I risultati del primo confronto diretto tra inibitori della Bruton Tirosin Chinasi (BTK) nella leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria: risultati, ricadute e prospettive

Dopo la presentazione di Peter Hillmen al virtual EHA congress tenutosi lo scorso 9-17 Giugno 2021 (Hillmen P et al, 2021) è stato pubblicato il 26 luglio scorso sul Journal of Clinical Oncology (Byrd J et al, 2021)  il lavoro dal titolo: “Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial”. Un editoriale di accompagnamento ha commentato i risultati dello studio, mettendone in luce le principali ricadute applicative (Stephens DM, 2021).

 

I principali risultati

a. Caratteristiche dei pazienti. Lo studio ha incluso 533 pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) che avevano ricevuto una mediana di due precedenti linee di terapia. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi omogenei per caratteristiche clinico-biologiche e sottoposti alla terapia orale con acalabrutinib 100 mg x 2 /die (268 pazienti) o con ibrutinib 420 mg/die (265 pazienti). I pazienti inclusi nel protocollo erano ad alto rischio citogenetico in quanto dovevano avere all’arruolamento la delezione 17p coinvolgente TP53 e/o la delezione 11q coinvolgente ATM. I pazienti, di età mediana di 66 e 67 anni nei due bracci e con un performance status ECOG di 0-1 o 2 rispettivamente nel 92% e 8% dei casi, sono stati seguiti per un periodo mediano di 40,9 mesi.

 

b. Efficacia del trattamento. In entrambi i bracci la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata pari a 38,4 mesi [95% CI, 33,0 – 38,6 con acalabrutinib e 33,0 – 41,6 mesi con ibrutinib], con una mediana di sopravvivenza globale non raggiunta.

 

c. Eventi avversi di interesse clinico con acalabrutinib in confronto con ibrutinib.

• L’incidenza di fibrillazione/flutter atriale (FA) di tutti i gradi è risultata inferiore con acalabrutinib rispetto a ibrutinib (9,4% v 16,0%; p=0,02), mentre non si sono osservate differenze significative nei due bracci del protocollo nell’incidenza di FA di grado 3 (sintomatica che richiede terapia) e di grado 4 ( severa e minacciosa per la vita).
• Episodi minori di sanguinamento sono occorsi meno frequentemente con acalabrutinib (38,0%) che con ibrutinib (51,3%), mentre i sanguinamenti maggiori hanno mostrato un’incidenza simile nei due bracci (4,5% e 5,3%).
• Lo sviluppo di ipertensione di tutti i gradi è stato registrato nel 9,4% dei pazienti nel braccio acalabrutinib e nel 23,2% nel braccio ibrutinib (p<0,001). Allo stesso modo, la frequenza di ipertensione di grado 3-4 era minore con acalabrutinib rispetto ad ibrutinib (4,1% vs 8,7%; p=0,0214).
• Cefalea e tosse di tutti i gradi si sono manifestate con maggior frequenza con acalabrutinib rispetto a ibrutinib (cefalea 34,6% versus 20,2%, p<0,05; tosse 28,9% versus 21,3%, p<0,05).
• Altri eventi avversi di grado minore – quali diarrea, artralgie, spasmi muscolari e dispepsia – sono stati rilevati con minor frequenza nel braccio acalabrutinib.
• Non è emersa alcune differenza significativa nella frequenza di infezioni di grado 3-4 nel braccio acalabrutinib rispetto al braccio ibrutinib (30,8% v 30,0%) o nell’incidenza di sindrome di Richter  (3,8% v 4,9%).
• La sospensione del trattamento in seguito ad eventi avversi è avvenuta nel 14,7% dei pazienti trattati con acalabrutinib e nel 21,3% dei pazienti trattati con ibrutinib; 124/268 pazienti (46,3%) nel braccio acalabrutinib erano ancora in terapia al momento dell’analisi dei dati rispetto a 109/265 pazienti (41,1%) in terapia nel braccio ibrutinib.
• La sospensione del trattamento per eventi avversi cardiovascolari è stata 5 volte superiore con ibrutinib che con acalabrutinib.

 

Ricadute applicative

La migliore tollerabilità di acalabrutinib, unitamente alla sua pari efficacia ad un follow-up mediano di 40,9 mesi, suggerisce che questo inibitore di BTK, più selettivo di ibrutinib, possa essere il farmaco di scelta nei pazienti nei quali il medico ematologo scelga la terapia di durata indefinita sino a progressione con questa classe di farmaci, in particolare nei pazienti con precedenti patologie cardiovascolari. E’ stato infatti riportato che la comparsa di FA e di ipertensione può portare ad una aumento di morbilità e mortalità (Dickerson T et al, 2019).

La lunga durata di osservazione dei pazienti arruolati nei trial clinici di ibrutinib è un fattore da tenere in considerazione nella scelta terapeutica, soprattutto nei pazienti con 17p- o con mutazioni di TP53 che presentano dati di efficacia molto buoni ad un follow-up di 6,5 anni (Ahn IE et al, 2020). Allo stesso modo, la convenienza della somministrazione giornaliera e l’assenza di interferenza con inibitori di pompa protonica possono rappresentare elementi a favore di ibrutinib, che l’ematologo dovrà considerare assieme alle strategie alternative, nel disegno della miglior strategia terapeutica per il singolo paziente.

 

Prospettive

Mentre la terapia della LLC ricaduta o refrattaria è oggi incentrata su due strategie terapeutiche approvate, vale a dire la terapia di durata fissa con l’inibitore di BCL2 venetoclax associato al rituximab e la terapia di  durata indefinita con gli inibitori di BTK ibrutinib o acalabrutinib, sono già all’orizzonte o in fase avanzata di sperimentazione nuove molecole appartenenti a quest’ultima classe di farmaci. Di particolare interesse sono il nuovo inibitore di BTK zanubrutinib, che si lega in maniera più selettiva e irreversibile al sito di legame C481 di BTK, già approvato da FDA per la macroglobulinemia di Waldenstrom e pirtobrutinib (in precedenza noto come LOXO-305) che interferisce con BTK attraverso un legame reversibile non-covalente  e dimostra attività anche in presenza di mutazioni del BTK (Mato AR et al, 2021).

Fonte:

Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Jul 26:JCO2101210. Epub ahead of print.

 

Bibliografia

• Ahn IE, Tian X, Wiestner A. Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia with TP53 Alterations. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):498-500.
• Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Jul 26:JCO2101210.. Epub ahead of print.
• Dickerson T, Wiczer T, Waller A, et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1919-1928.
• Hillmen P, Byrd JC, Ghia P, et al. First results of a head-to-head trial of Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia. EHA 2021; Abs#145.
• Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892-901.
• Stephens DM. Second-Generation Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Simply the Best Treatments for Chronic Lymphocytic Leukemia? J Clin Oncol. 2021 Jul 26:JCO2101414.. Epub ahead of print.