Highligths dall’ASH 2020: Novità nella terapia di I linea

In questa prima edizione “virtuale” dell’American Society of Hematology 2020 sono stati presentati e aggiornati diversi studi che rivoluzioneranno nel prossimo futuro l’approccio terapeutico al paziente con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi.

La terapia di I linea del paziente non candidabile a trapianto di cellule staminali autologhe si arricchirà a breve di due nuovi regimi basati sulla somministrazione di daratumumab, anticorpo monoclonale anti-CD38, in combinazione con l’immunomodulante (IMiD) lenalidomide (DRd) o l’inibitore del proteasoma (PI) bortezomib (DVMP).

Kumar S. et al hanno presentato un aggiornamento dello studio di fase III MAIA che, dimostrando una migliore progression-free survival (PFS) della tripletta DRd rispetto all’attuale standard of care Rd, ha condotto all’approvazione di tale regime sia negli Stati Uniti che in Europa. Con un follow-up mediano di circa 4 anni, la PFS mediana nel braccio sperimentale non è ancora stata raggiunta e si è confermata significativamente più lunga di quella del braccio di controllo Rd (NR vs 34.4; HR:0.54, p<0.001); l’analisi di sottogruppo ha dimostrato come tale vantaggio di PFS si mantenga anche nei pazienti più anziani (>75 anni), così come in quelli con alterata funzionalità renale (CrCl £60 ml/min) e, dato estremamente interessante, anche nei pazienti ad alto rischio citogenetico (HR: 0.57), la cui PFS è risultata pari a 45.3 mesi nel braccio DRd e 29.3 nel braccio Rd. Gli autori hanno poi confermato l’incremento dei tassi di malattia minima residua (MRD) negatività osservato nei pazienti trattati con daratumumab rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto l’anticorpo monoclonale (31% vs 10%).

Risultati simili in termini di incremento dei tassi di MRD negatività (DVMP 28% vs VMP 7%) sono stati riportati da Rodriguez-Otero P. et al nell’abstract di aggiornamento dello studio di fase III ALCYONE. I dati riportati dimostrano che l’aggiunta di daratumumab alla combinazione VMP non solo incrementa i tassi e la profondità delle risposte, con un prolungamento significativo di PFS e overall survival (OS) rispetto al braccio di controllo, ma prolunga, rispetto a VMP, la PFS anche di quei pazienti che non raggiungono la remissione completa (CR).

Infine, una pooled analysis dei due studi, MAIA e ALCYONE, presentata da San Miguel J. et al, ha confermato un dato sempre più consolidato nell’ambito del mieloma, ossia che il raggiungimento della MRD negatività si traduce in una più lunga PFS rispetto ai pazienti con risposta subottimale. Sebbene diversi studi abbiano dimostrato che non è tanto importante come si raggiunga la MRD negatività purché la si raggiunga, questa pooled analisi mostra come i pazienti in CR e MRD negativi trattati con daratumumab abbiano una PFS statisticamente migliore dei pazienti in CR e MRD negativi del gruppo di controllo (HR: 0.51): una possibile spiegazione a tale evidenza è il maggior tasso di MRD negatività sostenuta a 6 e 12 mesi per i pazienti del braccio sperimentale rispetto alla terapia standard.

L’associazione di lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVD) rappresenta da anni lo standard of care di induzione nel paziente candidabile a trapianto autologo di cellule staminali negli Stati Uniti. Nello studio di fase II GRIFFIN, Kaufman J.L. et al. hanno confrontato l’utilizzo della tripletta di RVD come induzione e consolidamento nei pazienti sottoposti a trapianto autologo con la quadrupletta RVD+daratumumab (DRVD), dimostrando anche in questo setting che l’aggiunta di daratumumab nelle fasi di induzione e consolidamento incrementa i tassi di risposta, di CR (82% vs 61%) e di MRD negatività (50% vs. 24%); a 12 mesi dalla terapia di mantenimento inoltre, il 63% dei pazienti nel braccio sperimentale e il 27% di quelli nel braccio standard risultavano essere MRD negativi.

Tali dati vanno a consolidare le evidenze scientifiche a favore dell’utilizzo di daratumumab come terapia di I linea nel paziente con MM, sia nei pazienti candidabili a trapianto sia in quelli anziani.

Ixazomib, inibitore del proteasome di 3° generazione, in combinazione “all-oral” con lenalidomide e desametasone (IRd) è approvato per il trattamento dei pazienti con MM recidivato e/o refrattario (RR). Lo studio TOURMALINE-MM2 presentato da Facon T. et al ha confrontato in modo prospettico e randomizzato il beneficio dell’aggiunta di ixazomib (IRd) alla doppietta Rd in pazienti non candidabili a trapianto autologo. Nonostante l’incremento significativo dei tassi di CR (26% vs 14%) e del tempo alla progressione (TTP, 46 vs 27 mesi) a favore dei pazienti trattati nel braccio sperimentale (IRd),  e una PFS mediana di 35 mesi, ossia 12 mesi maggiore di quella dei pazienti del braccio di controllo (Rd, 22 mesi; HR: 0.83), tale beneficio a favore della tripletta IRd non è risultato statisticamente significativo (p=0.073).

Carfilzomib, inibitore del proteasoma di 2° generazione, ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a bortezomib nei pazienti con RRMM. Nelle 2 presentazioni orali di Gay F. et al e Oliva S. et al. sono stati presentati per la prima volta i dati di sopravvivenza dello studio di fase II FORTE in cui pazienti con MM di nuova diagnosi e candidabili a trapianto sono stati randomizzati a ricevere carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) di induzione e consolidamento con (KRd-ASCT) o senza (KRd12) trapianto autologo oppure carfilzomib, ciclofosfamide e desametasone (KCd) seguito da trapianto autologo. In una seconda randomizzazione i pazienti venivano assegnati a terapia di mantenimento con sola lenalidomide (R) o lenalidomide e carfilzomib (KR). I dati presentati hanno mostrato come la combinazione di KRd-ASCT abbia ridotto in maniera statisticamente significativa il rischio di progressione o morte rispetto ad un approccio senza trapianto (KRd12; HR:0.64) o all’utilizzo della ciclofosfamide (KCd; HR:0.53) al posto della lenalidomide come partner di carfilzomib. L’analisi dei pazienti che hanno ricevuto la terapia di mantenimento ha invece messo in luce un maggior tasso di conversione da MRD positiva a MRD negativa per i pazienti che hanno ricevuto una strategia di mantenimento a due farmaci (KR, 46%) rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide (R, 32%), con conseguente riduzione del rischio di progressione o morte a favore del braccio sperimentale KR (3-year PFS, 75% vs 66%; HR:0.63). KRd-ASCT e il mantenimento KR rappresentano una combinazione estremamente efficace come trattamento di I linea che dovrà essere confrontata con i prossimi regimi standard of care basati sull’utilizzo di velcade e degli anticorpi anti-CD38.

Novità sull’approccio terapeutico alla recidiva: combinazioni “anti-CD38-based”

Carfilzomib-desametasone (Kd) e pomalidomide-desametasone (Pd) rappresentano le due principali combinazioni terapeutiche di salvataggio per pazienti con RRMM trattati con bortezomib e lenalidomide. Nello studio randomizzato ENDEAVOR, carfilzomib dimostrò una maggiore efficacia come terapia di salvataggio nei pazienti con RRMM rispetto a bortezomib.

Lo studio di fase III IKEMA presentato da Moreau P. et al è stato realizzato con l’obbiettivo di dimostrare, come già avvenuto per altre combinazioni utilizzate alla recidiva, il beneficio dell’aggiunta di un anticorpo monoclonale anti-CD38, isatuximab (IsaKd), alla doppietta Kd. Lo studio ha centrato l’endpoint primario dimostrando un prolungamento della PFS mediana (NR vs 19 mesi; HR:0.53) nei pazienti trattati con isatuximab rispetto ai pazienti del braccio di controllo. E’ importante notare come la combinazione IsaKd, testata in una popolazione già trattata con PI e IMiD, abbia raggiunto tassi di MRD negatività (30% vs 13%) simili a quelli osservati nei pazienti di nuova diagnosi non candidabili a trapianto autologo e trattati con combinazioni contenenti un anticorpo anti-CD38. In termini di sicurezza, l’aggiunta di isatuximab a Kd non impatta negativamente sul profilo di tossicità, sebbene produca, come osservato in molti studi con anticorpi anti-CD38, un modesto incremento del rischio di infezioni, in particolare a carico dell’apparato respiratorio (grado 3-4: 32% vs 24%).
Nello studio di fase III APOLLO, presentato da Dimopoulos M. et al in sessione orale, 304 pazienti con RRMM dopo almeno una precedente linea di terapia sono stati randomizzati a ricevere l’attuale standard of care Pd o Pd in combinazione con daratumumab in somministrazione s.c. Ancora una volta l’aggiunta di un anticorpo anti-CD38 ha permesso di ridurre il rischio di progressione o morte (HR: 0.63) rispetto allo standard of care. La PFS mediana del braccio sperimentale è risultata circa il doppio di quella del braccio di controllo (12.4 vs. 6.9 mesi), e la probabilità di ottenere una CR nettamente aumentata per i pazienti trattati con daratumumab (24.5% vs. 3.9%). E’ importante sottolineare come la somministrazione s.c. di daratumumab, oltre a ridurre grandemente i tempi di infusione (5 minuti vs. 3.5 h) ha permesso di ridurre anche il tasso di reazioni infusionali (IRR, 6%, grado 1/2).

I risultati di questi studi permetteranno a medici e pazienti di avere opzioni più efficaci alla recidiva, in particolare per i pazienti che ricadono dopo aver ricevuto bortezomib e sono refrattari alla lenalidomide, sfruttando il sinergismo di carfilzomib e pomalidomide con isatuximab e daratumumab.

Il crescente utilizzo degli anticorpi monoclonali anti-CD38 in prima e seconda linea pone però un problema nuovo, ossia la necessità di sviluppare strategie terapeutiche efficaci nei pazienti che ricadono dopo aver fallito il trattamento con anti-CD38. Per i pazienti già esposti e refrattari agli anticorpi anti-CD38, una possibile strategia per incrementare l’efficacia delle attuali combinazioni Kd e Pd consiste nella loro associazioni con molecole con differente meccanismo d’azione, come l’inibitore di EXPO1 Selinexor. Nello studio di fase I/II STOMP, selinexor è stato testato in combinazione con Kd (SKd, Gasparetto C. et al.) e Pd (SPd, Chen C.I. et al.) come trattamento di salvataggio. Nei pazienti trattati con la tripletta SKd, con selinexor 80 mg e carfilzomib 56 mg/m² settimanali, il 75% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale, mentre la principale tossicità di grado 3-4 riportata è la piastrinopenia (54%), mentre nausea, astenia e anoressia di grado 1-2 si sono manifestate nel 67%, 54% e 46% dei pazienti rispettivamente. Nel braccio di trattamento con SPd, il 36% dei pazienti precedentemente trattati con pomalidomide ha risposto alla terapia (ORR, 36%), percentuale che sale al 58% nei pazienti pomalidomide-naive, con una PFS mediana sovrapponibile in entrambi i sottogruppi (8.8 / 8.0 mesi). Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono di natura ematologica (neutropenia, 56%; anemia, 37%; piastrinopenia, 35%).

Novità sull’approccio terapeutico alla recidiva: nuovi target e molecole

La ricerca di nuovi target alternativi al CD38 ha condotto all’identificazione di differenti potenziali bersagli presenti sulla plasmacellula, dal B-Cell Maturation Antigen (BCMA) al G protein-coupled receptor, class C group 5 member D (GPRC5D), molecole di superficie selettivamente espresse dalle plasmacellule. All’ASH 2020 sono stati presentati interessanti e promettenti dati preliminari e aggiornamenti sulle molecole sviluppate per colpire questi bersagli.

Belantamab-Mafodotin è un anticorpo monoclonale anti-BCMA coniugato (antibody drug conjugate, ADC) con una molecola citotossica, la monometil-auristatina-F, approvato da EMA ed FDA per il trattamento dei pazienti con MM che hanno fallito una terapia con IMiD, PI e anticorpi anti-CD38. Lonial S. et al hanno presentato un aggiornamento dei dati già pubblicati dello studio DREAMM-2 che ha condotto all’approvazione del farmaco, dimostrando un’analoga efficacia indipendentemente dal numero di precedenti linee terapeutiche (3-6 / >6), con un 35%/30% di risposta parzial (PR) la cui durata mediana è stata pari a 11/13 mesi, e una PFS mediana di 2.9/2.2 mesi. Confermata anche in termini di tossicità il principale effetto collaterale di Belantamab-Mafodotin, ossia la cheratopatia, osservata in 1/3 circa dei pazienti (33%/27%). Popat R. et al. hanno invece presentato i dati preliminari dello studio DREAMM-6 in cui Belantamab-Mafodotin (2.5 mg/kg) è stato testato in associazione a Vd in pazienti con RRMM, riportando un 78% di ORR e un 50% di VGPR. Dati definitivi sul sinergismo tra Belantamab-Mafodotin  e gli attuali farmaci arriveranno dagli studi randomizzati DREAMM-7 e DREAMM-8 che confronteranno Vd e Pd con o senza belantamab.

Un altro ADC che ha mostrato risultati molto promettenti è MEDI2228 (anticorpo anti-BCMA coniugato ad una pirrolobenzodiazepina), testato in 82 pazienti (tutti esposti a PI, IMiD e anticorpi anti-CD38) nello studio first-in-human i cui risultati sono stati presentati da Kumar S. et al. La massima dose tollerata di MEDI2228, somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane, è risultata pari a 0.14 mg/kg: a questo dosaggio il 61% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale (VGPR, 24%); gli effetti collaterali più frequenti sono state la fotofobia (54%) e la piastrinopenia (32%), senza però evidenza di cheratopatia e alterazioni dell’acuità visiva.

AMG 701 è un anticorpo bispecifico (BiTE) ad emivita prolungata (Half-life extended, HLE, infusioni settimanali) diretto contro BCMA. Harrison S.J. et al hanno presentato i primi dati di uno studio first-in-human di fase I atto a testare farmacocinetica, dose e sicurezza di AMG 701 in pazienti con mieloma in recidiva (mediana di precedenti linee di terapia, 6). La principale tossicità riscontrata è stata la cytokine release syndrome (CRS) osservata nel 61% dei pazienti trattati, prevalentemente di grado 1-2 (51%), mentre il 9% dei pazienti ha sviluppato neurotossicità. Consistenti risposte oggettive, incluse CR/MRD negative, sono state registrate nei pazienti che hanno ricevuto una dose di almeno 3 mg, con un 83% di risposte almeno parziali in pazienti che hanno ricevuto una dose di almeno 9 mg. In considerazione del fatto che 2/3 dei pazienti inclusi nello studio erano triple-class refractory, tali dati risultano incoraggianti e ne sostengono lo sviluppo futuro.

Garfall A.L. et al hanno presentato i dati dello studio di fase I atto ad indentificare la recommended-phase 2 dose (RP2D) di Teclistamab, anticorpo bispecifico (BCMA x CD3) con risultati molto promettenti. Teclistamab è stato somministrato a diversi dosi sia per via endovenosa che per via sottocutanea (s.c.) in pazienti altamente pretrattati, un terzo dei quali triple-class refractory. Nella metà dei pazienti è stata osservata una CRS (55%), senza però gradi 3-4, mentre la neurotossicità si è osservata solo nel 5% dei casi. Alle dosi maggiori di Teclistamab l’ORR è risultata pari al 64%, con 6 pazienti su 7 testati per MRD risultati negativi (10^-6).

La RP2D scelta in base ai dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia è risultata pari a 1500 mcg/kg con somministrazione s.c.

Novità sulla terapia cellulare nel mieloma recidiva: CAR T Cells

Nel 2019, Raje N. et al pubblicavano sul New England Journal of Medicine i sorprendenti risultati, soprattutto in termini di risposte, ottenuti con la somministrazione del CAR T anti-BCMA bb2121 (Ide-cel) nei primi 33 pazienti arruolati nello studio CRB-401. Allo scorso ASH, Lin Y. et al. hanno presentato un aggiornamento dei 62 pazienti arruolati. Sulla base dei risultati osservati, gli autori definiscono come dose ottimale quelle maggiori o uguali 150 × 10⁶ CAR+ T cell infuse. Il 76% dei pazienti ha ottenuto una risposta almeno parziale mentre il 39% ha ottenuto una CR. Dei 37 pazienti testati per MRD, 30 sono risultati negativi (10^-4). La PFS mediana è risultata pari a 8.8 mesi. Le principali tossicità si confermano la CRS (76%) e gli eventi neurologici (44%).

Risultati simili a quelli presentati da Lin et al. sono stati riportati da Madduri D. et al. in 97 pazienti con RRMM (mediana di precedenti linee di trattamento pari a 6) a cui è stato somministrato cilta-cel, CAR T diretto contro BCMA, nell’ambito dello studio CARTITUDE-1. Cilta-cel ha indotto una risposta almeno parziale nella quasi totalità dei pazienti trattati (95%), con un tasso di sCR pari al 56%. Uno dei dati più impressionanti riportato da questo studio è che nei pazienti testati per la MRD, il 92% di essi ha ottenuto la MRD negatività (10^-5). La CRS si è manifestata nella maggior parte dei pazienti (95%), principalmente di grado 1-2. Al follow-up della presentazione dei dati, la PFS e l’OS mediana non sono ancora state raggiunte.

Nell’affollato scenario delle terapie dirette contro BCMA si aggiunge il CAR T CT053, i cui risultati preliminari (studio LUMMICAR-2) sono stati presentati da Kumar S. et al. Nella popolazione valutabile per efficacia, il 100% ha ottenuto una risposta almeno parziale e dei 12 pazienti testati, ben 11 sono risultati MRD negativi (10^-5).

Nonostante la grande efficacia delle nuove strategie terapeutiche impiegate in I e II linea, dai PIs e gli IMiD di nuova generazione agli anticorpi anti-CD38, la natura recidivante del mieloma impone lo sviluppo di strategie alternative alla recidiva.

In quest’ottica, lo sviluppo di terapie anti-BCMA di diversa natura, siano essi anticorpi coniugati, anticorpi bispecifici o CAR T, è di fondamentale importanza, rappresentando con buona probabilità il prossimo futuro del trattamento alla recidiva del MM.