Ibrutinib nella LCC e nel MCL: verso una terapia mirata delle emopatie maligne?

La Bruton’s tirosin-chinasi (BTK), un componente essenziale del pathway del B-cell receptor, è stata riconosciuta come fattore implicato nella patogenesi delle patologie linfoproliferative a cellule B, portando allo sviluppo di una nuova classe di farmaci, gli inibitori orali specifici della BTK. L’efficacia di ibrutinib, il primo inibitore di BTK ad essere sperimentato, nei pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) o linfoma mantellare (MCL) recidivati o resistenti, viene ora riportata in due articoli pubblicati online in anteprima dal New England Journal of Medicine.

Il primo, uno studio multicentrico di fase 1b-2 (Byrd JC et al. NEJM, published online June 19, 2013), ha arruolato 85 pazienti con LLC o linfoma a piccoli linfociti in fase avanzata, la maggioranza dei quali classificati ad alto rischio, trattati con ibrutinib 420 mg/die (51 pazienti) o 840 mg/die (34 pazienti). Gli effetti tossici (prevalentemente diarrea transitoria, astenia e infezioni delle vie aree superiori) sono stati limitati e generalmente di grado 1-2, e il tasso complessivo di risposta pari al 71% (indipendentemente dal dosaggio). Un ulteriore 15-20% dei pazienti ha mostrato una risposta parziale (PR) con linfocitosi, un effetto caratteristico del farmaco dovuto alla sua capacità di mobilizzare i linfociti B leucemici nel torrente circolatorio. 2/85 pazienti hanno ottenuto una risposta completa (CR). Le risposte sono state indipendenti dai fattori di rischio clinici o genomici presenti prima del trattamento, anche se 10/11 pazienti con progressione di malattia durante il follow-up presentavano la delezione 17p13.1, associata con una cattiva prognosi, o la delezione 11q22.3. A 26 mesi, i tassi stimati di progression-free survival (PFS) e di overall survival (OS) sono stati del 75% e dell’83%, rispettivamente.

Lo studio di fase 2 condotto su 111 pazienti con MCL recidivato o resistente (Wang ML et al. NEJM, published online June 19, 2013) ha utilizzato un dosaggio di ibrutinib di 560 mg/die. Il tasso complessivo di risposte osservate è stato pari al 68%, con un 21% di CR e un 47% di PR, ed è risultato indipendente dal pretrattamento con bortezomib. Con un follow-up mediano di 15,3 mesi, la PFS mediana è stata di 13,9 mesi e il tasso stimato di OS pari al 58% a 18 mesi. Anche in questo caso, la tossicità è stata limitata, costituita prevalentemente da diarrea, nausea e astenia lievi o moderate, e la tossicità ematologica di grado 3 o superiore rara.

Come affermato nell’editoriale pubblicato a commento degli articoli (Foà R e Guarini A., NEJM, published online June 19, 2013), «i risultati ottenuti con ibrutinib rappresentano un ulteriore passo in avanti nella gestione delle emopatie maligne, in evoluzione da un approccio basato sulla chemioterapia verso trattamenti mirati sui meccanismi biologici di base della genesi e della progressione della malattia.»  In particolare nella LLC, una malattia che spesso insorge in soggetti di età avanzata e non eleggibili per immunochemioterapie aggressive, i composti orali non citotossici come ibrutinib potrebbero rappresentare un’alternativa in grado di garantire un approccio conservativo di controllo a lungo termine della malattia. «Le sfide ancora aperte comprendono la definizione dell’efficacia degli inibitori di BTK, da soli o in combinazione con altri agenti, nel trattamento di prima linea di queste patologie e i loro effetti a lungo termine, così come il complessivo rapporto costi/benefici di queste nuove strategie terapeutiche».

Fonte: New England Journal of Medicine 

PubMed link:

• Byrd JC et al. – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782158
• Wang ML et al. – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782157
• Foà R e Guarini A – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782159