Dirigente medico, U.O.S. CMET, U.O.C. Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza
I registri di patologia hanno assunto nell’era moderna della medicina un ruolo via via sempre più importante per la loro capacità di catture molteplici aspetti della condizione clinica in studio ed esser così in grado di genere dei real world data (RWD), alla base della real world evidence (RWE) (Schad F et al, 2022).
Essi sono infatti in grado di fornire varie tipologie di informazioni: di tipo epidemiologico, sulla storia naturale della malattia, sulla tipologia degli interventi sanitari effettuati (di tipo farmacologico e non), sulle tendenze temporali, sugli effetti avversi e sulle ricadute farmaco-economiche e sociali.
I registri di patologia e gli studi clinici che su di essi si basano non si contrappongono ai trial clinici randomizzati (RCT), che rappresentano il gold standard per la valutazione di efficacia di un trattamento o intervento, ma ne rappresentano un naturale complemento.
Negli RCT i pazienti in studio sono usualmente altamente selezionati e vengono seguiti per un periodo relativamente limitato di tempo. Gli studi di registro hanno invece una dimensione campionaria maggior non limitata da criteri di inclusione e insistono inoltre su di un arco di osservazione usualmente più lungo. Ciò li rende particolarmente adatti ad analizzare la reale efficacia di un trattamento o altre variabili nel contesto della “real life”, verificare la sicurezza e identificare eventuali eventi avversi rari o che si manifestano solo nel lungo periodo.
I limiti e le problematiche legate ai registri sono molteplici e sono rappresentati principalmente dalla complessità nella costruzione del registro, dall’impegno e dai costi di gestione e di mantenimento e dalla difficoltà nel garantire una costante qualità dei dati inseriti per tutto il follow-up. La complessità del registro e delle variabili in esso contenute è quindi proporzionale alla difficoltà di mantenimento.
Nel campo delle malattie rare gli studi di registro hanno assunto un ruolo ancora più importante proprio per la peculiarità di tali patologie (Hageman IC et al, 2023).
In tale contesto, infatti, gli RCT o sono di difficile esecuzione o sono nella maggior parte dei casi limitati a gruppi relativamente piccoli di pazienti seguiti per brevi periodi. Avere quindi dei dati che derivino da esperienze di “real life” è ancora più importante per giudicare l’effettiva efficacia di un trattamento nella popolazione generale dei malati e per poter cogliere aspetti di sicurezza o di effetto su particolari sottopopolazioni di pazienti che altrimenti non potrebbero emergere.
La trombocitopenia immune (ITP) ha conosciuto nell’ultimo ventennio un grande ampliamento delle possibilità terapeutiche dopo la terapia di prima linea con il cortisone, a partire dagli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA, eltrombopag e romiplostim) e in anni più recenti con l’introduzione di fostamatinib (inibitore di SYK) ed avatrombopag (anch’esso della categoria dei TPO-RA). Vi è stata inoltre un progressivo utilizzo in fasi sempre più precoci dei TPO-RA ed una progressiva riduzione della pratica della splenectomia, seppur non del tutto abbandonata. Vi è inoltre da sottolineare come gli RCT che hanno portato all’introduzione di questi farmaci siano tutti caratterizzati da un limitato numero di pazienti arruolati, nella maggior parte dei casi già in fase cronica e con numerose linee di terapie alle spalle. Oltre agli avanzamenti in termini terapeutici è emerso in anni recenti come l’ITP, come altre patologie autoimmuni croniche, abbia un impatto non solo dal punto di vista del rischio emorragico ma anche dal punto di vista della qualità della vita con sintomi quali l’astenia cronica, che possono avere un effetto significativo sulla quotidianità dei pazienti e spesso rappresentare la loro principale problematica (Cooper N et al, 2021).
Bisogna inoltre ricordare come l’ITP abbia un decorso ed un comportamento clinico estremamente eterogeneo e difficilmente prevedibile mancando attualmente dei predittori di tipo biologico e clinico che possano orientare circa l’andamento della patologia e la risposta ai trattamenti.
Tutti questi elementi hanno portato allo sviluppo in vari paesi, europei e extra-europei di vari registri dedicati all’ITP, sebbene caratterizzati da disegno dello studio, criteri di inclusione e dati analizzati spesso molto eterogenei (Moulis G et al, 2022).
Un recente studio promosso da ERCI (European Research Consortium on ITP) ha identificato nell’ambito Europeo la presenza di 15 registri di patologia (Tabella I) (Moulis et al, 2022).
Per quanto riguarda il contesto extra europeo esistono varie esperienze di registro, con struttura e finalità eterogenee, tra cui si possono citare:
– il ITP Natural History Study Registry: registro promosso negli Stati Uniti dall’associazione di supporto nei disordini piastrinici (Platelet Disorder Support Association, PDSA)
– il North American Chronic Immune Thrombocytopenia Registry (NACIR): registro specifico per pazienti pediatrici con ITP cronica che raccoglie dati da centri clinici negli Stati Uniti e in Canada
– il Pediatric ITP Consortium of North America (ICON), consorzio focalizzato sulla raccolta di dati relativi alla ITP pediatrica in Canada e negli Stati Uniti
– l’International ITP Registry: include pazienti affetti da ITP provenienti da vari paesi come Australia, Corea, Giappone, Taiwan, Malaysia, Singapore, Thailandia e Turchia.
L’Italia ha visto a fine 2018 la creazione del primo ed unico registro italiano dedicato ai pazienti adulti con ITP attiva. Lo studio è stato sponsorizzato dalla Fondazione GIMEMA (Studio ITP 0918) ed è condotto e gestito dalla Fondazione Progetto Ematologia (FPE) di Vicenza.
L’obiettivo dello studio è quello di produrre una fotografia dinamica dei pazienti adulti con ITP attiva in trattamento. Per tale motivo sono inseriti nel registro pazienti che iniziano per la prima volta un trattamento per l’ITP (gruppo A), pazienti che modificano la terapia in atto (gruppo B) o che sono in trattamento cronico con un determinato farmaco (gruppo C).
All’arruolamento nello studio (baseline) vengono registrate le informazioni demografiche e di comorbidità del paziente ed i dati retrospettivi relativi alla storia clinica dell’ITP e dei trattamenti precedentemente condotti. I pazienti vengono poi seguiti con visite di follow-up annuali in cui vengono registrati i dati relativi agli esami di laboratorio, le modifiche dei trattamenti per l’ITP ed eventuali eventi avversi occorsi. Vi è inoltre la registrazione dei dati di qualità della vita attraverso la compilazione annuale di questionari dedicati (Questionario SF-12 e FACIT-Fatigue).
Una particolare attenzione è dedicata agli aspetti di monitoraggio della sicurezza con la registrazione degli eventi avversi severi (SAE) e di quelli di particolare interesse (come gli eventi trombotici, gli eventi infettivi e lo sviluppo di insufficienze d’organo o altre patologie concomitanti).
Uno degli obiettivi cardine del registro è quindi quello di esplorare come i nuovi trattamenti per l’ITP abbiano modificato la pratica clinica degli ematologi e come abbiano impattato sulla storia naturale della malattia (in termini di risposta sulla conta piastrinica, sulle manifestazioni emorragiche e sulla qualità di vita) e quali ricadute abbiano portato in termini di sicurezza complessiva e di farmacoeconomia.
Il registro vede attualmente la partecipazione di 26 centri italiani attivi affiliati a GIMEMA e distribuiti su tutto il territorio nazionale.
Ai congressi della SIE e della SISET del 2024 sono stati portati in forma di comunicazione orale gli aggiornamenti sullo stato di arruolamento del registro e sulla tipologia di pazienti inseriti (Carli, Abstract book SIE 2024 e Abstract book SISET 2024).
Attualmente sono stati arruolati da fine 2018 ad oggi 1052 pazienti consecutivi da parte dei 26 centri partecipanti. Il 42% dei pazienti è di sesso maschile mentre il 58% di sesso femminile, con una età mediana alla diagnosi di 52 anni e di 62 anni all’inserimento nel registro.
La conta piastrinica mediana al momento dell’inserimento è di 95 x109/L, mentre alla diagnosi è di 19 x109/L.
Il 72% dei pazienti sono in fase cronica di malattia al baseline, mentre i pazienti in fase acuta e persistente sono rispettivamente il 17% e l’11%.
Il registro raccoglie anche un significativo numero di pazienti splenectomizzati per ITP (126), 60 dei quali sottoposti alla procedura prima del 2010 e i restanti 66 dopo tale data.
Per i pazienti in fase persistente e cronica il numero mediano di terapie prima dell’arruolamento è di due linee.
Le analisi preliminari sulle tipologie di trattamento hanno mostrato come dopo il 2010 vi sia stato un progressivo mutamento dell’approccio terapeutico al fallimento della prima linea steroidea con un netto incremento dell’utilizzo dei TPO-RA a scapito delle terapie utilizzate in precedenza (immunosoppressori classici) ed in particolare della splenectomia. Questa tendenza si ritrova in tutte le fasce di età e indipendentemente dal sesso del paziente.
I dati preliminari hanno inoltre mostrato come la popolazione di pazienti con ITP sia gravata da un rischio trombotico aumentato, con una prevalenza di circa il 4% dopo la diagnosi, equamente distribuito tra eventi arteriosi e venosi.
Questi dati preliminari sono in fase di estesa analisi per poter descrivere in modo dettagliato il mutamento dell’approccio terapeutico nell’ITP degli ultimi 15 anni e i determinati ad esso correlati e allo stesso tempo per approfondire la tematica degli eventi trombotici in corso di ITP che riveste un particolare interesse alla luce delle nuove terapie disponibile e delle sfide in termine di gestione clinici di tali eventi avversi.
I registri di patologia e nello specifico il registro italiano ITP rappresenta un prezioso strumento di raccolta di dati per cercare di rispondere ad una ampia serie di quesiti riguardanti una patologia che si caratterizza per l’eterogeneità fisiopatologica e clinica e che vede un orizzonte terapeutico già articolato ma destinato ad espandersi ulteriormente.
Gli sforzi congiunti sono dedicati a mantenere alta la qualità dei dati inseriti e l’efficienza del registro al fine di garantirne una lunga durata e l’efficacia delle analisi a più livelli su di esso condotte.
Tabella I: Elenco dei registri europei sull’ITP. Tratto da Moulis et al, 2022.
Bibliografia
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