Highlights sulla terapia dei linfomi non Hodgkin dal congresso EHA 2021

A cura di:

Sezione di Ematologia del Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Verona

Università degli Studi di Verona, Professore Onorario di Ematologia, già Direttore della Scuola di Specializzazione in Ematologia, della UOC di Ematologia e del Dipartimento di Medicina

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Come ogni anno, i linfomi non Hodgkin (LNH) sono stati oggetto di numerose presentazioni al congresso EHA, svoltosi anche nel 2021 su piattaforma interamente virtuale: al tema sono stati dedicati 2 sessioni educazionali, 4 sessioni di comunicazioni orali e complessivamente sono stati presentati oltre 200 abstracts.

 

Cellule CAR-T

 

Grande spazio è stato dato alla presentazione di nuovi dati sul trattamento dei linfomi con cellule CAR-T, sia dal punto di vista di studi sperimentali con nuove strategie sia dal punto di vista dell’impiego in real life dei prodotti commercialmente disponibili.

Stephen J Schuster (Università della Pennsylvania, US) ha presentato a nome di un gruppo internazionale di sperimentatori l’analisi preliminare dello studio ELARA, trial di fase 2 che ha impiegato le cellule CAR-T tisagenlecleucel (tisa-cel), già approvate per l’impiego nel linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL) ricaduto/refrattario (r/r), nel setting del linfoma follicolare (LF) r/r. I pazienti eleggibili erano adulti con LF r/r dopo ≥2 linee di terapia o trapianto autologo. Sono stati presentati i dati relativi ai primi 97 pazienti arruolati, caratterizzati da un profilo di alto rischio clinico (85% stadio III-IV, 60% FLIPI ≥3, 65% malattia bulky) e già sottoposti a una mediana di 4 precedenti linee di trattamento. Il tasso di risposta completa dopo trattamento con tisa-cel è stato del 66% e quello di risposta globale dell’86%. Con un follow-up mediano di circa 10 mesi, la durata di risposta e la PFS a 6 mesi sono state rispettivamente del 94% e del 76%. Il profilo di sicurezza è risultato favorevole: l’incidenza di sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stata del 49% (nessun evento di grado severo) e quella di tossicità neurologica del 9% (1 solo caso di grado severo, con completo recupero).

Annalisa Chiappella (Istituto Nazionale Tumori, Milano) ha presentato i primi dati del registro SIE, istituito nel 2019 per raccogliere le informazioni sui pazienti con DLBCL r/r e linfoma primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL) trattati in Italia con tisa-cel e axicabtagene ciloleucel (axi-cel), i due prodotti ad oggi approvati e rimborsati per queste indicazioni. Tra marzo 2019 e gennaio 2021 sono stati sottoposti a leucaferesi 126 pazienti e 113 sono stati reinfusi con le CAR-T (gli altri 13 sono andati incontro a rapida progressione o complicanze che non hanno consentito di erogare il trattamento). Il 52% dei pazienti era affetto da DLBCL, il 16% da linfomi B di alto grado, il 20% da PMBCL e il 12% da LF trasformato. La mediana di linee precedenti di terapia era 3 (range da 2 a 7) e il 29% aveva già ricevuto un trapianto autologo. Tutti i pazienti hanno ricevuto linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide e successivamente circa metà hanno ricevuto tisa-cel e metà axi-cel. I risultati in questa popolazione real-life sono stati simili a quelli degli studi registrativi dei due prodotti (JULIET e ZUMA-1 rispettivamente): il tasso di risposta complessivo è stato del 71% e con un follow-up mediano di 7 mesi la durata della risposta e la PFS a 6 mesi sono risultate del 73% e del 54% rispettivamente. La sopravvivenza globale a 12 mesi è stimata essere del 75%, un risultato particolarmente incoraggiante visto il profilo di aggressività e le numerose linee di trattamento precedenti.

In linea con l’atteso sono stati anche gli eventi di tossicità: una CRS è stata registrata in 87 pazienti su 113 infusi (77%) di cui solo sei casi (5%) di grado severo; la neurotossicità è stata riportata in 31 pazienti (27%) di cui 11 di grado severo, ma reversibile.

Un’importante e originale informazione ottenuta da questo registro riguarda le citopenie tardive: in 30 pazienti (27%) si è registrata una citopenia durata oltre 30 giorni e la maggior parte di questi pazienti ha contratto infezioni virali o batteriche.

Steven Le Gouill (Università di Nantes, FR) ha analogamente presentato i dati di un registro nazionale francese sull’impiego real-life delle CAR-T commerciali, focalizzando l’attenzione sui pazienti con DLBCL. Dal 2019 a gennaio 2021 sono stati registrati 647 pazienti, di cui 607 sottoposti a leucaferesi e 550 infusi con CAR-T (65% axi-cel, 35% tisa-cel). Anche in questo caso si trattava di una popolazione con caratteristiche molto sfavorevoli (73% stadio III-IV, 3 linee mediane di trattamento precedenti, 22% aveva fallito un precedente trapianto autologo). Il tasso di risposta globale è stato del 74%, quello di risposta completa del 53%, la durata della risposta e la PFS a 6 mesi del 57% e 44% rispetttivamente. Si conferma quindi come i risultati nella real-life siano in linea con quanto atteso dagli studi registrativi.

 

Ref: Schuster SJ et al. Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Adult Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Primary Analysis of the Phase 2 ELARA Trial. EHA 2021; abstract S210

Chiappella A et al. CAR-T Cell In Diffuse Large B-Cell And Primary Mediastinal Lymphomas In Real Life Setting: A Report From The Prospective Observational Study Of The Italian Society Of Hematology. EHA 2021; abstract EP729

Le Gouill S et al. First Results of DLBCL Patients Treated with CAR-T Cells and Enrolled in DESCAR-T Registry, a French Real-Life Database for CAR-T Cells in Hematologic Malignancies. EHA 2021; abstract S216

 

 Altri trattamenti per i pazienti con linfomi B

 

Sono stati presentati i risultati a lungo termine dello studio internazionale IELSG32, un ampio studio randomizzato per pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale di età inferiore a 70 anni, HIV-negativi. La precedente analisi di questo studio aveva mostrato che l’aggiunta di rituximab e thiotepa migliora i tassi di risposta rispetto al trattamento con alte dosi di methotrexate e citarabina (MA). Ad un follow-up mediano di 88 mesi la PFS a 7 anni è risultata del 20% per i pazienti trattati con MA, del 29% per i pazienti trattati con MA+rituximab e del 52% per i pazienti trattati con MA+rituximab+thiotepa. I pazienti in risposta dopo il trattamento di induzione sono stati ulteriormente randomizzati a ricevere consolidamento con autotrapianto o con irradiazione pan-encefalica: la PFS e la sopravvivenza globale sono risultati simili, ma il trattamento radiante è risultato associato a un più alto tasso di deficit cognitivo secondario. Gli Autori hanno quindi concluso che il regime MATRIX seguito da autotrapianto si conferma uno standard di trattamento per i pazienti giovani/adulti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.

Interessanti risultati provengono da uno studio di fase IB/II che impiega l’anticorpo bispecifico mosunetuzumab (anti-CD3/CD20) con l’anticorpo anti-CD79b polatuzumab vedotin in pazenti con linfomi B r/r di varia istologia. In una coorte di 22 pazienti con età mediana 70 anni, malattia avanzata (stadio III-IV 82%), r/r dopo 3 linee mediane precedenti includenti anche CAR-T cells nel 32% dei casi, il trattamento con i due anticorpi è stato ben tollerato (bassa incidenza di CRS) e ha determinato una risposta completa nel 54% dei casi, inclusi 2 su 7 pazienti che avevano in precedenza ricevuto le CAR-T. La durata mediana di risposta nei pazienti in remissione completa (RC) non è stata raggiunta ad un follow-up mediano di 13 mesi.

Ampio dibattito ha suscitato un’analisi retrospettiva di un database elettronico statunitense includente i pazienti con DLBCL trattati in 280 centri tra il 2011 e il 2020. Sono stati selezionati 218 pazienti con DLBCL in stadio avanzato (III-IV) e riarrangiamento di MYC, dei quali il 29% con riarrangiamento isolato, il 54% con riarrangiamento di MYC e di BCL2 o BCL6 (double hit) e il 17% con riarrangiamento di MYC, BCL2 e BCL6 (triple hit). Complessivamente, 79 pazienti sono stati trattati con R-CHOP e 139 con lo schema intensificato R-EPOCH. Pur essendo i pazienti trattati con R-EPOCH più giovani, non sono state osservate differenze nella sopravvivenza a 4 anni né nel gruppo dei pazienti con DLBCL e riarrangiamento isolato di MYC (R-CHOP 32,8% e R-EPOCH 30,4%), né nel gruppo dei pazienti double o triple hit (R-CHOP 54,5% e R-EPOCH 49,6%).

 

Ref: Illerhaus G et al. MATRIX Followed by Autologous Transplant is Associated with Excellent Survival and Neurotolerability in Primary CNS Lymphoma: Results of the IELSG32 Trial At a Median Follow-up of 88 Months. EHA 2021; abstract S219 

Ghosh N et al. Promising Tolerability and Efficacy Results from Dose-Escalation in an Ongoing Phase IB/II Study of Mosunetuzumab with Polatuzumab Vedotin for Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. EHA 2021; abstract S222

Magnusson T et al. No Differences in Overall Survival Between R-CHOP and R-EPOCH Among Patients With Advanced Stage MYC-Rearranged, Double Hit, or Triple Hit Diffuse Large B-Cell Lymphoma. EHA 2021; abstract S224

 

Trattamento dei pazienti con linfomi T

 

Il follow-up a 5 anni dello studio ECHELON-2 ha confermato il beneficio dell’aggiunta di brentuximab vedotin (BV) alla terapia di prima linea di pazienti con linfomi a cellule T esprimenti il CD30: la maggior parte dei pazienti arruolati aveva un linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (70%) e aveva una malattia in stadio avanzato (80% stadio III-IV).
I pazienti randomizzati a BV+CHP hanno registrato una PFS mediana di 62 mesi rispetto ai 23,7 mesi dei pazienti randomizzati a CHOP+placebo e una OS stimata a 5 anni del 70,1% contro il 61%, rispettivamente. Nei pazienti con neuropatia periferica ancora in corso al momento dell’ultima visita, questo evento avverso è risultato di grado 1 nel 70% dei pazienti trattati con BV+CHP e nel 71% di quelli trattati con CHOP, di grado 2 rispettivamente nel 28% e 26% dei pazienti e di grado 3 nel 2% dei casi in entrambi i bracci.

 

Ref: Domingo Domènech E et al. ECHELON-2, (NCT01777152), 5-Year Results of a Randomised, Double-Blind, Phase 3 Study of Frontline Brentuximab Vedotin + CHP Vs CHOP In Patients With CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphoma. EHA 2021; abstract EP506

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