uno strumento semplice ed efficace in grado di identificare i pazienti anziani con LAM che possano trarre reale vantaggio dalla chemioterapia intensiva. Inoltre gli autori ne propongono l’impiego in trial clinici di confronto tra chemioterapia convenzionale e regimi a bassa intensità.

 

Fonte:

Itzykson R, Fournier E, Berthon C, et al. Genetic identification of patients with AML older than 60 years achieving long-term survival with intensive chemotherapy. Blood. 2021;138:507-519.