Highlights sulla terapia dei linfomi 2023 e novità dall’ASH 2023 – Focus sui linfomi diffusi a grandi cellule B

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Introduzione

 

Il paradigma di trattamento per i linfomi non Hodgkin (NHL) sta rapidamente cambiando grazie allo sviluppo di nuovi farmaci e terapie cellulari. La consapevolezza della complessità ed eterogeneità molecolare che sottende alle diverse entità clinico-patologiche ha portato, negli ultimi anni, a molti tentativi per classificare i linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) in diversi sottogruppi: nel 2022 è stato effettuato un aggiornamento della classificazione della World Health Organization (5th WHO classification) (Alaggio R et al, 2022), seguito dalla pubblicazione della International Consensus Classification (ICC) (Falini B et al, 2023). Altre classificazioni si sono basate sul profilo genetico dei linfomi a grandi cellule B (Chapuy B et al, 2018; Schmitz R et al, 2018), ma queste ultime non hanno ancora un impatto sulla pratica clinica. Da questi studi sono emerse possibili vie del segnale da colpire con farmaci, cosa che potrebbe portare in futuro terapie personalizzate (Miao Y et al, 2019). La presenza di alterazioni genetiche a carico di MYC, BCL2 e/o BCL6 (linfomi double o triple hit) identifica una categoria separata di linfomi nelle classificazioni sopracitate (high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements, 4th WHO; DLBCL/High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements, 5th WHO; High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements, ICC 2022; in quest’ultima classificazione viene indentificata anche una entità provvisoria definita come High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL6 rearrangements, provisional).

L’iperespressione di MYC e BCL2 (linfomi double expressors), o le anomalie a carico di TP53, pur non identificando categorie distinte di linfomi, hanno un valore prognostico sfavorevole e delineano setting di pazienti in cui l’efficacia della terapia standard è insoddisfacente (Sehn LH e Salles G, 2021). Per quanto riguarda i DLBCL, infatti, sebbene circa il 60-70% dei pazienti risponda alla terapia di prima linea con una remissione duratura, il restante 30-40% risulta refrattario o sviluppa una recidiva dopo un’iniziale risposta alla terapia, con prognosi generalmente infausta. Nonostante gli sforzi volti alla ricerca di fattori prognostici in grado di identificare precocemente i pazienti ad alto rischio, gli score comunemente usati nella pratica clinica si rivelano spesso inadeguati a questo fine. Dopo molti anni di infruttuosi tentativi di migliorare i risultati del classico schema R-CHOP con l’aggiunta di nuovi agenti terapeutici, l’introduzione dell’anticorpo farmaco-coniugato anti-CD79b polatuzumab vedotin nel backbone della prima linea ha consentito di ottenere un miglioramento della progression-free survival (PFS). La terapia basata sulle cellule T con recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (CAR-T) si sta affermando come una seconda linea nei pazienti recidivati/refrattari (R/R) a prognosi molto sfavorevole e ha mostrato un’efficacia promettente per i NHL indolenti. Nuovi anticorpi farmaco-coniugati stanno entrando nella disponibilità terapeutica per i pazienti con linfomi R/R, da soli o in combinazione con altri farmaci. Gli anticorpi bispecifici attivatori delle cellule T hanno ottenuto promettenti risultati nella terza e successive linee di trattamento per i pazienti non candidabili a trapianto autologo.

In questo approfondimento riassumiamo alcuni dei più rilevanti highlights della terapia dei DLBCL e le principali novità dal 65° ASH Annual Meeting (San Diego, 9-12 dicembre 2023), dove anche quest’anno è stato dedicato ampio spazio alla terapia dei NHL, con oltre 20 sessioni di comunicazioni orali dedicate e la presentazione dei risultati di importanti studi.

 

Terapie di prima linea

 

Per oltre 20 anni lo standard of care (SoC) nella terapia di prima linea del DLBCL è stata l’associazione tra l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab e la combinazione di ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) (Coiffier B et al, 2002). I dosaggi, il numero di cicli e l’aggiunta della radioterapia sono variabili a seconda dell’età, delle comorbidità dei pazienti, dello stadio e della presenza di malattia bulky (González-Barca E et al, 2018).

Sono stati fatti molti tentativi per migliorare questo backbone. Numerosi studi di fase 3 in pazienti con DLBCL di nuova diagnosi hanno testato la sostituzione di rituximab con obinutuzumab (studio GOYA), l’intensificazione della chemioterapia (dose-adjusted EPOCH-R) o l’aggiunta di nuovi farmaci come lenalidomide (studio ROBUST) (Nowakowski GS et al, 2021), bortezomib (studio ReMoDL-B e PYRAMID) (Leonard JP et al, 2017) o ibrutinib (studio PHOENIX) (Younes A et al, 2019): sfortunatamente nessuno di questi approcci ha comportato miglioramenti nei parametri di outcome rispetto allo standard R-CHOP.

Al contrario, il recente studio POLARIX, presentato come late-breaking abstract ad ASH 2021 e contemporaneamente pubblicato sul New England Journal of Medicine (Tilly H et al, 2022), ha confrontato il trattamento R-CHOP con uno schema basato sull’associazione tra polatuzumab vedotin (anticorpo farmaco-coniugato anti-CD79b), rituximab, ciclofosfamide, doxorubina e prednisone (Pola-R-CHP). Sono stati randomizzati 879 pazienti adulti con DLBCL di nuova diagnosi a rischio IPI intermedio-alto e buon performance status (ECOG 0-2). Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, dimostrando un miglioramento significativo della PFS nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo, con una riduzione del 27% del rischio relativo di progressione di malattia o recidiva. I tassi di PFS a 2 anni sono risultati pari al 76,7% nel braccio Pola-R-CHOP e del 70,2% nel braccio R-CHOP, con conseguenti approvazioni regolatorie della terapia di combinazione (EMA 2022 conditional authorisation, e FDA 2023). Lo studio non ha dimostrato differenze significative tra i due gruppi nel tasso di risposta completa e nella sopravvivenza globale (88,7% e 88,6% rispettivamente), ma è necessario un follow up più lungo rispetto a quello mediano dello studio, pari a 28,2 mesi. La frequenza e il tipo di eventi avversi è risultato comparabile nei bracci di randomizzazione. Analisi post-hoc per sottogruppi hanno dimostrato un particolare beneficio di questa nuova associazione di farmaci in prima linea in pazienti di età >60 anni, con IPI elevato e profilo genomico ABC. La determina AIFA 742/2023 dell’11/12/23 ha stabilito il regime di rimborsabilità di polatuzumab a seguito della nuova indicazione terapeutica del medicinale autorizzata EMA, per il trattamento dei pazienti con DLBCL non pretrattato e il SSN rimborsa attualmente polatuzumab in associazione a R-CHP per i DLBCL in I linea con IPI 3-5.

I risultati di sicurezza iniziali dello studio di fase 3 POLAR BEAR (NCT04332822) sui pazienti anziani affetti da DLBCL trattati in prima linea con polatuzumab, sono stati presentati nel 2023 al Congresso dell’European Hematology Association (EHA). Il follow-up mediano era di 11,4 mesi, durante i quali sono stati somministrati 291 cicli di R-mini-CHOP nel braccio di controllo e 276 cicli dello stesso regime con polatuzumab al posto della vincristina (R-pola-mini-CHP) nel braccio sperimentale (Jerkeman M et al, 2023). La tollerabilità è stata comparabile per i due bracci.

Molti trial stanno esplorando la combinazione di R-CHOP con altri agenti terapeutici; ipoteticamente in futuro potremmo avere più di uno schema R-CHOP-X, da selezionare in base al rischio del paziente e alla biologia della malattia. Uno schema di trattamento presentato all’ASH 2023 è stato golcadomide (GOLCA; CC-99282, un farmaco CELMoD, cereblon E3 ligase modulation drugs, che agisce come target della proteina cereblon) + R-CHOP in prima linea, in uno studio di fase 1B (Hoffmann MS et al, 2023). Golcamide si è dimostrata sicura in questa combinazione, con una buona iniziale efficacia anche sulla riduzione del ctDNA (circulating tumor DNA) ed un tasso elevato di CMR (complete metabolic response) alla fine del trattamento (EoT).

All’ultimo ASH sono stati presentati anche i risultati preliminari della combinazione carlfizomib + R-CHOP (KR-CHOP) nei DLBCL non-GCB. La combinazione KR-CHOP è risultata sicura, senza una eccessiva tossicità cardiaca o neurologica e con tassi di PFS e overall survival (OS) superiori rispetto al braccio di controllo R-CHOP. Saranno necessari ulteriori studi randomizzati in cui una caratterizzazione molecolare permetta di capire quali pazienti con DLBCL possano davvero trarre beneficio dall’uso di un inibitore del proteasoma nel trattamento di prima linea (Hill BT et al, 2023).

Ben tollerato e con risultati preliminari promettenti in termini di efficacia è risultato anche lo schema di combinazione zanubrutinib (BTKi di nuova generazione) + R-CHOP nei pazienti DLBCL non-GCB con coespressione di BCL2 e MYC (Jin J et al, 2023). Lo studio è attualmente in corso. E’ in fase di valutazione anche la combinazione R-CHOP+tazemetostat (studio di fase 2 Epi-RCHOP, NCT02889523), nei pazienti con età tra 60 e 80 anni in prima linea (Sarkozy C et al, 2023). Allo scorso ASH sono stati presentati risultati promettenti anche con l’aggiunta di venetoclax allo schema R-Pola-CHP nei DLBCL non trattati BCL-2 positivi in IHC (Zelenetz AD et al, 2023).

Infine, sono in corso trial che valutano un diverso approccio alla prima linea. Lo studio di fase II SMART START ha stabilito la fattibilità di un regime chemotherapy-free in prima linea con rituximab (R), lenalidomide (L) e ibrutinib, prima della chemio-immunoterapia (CIT) in pazienti con DLBCL di nuova diagnosi: i tassi di risposte globali e di risposte complete sono risultati dell’86% e 36% rispettivamente, prima della CIT, e la PFS a 2 anni è risultata del 91,3% dopo i 6 cicli di CIT standard (Westin J et al, 2023A). I risultati preliminari dello studio di fase II SMART STOP (NCT04978584) sembrano andare nella direzione di una riduzione del numero di cicli di CIT in base alla risposta alla terapia target iniziale con rituximab, lenalidomide e acalabrutinib (Westin J et al, 2023B). Lo studio VERLen è un innovativo trial di fase 2 multicentrico internazionale open-label per i pazienti molto anziani (≥80 anni) con nuova diagnosi di DLBCL, sulla associazione tafasitamab, lenalidomide e rituximab per 12 cicli. Il trial sta arruolando attivamente e i risultati saranno presentati all’ASH del 2024 (Tessoulin B et al, 2023).

 

Terapie alla recidiva

 

Per quanto riguarda la seconda linea e le line successive, sono state recentemente approvate numerose nuove terapie, che stanno radicalmente cambiando il panorama terapeutico prima dominato dalla CIT e da altre opzioni che oggi potrebbero apparire vintage, come ad esempio R-GEMOX, R-Bendamustina (BR), pixantrone, rituximab-lenalidomide (R-Lena), radioterapia (Cazelles C et al, 2021; Vacirca JL et al, 2014; Pettengel R et al, 2016; Wang M et al, 2013; Lee YP et al, 2021).

 

Cellule CAR-T

 

Il cambiamento maggiore nello scenario terapeutico per i DLBCL è stato determinato dall’avvento delle cellule CAR-T. Le cellule CAR-T sono state inizialmente approvate da FDA ed EMA per il trattamento dei pazienti con DLBCL recidivato/refrattario (R/R) dopo almeno due linee di terapia sulla base di studi dettagliati in un precedente approfondimento (https://www.ematologiainprogress.it/trattamento-con-cellule-car-t-nei-linfomi). Tre prodotti (axi-cel, tisa-cel e liso-cel, quest’ultimo ancora non autorizzato in Italia) hanno dimostrato un overall response rates (ORR) tra il 54% e l’84%, con tassi di risposte complete (CR) del 40-58% (Westin JR et al, 2021). Più recentemente, tre studi con disegno simile hanno confrontato l’impiego di cellule CAR-T rispetto allo SoC, in particolare chemioterapia di salvataggio ad alte dosi e trapianto autologo (ASCT) come seconda linea nei DLBCL a prognosi molto sfavorevole, ossia refrattari o ricaduti entro 12 mesi dalla terapia di prima linea.

Lo studio ZUMA-7 ha confrontato l’impiego di axicabtagene ciloleucel (axi-cel) rispetto allo SoC (chemioimmunoterapia a base di platino seguita da terapia ad alte dosi e ASCT nei pazienti responsivi) in 359 pazienti adulti affetti da DLBCL refrattario o in ricaduta precoce dopo una terapia di prima linea standard (cioè basata sulla combinazione di un anticorpo anti-CD20 e una polichemioterapia contenente antracicline). L’endpoint primario dello studio era la event free survival (EFS), con una definizione composita di eventi comprendente progressione, necessità di una nuova linea di trattamento anti-linfoma, morte da qualsiasi causa o l’avere come miglior risposta una malattia stabile a oltre 150 giorni dall’inizio del trattamento. La EFS così definita è risultata significativamente superiore nel braccio axi-cel (8,3 mesi) rispetto a quello standard (2 mesi). Il 94% dei pazienti randomizzati ad axi-cel ha ricevuto l’infusione delle CAR-T, mentre nel braccio di confronto i pazienti che hanno ottenuto una risposta alla chemioterapia di seconda linea e hanno eseguito il trapianto autologo sono stati il 36%. Con un follow-up mediano di circa 24 mesi la sopravvivenza mediana non è stata raggiunta per i pazienti trattati con axi-cel, mentre quelli randomizzati a chemioterapia avevano una OS mediana stimata pari a 35 mesi (Locke FL et al, 2022). Alcuni mesi fa, l’aggiornamento del follow-up del trial ZUMA-7 ha confermato il beneficio anche in termini di OS, aprendo la strada ad un sostanziale cambiamento del paradigma terapeutico nel trattamento dei linfomi (Westin J et al, 2023). Per la prima volta da circa 30 anni una terapia di seconda linea del DLBCL ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza. Allo scorso ASH è stato riportato un aggiornamento sull’efficacia e la sicurezza di axi-cel per i pazienti con età ≥65 anni e ≥70 anni nello studio ZUMA-7, che ha confermato il miglioramento dell’OS rispetto allo SoC in seconda linea. Questi risultati confermano che l’età in sé non è una barriera per considerare la terapia con CAR-T (Kersten MJ et al, 2023).

Lo studio TRANSFORM ha un disegno simile a quello dello studio ZUMA-7 e confronta le CAR-T lisocabtagene maraleucel (liso-cel) con la CIT seguita dal ASCT in 184 pazienti con DLBCL, linfomi ad alto grado double/triple hit o linfomi primitivi del mediastino refrattari o in recidiva precoce dopo la prima linea. Anche in questo caso l’endpoint primario è stato la EFS, che è risultata pari a 10,1 mesi nel braccio sperimentale e 2,3 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 65% del rischio di eventi nei pazienti trattati con CAR-T. Una risposta completa è stata ottenuta dal 66% dei pazienti trattati con liso-cel e dal 39% dei pazienti trattati con CIT e trapianto (Kamdar M et al, 2022).

Lo studio BELINDA ha utilizzato invece il prodotto tisagenlecleucel (tisa-cel, approvato da FDA ed EMA anche per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta B di età inferiore a 25 anni in seconda o ulteriore recidiva). Anche in questo caso il confronto randomizzato è stato con la CIT seguita da ASCT e i pazienti arruolati, tutti affetti da linfomi B di varia istologia refrattari o ricaduti entro 12 mesi dalla terapia di prima linea, sono stati 322. A differenza dei due studi precedenti, la EFS non è risultata superiore nei pazienti randomizzati a ricevere le CAR-T rispetto al braccio di controllo ASCT (3 mesi per entrambi i gruppi). Il tasso di risposta completa è stato del 28,4% nel braccio sperimentale e del 27,5% in quello convenzionale. Gli autori hanno osservato un eccesso di progressioni nei pazienti del braccio CAR-T prima dell’infusione (26% a 6 settimane dalla randomizzazione), suggerendo che la somministrazione di un numero eccessivo di cicli di chemioterapia come bridge all’infusione della terapia cellulare abbia ritardato e in alcuni casi impedito l’impiego stesso delle cellule CAR-T (Bishop MR et al, 2022). I diversi risultati potrebbero essere dovuti a un diverso disegno di studio e alle diverse caratteristiche dei pazienti.

La Tabella I mette a confronto i dati principali di questi 3 studi.

Sulla base dello studio ZUMA-7 e dello studio TRANSFORM, axi-cel e liso-cel sono stati recentemente approvati in seconda linea da FDA e EMA. Da novembre 2023, anche AIFA ha approvato la rimborsabilità di axi-cel in seconda linea in Italia per i pazienti adulti affetti da DLBCL e linfomi a cellule B ad alto grado refrattari alla CIT di prima linea o recidivati entro 12 mesi dal completamento della CIT di prima linea, e per i pazienti adulti con linfoma follicolare R/R dopo tre o più linee di terapia sistemica.

 

Tabella I: Efficacia e sicurezza delle CAR-T come terapia di seconda linea dei DLBCL ricaduti/refrattari. Legenda: autoSCT, trapianto autologo di cellule staminali; axi-cel, axicabtagene ciloleucel; CR, risposta completa; CRS, sindrome da rilascio di citochine; EFS, event-free survival; ICANS, sindrome da neurotossicità associata a cellule con attività immune; liso-cel: lisocabtagene maraleucel; mo, months; n/a: non applicabile; NR: non raggiunta; ORR, risposta globale; OS, overall survival; SoC, standard of care; tisa-cel, tisagenlecleucel.

 

All’ASH 2023 sono stati presentati i dati finali dello studio di fase 2 PILOT riguardanti l’uso di liso-cel in seconda linea in pazienti R/R con linfomi a grandi cellule B non candidabili a ASCT (Sehgal AR et al, 2023). Con una mediana di follow up di 18,2 mesi, sono stati dimostrati tassi elevati e durevoli di CR, con un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello di altri studi, nonostante il numero elevato di pazienti con malattia primariamente refrattaria, età elevata e numerose comorbidità.

I dati di sicurezza ed efficacia delle CAR-T riportati in questi trial sono stati confermati anche in serie real-word (Sehgal AR et al, 2023). Ad esempio, sono stati presentati all’ASH dati real life retrospettivi riguardanti 5 centri statunitensi sull’utilizzo di axi-cel e lisa-cel in seconda linea nei linfomi a grandi cellule B, in 112 pazienti sottoposti a linfocitoaferesi tra aprile 2022 (data dell’approvazione FDA) e aprile 2023. Nonostante il follow up relativamente breve, le risposte e i profili di tossicità sono stati comparabili a quelli dei trial clinici sopra riportati, con un ORR dell’82,7% e tasso di CR del 61,8%. La PFS e OS mediane non sono state raggiunte. La stima della PFS e dell’OS a 6 mesi sono state 64,1% e 84,4% rispettivamente (Dahiya S et al, 2023).

 

Anticorpi farmaco-coniugati

 

Polatuzumab vedotin (anticorpo farmaco-coniugato anti-CD79b) in associazione a bendamustina e rituximab (Pola-RB) è stato approvato da FDA, EMA e AIFA per i pazienti con DLBCL R/R non candidabili a trapianto dalla II linea in poi. Uno studio di fase 2 (GO29365 trial) ha confrontato pola-BR (sei cicli ogni 21 giorni) con bendamustina e rituximab da soli in pazienti che avevano ricevuto una o più linee precedenti di trattamento. I pazienti trattati con pola-BR hanno avuto una migliore percentuale di risposta completa (40% contro 18%), migliore percentuale di risposta globale (63% contro 25%), PFS mediana (9,5 contro 3,7 mesi) e OS mediana (12,4 contro 4,7 mesi) rispetto a quelli trattati con solo BR. Sebbene pola-BR abbia portato a tassi più elevati di citopenie, il tasso di infezioni di grado da 3 a 4 è stato simile tra i gruppi. Un quadro di neuropatia periferica correlato a polatuzumab vedotin è stata documentata nel 44% dei pazienti, in genere di grado 1 (Sehn LH et al, 2020). Più recentemente, allo studio originale è stata aggiunta una coorte di estensione a braccio singolo, che ha confermato i benefici di efficacia con pola-BR senza tossicità aggiuntive (Sehn LH et al, 2022). Date le preoccupazioni sulla linfodeplezione indotta da bendamustina, alcuni autori hanno proposto di usare polatuzumab vedotin e rituximab senza bendamustina come terapia bridge prima del trattamento con CAR-T (Liebers N et al, 2021). Dati di real-life americani ed europei – derivanti da coorti di pazienti fortemente pretrattati, talora anche già sottoposti a CAR-T – confermano le percentuali di risposta e le curve di sopravvivenza degli studi clinici: ORR (CR): 31-61% (10-40%), mPFS: 2 mesi – NR; mOS: 5,3 mesi – NR (Smith SD et al, 2021; Segman Y et al, 2021; Northend M et al, 2022; Vodicka P et al, 2022; Dimou M et al, 2021). Tuttavia, il nostro ente regolatore ci impone delle limitazioni: attualmente tale regime è prescrivibile solo dopo un minimo 100 giorni post CAR-T e non è prescrivibile dopo il trapianto allogenico (allo-SCT).

Loncastuximab tesirin è un anticorpo farmaco-coniugato anti-CD19 approvato da FDA, EMA (conditional authorisation) e AIFA (in classe Cnn, non ancora rimborsato dal SSN) per i pazienti con DLBCL e linfoma ad alto grado a cellule B recidivanti o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica. Nello studio registrativo LOTIS-2 (fase 2, braccio singolo), i pazienti sono stati trattati con loncastuximab ogni 3 settimane per un massimo di 1 anno. Il trattamento ha portato a un tasso di risposta globale del 48%, un tasso di risposta completa del 24% e una PFS mediana e una OS mediana rispettivamente di 5 e 10 mesi. Per i pazienti che avevano ricevuto in precedenza cellule CAR-T, il tasso di risposta globale è stato del 46%, simile a quello della popolazione complessiva dello studio, e quelli che avevano ricevuto cellule CAR-T dopo loncastuximab hanno avuto un tasso di risposta globale del 47%. Gli eventi avversi più comuni sono stati neutropenia, trombocitopenia e aumento della gamma-glutamil transferasi. Eventi avversi specifici legati al farmaco sono stati edema/versamenti e fotosensibilità, per cui si raccomanda di limitare l’esposizione al sole (Caimi PF et al, 2021). Al Congresso EHA 2023 sono stati presentati i dati di efficacia e sicurezza a lungo termine dello studio LOTIS-2 (Caimi PF et al, 2023), Con un follow-up mediano di 7,8 mesi, loncastuximab ha mantenuto risposte durature nei pazienti che hanno raggiunto la CR, con un buon profilo di sicurezza. Sono necessari ulteriori studi per identificare i fattori predittivi per una risposta duratura al farmaco.

In un’analisi statunitense real-word presentata all’ASH 2023, in una popolazione fortemente pre-trattata di pazienti, molti dei quali già esposti a CAR-T, l’ORR e i tassi di CR sono risultati più bassi che in altri studi. Tuttavia i pazienti che ottenevano una CR avevano un outcome favorevole. I fattori associati al raggiungimento della CR includevano assenza di malattia bulky, sottotipo non-GCB e una CR alla linea precedente. Aver già ricevuto CAR-T non impattava negativamente sull’outcome. Inoltre, risposte a terapie dirette contro il CD19 si sono raggiunte anche dopo il fallimento di loncastuximab (Ayers E et al, 2023).

Una ulteriore strategia, approvata da FDA e EMA per il DLBCL R/R non candidabile a ASCT, a partire dalla seconda linea, è la combinazione di lenalidomide con tafasitamab, anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD19, che agisce con un effetto di citotossicità diretta e – grazie ad una modifica del frammento Fc – ha un aumentato effetto di citotossicità anticorpo dipendente (ADCC) e di fagocitosi anticorpo dipendente (ADCP) in virtù del legame con cellule NK e macrofagi. Un poster presentato recentemente al 17° ICML di Lugano nel 2023 (Duell J et al, 2023) ha mostrato come la quota di cellule NK fosse determinante per la risposta. Tafasitamab come agente singolo non ha mostrato una significativa efficacia (ORR 25,7%, CR 5,7%), ma si è osservato un effetto anti-tumorale sinergico con l’immunomodulante lenalidomide, in studi effettuati nel topo. La lenalidomide fa internalizzare il CD20 e probabilmente aumenta espressione del CD19. Lo studio di fase 2 L-MIND ha valutato questa combinazione in pazienti non candidabili a trapianto che avevano ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti (50% aveva ricevuto 1 linea e 43% 2 linee di CIT); sono stati esclusi i pazienti refrattari e i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia anti-CD19. La somministrazione di tafasitamab per via endovenosa ha una durata indefinita fino a progressione o intolleranza. Questo regime ha dimostrato dopo 2 linee di CIT un tasso di risposta globale (ORR) del 47% e un tasso di CR del 32%; dopo 1° linea di CIT, l’ORR è risultato del 67%, con CR 47%, PFS mediana e OS mediana di 11,6 e 34 mesi, rispettivamente. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (48%), trombocitopenia (17%) e neutropenia febbrile (12%). Gli eventi avversi non ematologici erano per lo più di grado da 1 a 2 e includevano rash (36%), diarrea (32%), astenia (23%) e tosse (22%) (Salles G et al, 2020; Duell J et al, 2023). Lo studio REMIND ha effettuato un confronto indiretto, basato sul metodo del propensity score, tra i risultati dello studio L-MIND e una coorte real-life di pazienti trattati con lenalidomide in monoterapia (Zinzani PL et al, 2021). L’ORR per la combinazione è risultato del 67% (con 39,5% di CR) versus (vs) 34% per la lenalidomide (con 13,2% di CR). Lo studio REMIND2 ha effettuato un confronto con i regimi BR, R-GEMOX, Pola-BR, R-Lena, CAR-T. Tafasitamab-lenalidomide è risultato superiore, in termini di OS e PFS mediane, a tutti questi regimi, con l’eccezione delle CAR-T (Nowakowski GS et al, 2022; Nowakowski GS et al, 2023). Alcuni dati statunitensi di real-life (Qualls DA et al, 2023) sono risultati meno incoraggianti rispetto a quanto emerso dallo studio registrativo e dai confronti basati sul propensity score (PFS 2,8 vs 11,6 mesi), probabilmente a causa di caratteristiche dei pazienti più sfavorevoli e malattia ad alto rischio. Da segnalare alcune peculiarità inerenti alla scheda AIFA: il farmaco non è prescrivibile se il paziente ha già ricevuto 4 linee di terapia, se ha già ricevuto CAR-T o altri trattamenti anti-CD19, lenalidomide, allotrapianto. Nella real life americana (Qualls DA et al, 2023) tafasitamab-lenalidomide era stato somministrato anche a pazienti già trattati con CAR-T, cosa che il nostro ente regolatorio attualmente non consente. Altro criterio “critico” è dato dalla clearance della creatinina che deve essere superiore a 60 ml/min. Criterio di esclusione è anche la localizzazione SNC. Per quel che riguarda l’utilizzo di tafasitamab prima di un’eventuale terapia con CAR-T, per il momento non vi sono dati solidi, ma solo case report; lo studio di Horton (Horton HM et al, 2008) aveva mostrato una minima internalizzazione del CD19, che eventualmente risulterebbe solo «mascherato» dall’anticorpo; non si sono inoltre evidenziate mutazioni del CD19 o skipping dell’esone dominante. Tuttavia, il tempo che deve intercorrere tra somministrazione di tafasitamab e CAR-T non è ancora stato ben definito (de Ramon Ortiz C et al, 2023).

 

Anticorpi monoclonali bispecifici

 

Il nuovo posizionamento delle cellule CAR-T come terapia di seconda linea nel DLBCL R/R impone la ricerca di strategie alternative efficaci nelle linee più avanzate. In questo setting particolarmente difficile sono arrivati recentemente risultati incoraggianti con l’impiego di anticorpi monoclonali bispecifici (Tavarozzi R et al, 2023). Queste molecole riconoscono due differenti antigeni (di solito CD20 e CD3) e permettono l’avvicinamento e l’azione delle cellule T effettrici che uccidono le cellule B maligne. Quattro coniugati sono stati testati in studi di fase 2 per i R/R DLBCL: glofitamab, epcoritamab, mosunetuzumab e odronextamab. Glofitamab e epcoritamab sono stati recentemente approvati da FDA a partire dalla terza linea di trattamento nei DLBCL. Mosunetuzumab, che è stato invece il primo anticorpo ad entrare in un trial clinico, si è dimostrato più efficace nei linfomi indolenti (Bartlett NL et al, 2023) ed è approvato e rimborsato da AIFA da settembre 2023 per il linfoma follicolare R/R dopo almeno due terapie sistemiche precedenti.

Queste molecole presentano delle differenze strutturali (in particolare per quanto riguarda glofitamab che presenta 2 siti di legame per il CD20), e legano anche siti diversi da CD20 e CD3 (Lusanna F et al, 2021). Per quanto riguarda il dominio Fc, questo conferisce stabilità alla molecola e ne prolunga l’emivita, inoltre induce ADCC legando cellule NK e macrofagi e citotossicità complemento dipendente (CDC) fissando il complemento; è pertanto responsabile anche di un certo grado di tossicità del costrutto stesso. Come vedremo per i singoli anticorpi, è fondamentale la somministrazione intervallare per evitare un esaurimento delle cellule T. In linea generale ci sono alcune differenze nella modalità di somministrazione: endovena o sottocute; numero predefinito di cicli o somministrazione sino a progressione. Non abbiamo studi clinici di comparazione diretta tra gli anticorpi, ma da un confronto fatto in vitro, epcoritamab e glofitamab sembrano attivi a più basse concentrazioni (Engelberts PJ et al, 2020).

 

Glofitamab è un anticorpo bispecifico anti-CD3/CD20 caratterizzato da un legame monovalente con i linfociti T e un legame bivalente con il bersaglio rappresentato dai linfociti B. Uno studio di fase 2 NP30179 ha incluso DLBCL, linfomi B ad alto grado, linfomi follicolari trasformati e linfomi primitivi del mediastino, già sottoposti ad almeno 2 linee di terapia comprendenti anticorpo anti-CD20 e antracicline; 154 pazienti erano affetti da DLBCL (età mediana 66 anni). Il 75% dei pazienti presentava malattia in stadio avanzato e il 90% era risultato refrattario a tutti i trattamenti precedenti.

La somministrazione avviene per via endovenosa, per un totale di 12 cicli di 21 giorni. Per ridurre il rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS) è obbligatorio un pre-trattamento con obinutuzumab, che causa una deplezione di cellule B e occupazione del CD20; la dose piena viene raggiunta dopo un rump-up progressivo. Dopo un follow-up mediano di 12,6 mesi, l’ORR e i tassi di CR sono risultati rispettivamente del 51,6 e del 39,4%. Il tempo mediano alla prima CR è stato di 42 giorni e la durata mediana della risposta è stata di 18,4 mesi. PFS e OS globali sono state di 4,9 e 11,5 mesi. Una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado si è osservata nel 63% dei pazienti e il 15% dei pazienti ha avuto infezioni di grado 3 o superiore (Dickinson MJ et al, 2022). Allo scorso ASH è stato presentato un follow up piú lungo di questo studio e un’analisi di sottogruppo in pazienti trattati con CAR-T, in base al total metabolic tumor volume (TMTV) al baseline (Hutchings M et al, 2023). Le risposte al glofitamab sono risultate durature e la maggior parte dei pazienti in RC alla fine del trattamento erano ancora in remissione, senza nuove tossicità riportate. Questi dati indicano quindi che potrebbe esserci un outcome favorevole a lungo termine con una terapia a durata fissa con glofitamab. Anche tra i pazienti già sottoposti a CAR-T, i tassi di CR sono risultati sovrapponibili all’intera popolazione e duraturi. Un maggiore TMTV al baseline si associava ad un aumento di CRS di grado ≥2. Ulteriori analisi con un maggiore follow up dalla fine del trattamento dovranno valutare se il TMTV al baseline possa essere un fattore prognostico per la PFS.

Attualmente glofitamab è approvato da FDA in monoterapia a partire dalla III linea per i DLBCL e linfomi B a grandi cellule evoluti da linfomi follicolari. Allo scorso ASH sono stati presentati anche alcuni studi in cui glofitamab è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci nel setting della recidiva (glofitamab+R-ICE, studio ongoing, Burkhardt B et al, 2023) ma anche della prima linea (glofitamab, rituximab, polatuzumab vedotin) nei pazienti con più di 60 anni non candidabili a R-CHOP a dosi piene (Melchardt T et al, 2023B). Anche la combinazione glofitamab + R-CHOP si è dimostrata sicura ed efficace in 1 linea nei DLBCL in uno studio di fase 2 (NCT04980222) presentato all’ASH 2023 (Falchi L et al, 2023) nei pazienti definiti ad alto rischio per la dinamica del ctDNA in corso della terapia di prima linea.

Il trattamento con epcoritamab, che si somministra per via sottocutanea, fino a progressione o intolleranza, è stato oggetto dello studio di fase 2 EPCORE NHL-1, presentato durante il simposio presidenziale al congresso EHA 2022. I pazienti eleggibili erano affetti da DLBCL, linfomi ad alto grado, linfomi primitivi del mediastino o linfomi follicolari grado 3b R/R e dovevano essere stati sottoposti ad almeno due linee precedenti di terapia, comprendenti almeno un anticorpo anti-CD20. Il 39% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente cellule CAR-T, e il 75% di essi era andato in progressione entro 6 mesi dall’infusione. Con un follow-up mediano di 10 mesi, il tasso di risposta globale è risultato del 63% e quello di risposta completa del 39%. La risposta è stata ottenuta nel tempo mediano di 1,4 mesi e la durata è stata di 12 mesi. Il tasso di OS a 6 e 12 mesi è risultato del 70,6% e del 56,9%. Nei pazienti naïve alle CAR-T il tasso di risposta è stato del 42%, mentre nei pazienti esposti precedentemente alle CAR-T è stato del 34%. Il 31,8% dei pazienti ha sviluppato una CRS di grado 1, il 15,3% di grado 2 e il 2,5 % di grado 3 (Thieblemont C et al, 2022; Thieblemont C et al, 2023).

Attualmente epcoritamab è approvato da FDA in monoterapia a partire dalla III linea per DLBCL, incluse le forme evolute da linfomi indolenti, e linfomi B ad alto grado. Combinare epcoritamab con altri farmaci antineoplastici con differenti meccanismi d’azione potrebbe migliorare il beneficio clinico per i pazienti. Lo studio di fase 1b/2 EPCORE NHL-5 (NCT05283720) sta valutando la sicurezza, tollerabilità e efficacia iniziale di epcoritamab in cosomministrazione con altri farmaci; in particolare allo scorso ASH sono stati presentati i risultati di epcoritamab e lenalidomide nei pazienti con R/R DLBCL. Risposte metaboliche complete sono state ottenute nel 58% dei pazienti e risposte parziali nel 17%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,8 mesi (range 1,0–2,8) e la tollerabilità è stata buona (Mazza IA et al, 2023).

Risultati promettenti sono emersi in uno studio di fase 2 con l’anticorpo monoclonale bispecifico mosunetuzumab somministrato per via endovenosa a pazienti con linfoma follicolare R/R dopo ≥2 linee di terapia includenti almeno un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante. Mosunetuzumab è stato somministrato per via endovenosa con frazionamento della dose nel primo ciclo e poi a dose fissa ogni 21 giorni per 8 cicli. Il trattamento, nella maggior parte dei casi, è stato ben tollerato e l’incidenza di CRS è stata del 44,4% (tutti i gradi, di cui solo il 2,2% di grado severo), mentre neurotossicità è stata osservata nel 4,4% dei pazienti, di grado lieve. Il tasso di risposta globale è stato dell’80% e quello di risposta completa del 60%, con una durata mediana della risposta di 22,8 mesi. Risposte favorevoli sono state osservate anche nei pazienti a cattiva prognosi come quelli con POD24 (progressione entro 24 mesi dall’inizio della precedente terapia) (Budde LE et al, 2022). Uno studio internazionale di fase 1/2 (NCT02500407, GO29781) ha incluso anche i DLBCL NOS non eleggibili a ASCT, già sottoposti ad almeno 2 linee di terapia. La somministrazione ha una una durata prefissata di 8 cicli per chi raggiunge la CR, e di 17 cicli per chi raggiunge una risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) (Bartlett NL et al, 2023). Matasar et al (Matasar M et al, 2023) hanno presentato in una recentissima pubblicazione i dati di sicurezza dello studio sopra citato, focalizzandosi sui linfomi follicolari. Mosunetuzumab ha indotto una bassa incidenza di eventi avversi severi (comprese CRS) e sembra essere sicuro anche in un setting di pazienti ambulatoriali.

Attualmente è approvato e rimborsato da AIFA (da settembre 2023) per il linfoma follicolare R/R dopo almeno due terapie sistemiche precedenti.

Lo studio di fase 2 ELM-2 (NCT03888105) ha valutato odronextamab per via endovenosa somministrato fino a progressione o intolleranza in pazienti con NHL, inclusi DLBCL. I pazienti erano già stati sottoposti ad almeno 2 linee di terapia comprendenti anticorpo anti-CD20 e alchilante. Lo sviluppo di questo studio è stato ritardato a causa dei tassi elevati di CRS negli studi di fase 1; ciò ha richiesto una rimodulazione dell’aumento di dose al ciclo 1, che attualmente richiede 5 step. In questo modo gli eventi avversi di grado 3 non si sono praticamente più verificati. Poi il farmaco prosegue a dose fissa settimanale nei cicli 2-4, quindi quindicinale dal ciclo 5 (Walewski J et al, 2023). All’ASH 2023 sono stati presentati i risultati finali nei DLBCL R/R dello studio ELM-2 (Ayyappan S et al, 2023), che hanno confermato la promettente efficacia e sicurezza del farmaco in questa coorte di pazienti. Le risposte sono state profonde e durature, con un 48% di probabilità di mantenere la CR per 2 anni. Il profilo di sicurezza è stato confermato, con CRS di basso grado. Questi risultati andranno confermati in studi di fase 3.

Nella Tabella II è riportato un confronto tra i 4 bispecifici.

Le curve di PFS dei 4 anticorpi bispecifici, sono ancora piuttosto ripide. Questo cambia se si considerano i pazienti che raggiungono una CR, poiché in questi casi la risposta si mantiene per mesi e in alcuni casi anche per anni. Possiamo ipotizzare dunque un potenziale curativo, almeno in certi casi.

Gli studi di combinazione, ad esempio glofitamab e polatuzumab, o epcoritamab con RDHAOx o GEMOX e di mosunetuzumab con polatuzumab o lenalidomide potranno portare a risultati migliori nel setting del paziente R/R.

 

Tabella II: Confronto tra anticorpi monoclonali bispecifici. Legenda: CR, risposta completa; CT, chemioterapia; DOR, durata della risposta; DOCR, durata della risposta completa; mOS, median overall survival; mPFS, median progression free survival; N, numero; NR, non raggiunta; ORR, risposta globale; pz, pazienti.

 

Trapianto autologo (autologous stem cell transplant, ASCT)

 

Nonostante i progressi terapeutici degli ultimi anni, la recidiva nei DLBCL continua a rappresentare un unmet clinical need, un evento critico e spesso fatale per i pazienti affetti da questa malattia. Lo studio SCHOLAR-1 è la più ampia raccolta di DLBCL refrattari (N=636; refrattarietà definita come malattia progressiva, PD, o SD dopo 4 cicli di I linea o 2 cicli di II linea o entro i 12 mesi dall’ASCT) e ha documentato la cattiva prognosi di questi pazienti: le curve di OS sono state davvero drammatiche, con un’OS mediana di 6,3 mesi nell’intera popolazione e un’OS a 2 anni dell’11% nei pazienti che non riuscivano ad accedere ad ASCT. I pazienti refrattari che non riuscivano ad arrivare all’ASCT avevamo una OS mediana di soli 5 mesi versus 14,4 mesi per i pazienti che riuscivano ad essere trapiantati. Il tasso di risposta alla terapia eseguita dopo la diagnosi di refrattarietà risulta pari al 26% (Crump M et al., 2017). Nelle ultime tre decadi lo SoC per i pazienti giovani e fit in seconda linea, è stato infatti il consolidamento con ASCT. Questo approccio era stato in realtà definito in era pre-rituximab (Hilip H et al, 1995). Nel Parma trial che confrontava ASCT vs DHAP, è stata riportata una EFS a 5 anni del 46% vs 12% (Philip T et al, 1995). In era rituximab i benefici derivanti dall’ASCT sono risultati meno eclatanti rispetto a quanto evidenziato dal Parma trial, e in particolare, gli studi hanno sottolineato come soprattutto per i pazienti refrattari e recidivati precocemente si ottenessero benefici limitati (Gisselbrecht C et al, 2010; Crump M et al, 2014); tuttavia l’ASCT è stato considerato la terapia di scelta fino ad oggi ed è attualmente parte anche dei più recenti algoritmi terapeutici per i pazienti che recidivano dopo 12 mesi dalla fine della prima linea (Westin J et al, 2022). All’ASH 2023 è stato presentato uno studio retrospettivo multicentrico spagnolo basato sul database GETH-TC, che ha incluso 791 pazienti dei centri GETH-TC/GELTAMO affetti da linfomi a grandi cellule B R/R sottoposti a ASCT da gennaio 2010 a dicembre 2021. Si tratta della più ampia serie di pazienti che analizza l’efficacia dell’ASCT in era rituximab. I risultati indicato che l’ASCT rimane una opzione curativa per i pazienti con malattia chemiosensibile (in particolare per chi raggiunge la CR dopo la terapia di salvataggio), indipendentemente dal tempo alla recidiva dopo la prima linea, quindi anche nei pazienti refrattari o recidivati precocemente, purché la malattia sia sensibile alla terapia di salvataggio (Bento et al, 2023).

 

Trapianto allogenico (allogeneic stem cell transplant, allo-SCT)

 

Prima dell’approvazione delle CAR-T, l’allo-SCT era l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa per i pazienti che andavano incontro a ricaduta dopo ASCT.

Molteplici studi e analisi da registro hanno testimoniato un tasso di cura di circa il 30–45%, tuttavia gravato da una consistente tossicità, con una non relapse mortality (NRM) del 10–20% nei pazienti sottoposti a RIC (reduced-intensity conditioning) e del 20–40% per chi veniva condizionato con MAC (standard myeloablative conditioning). Fattori che influenzano la risposta all’allo-SCT sono la chemiosensibilità e lo stato di malattia pre-trapianto: pazienti trapiantati in CR o PR hanno un tasso di ricaduta a 3 anni del 24%, che sale al 68% in caso di malattia refrattaria. In assenza di malattia attiva, il condizionamento ideale risulta essere il RIC (Dodero A et al, 2017).

In era CAR-T, è stato effettuato un confronto tra RIC allo-SCT e CAR-T (axi-cel) dopo precedente ASCT in 584 pazienti: è emersa una NRM a 1 anno del 20% vs 4.8%; una OS a 1 anno del 65.6% vs 73.4%; PFS a 1 anno: 53.8% vs 55.7%. In considerazione di efficacia e profilo di tossicità, le CAR-T hanno pertanto la precedenza sull’allo-SCT (Hamadani M et al, 2022). I pazienti ricaduti dopo CAR-T hanno outcome sfavorevole, con OS inferiore a 6 mesi: le terapie di salvataggio utilizzate sono pembrolizumab (ORR 25%), polatuzumab (ORR 44%, ma risposte transitorie), anticorpi bispecifici, e allo-SCT. Una raccolta retrospettiva di 88 pazienti sottoposti a salvataggio con allo-SCT in seguito a ricaduta post-CAR-T ha mostrato una PFS e OS a 1 anno pari al 45% e 59%, con NRM a 1 anno del 22% (Zurko J et al, 2023).

Potrebbe essere utile valutare l’allo-SCT nei pazienti che non raggiungono la CR a 30 giorni dall’infusione delle CAR-T. Ad oggi l’allo-SCT rimane l’unica opzione curativa in pazienti ricaduti dopo CAR-T (Hilal T et al, 2023; Newsam AD et al, 2023; Ruella M et al, 2023).

 

Algoritmi terapeutici

 

In Figura 1 è riportata una proposta di algoritmo di trattamento front line (Melchardt T et al, 2023).

 

Figura 1: Algoritmo terapeutico per i DLBCL in prima linea. DH, double hit; iPET, interim PET; TH, triple hit (Melchardt T et al, 2023).

 

In Figura 2 è riportata una proposta di algoritmo di trattamento alla recidiva (Westin J et al, 2022).

 

Figura 2: Algoritmo terapeutico per i pazienti R/R. LBCL, large B cell lymphoma; XRT, palliative radiotherapy (Westin J et al, 2022).

 

La recente approvazione di nuovi regimi terapeutici ha rivoluzionato lo scenario terapeutico dei R/R DLBCL. Attualmente non abbiamo gli strumenti per definire il corretto sequencing di queste nuove terapie. Dall’anticipazione di certi agenti (es. polatuzumab) in prima linea, nascono alcune domande, tra cui, quale sarà l’efficacia delle linee successive.

Le cellule CAR-T oggi disponibili dalla II linea hanno migliorato la PFS e recentemente hanno dimostrato anche di migliorare l’OS, ma non sono disponibili in tutto il mondo in questo setting (Dreger P et al, 2023). L’anticipazione delle cellule CAR-T in linee sempre più precoci solleva problemi di feasibility ed equità: alcuni gruppi di ricerca hanno iniziato ad interrogarsi su questo e stanno proponendo degli approcci razionali. Il Mitigating inequity di Toronto è un gruppo di lavoro multidisciplinare (comprensivo anche di pazienti e operatori sociali) che tramite l’utilizzo dei processi decisionali definiti A4R (Accountability for Reasonableness) ha identificato 4 criteri principali per dare priorità ai pazienti candidati a CAR-T: medical benefit, safety/risk of complications, psychosocial factors, and medical urgency, teorizzando quindi un approccio multi-step.

Un’altra domanda è come posizionare le restanti opzioni terapeutiche rispetto alle cellule CAR-T, e il loro possibile ruolo come bridge o come rescue. Attualmente abbiamo pochi dati riguardanti l’efficacia delle terapie dopo il fallimento di CAR-T e anticorpi bispecifici.

All’ASH 2023 sono stati presentati i risultati preliminari dello studio Bicar del gruppo LYSA (Sesques P et al, 2023): glofitamab ha dimostrato un significativo aumento dell’OS se usato alla prima recidiva dopo terapia con CAR-T con risposte profonde e durature e profilo di sicurezza accettabile. Interessanti sono stati anche i risultati preliminari della combinazione pembrolizumab, lenalidomide e rituximab nel setting post CAR-T, il cui razionale è ripristinare la funzione delle cellule T exhausted, aumentare la funzione delle cellule CAR-T con la lenalidomide, e agire sia sul tumore che sul suo microambiente immuno-sopressivo (McCurry D et al, 2023). E’ stata proposta anche la combinazione di 5 farmaci con il regime ViPOR, in uno studio di fase 1b/2 (Melani C et al, 2023): ibrutinib, lenalidomide, e prednisone agiscono sulla sopravvivenza cellulare del DLBCL sostenuta dal signaling del B-cell receptor (BCR), venetoclax agisce su BCL2 e obinutuzumab sul sistema immunitario innato. Questo schema ha dato dei risultati preliminari promettenti nel setting dei DLBCL R/R anche post CAR-T, in particolare nei pazienti DLBCL non-GCB. Sono inoltre in corso trial con combinazioni di CAR-T/bispecifici/nuovi agenti/chemioterapia sia alla recidiva, che in prima linea: queste combinazioni potrebbero migliorare l’outcome dei pazienti ma al tempo stesso rendere ancora più complesso stabilire la miglior sequenza dei trattamenti (Budde LE et al, 2023; Olszewski et al, 2023).

 

Altri trattamenti

 

Radioterapia

 

Nelle scorse decadi si è visto che la radioterapia (RT) può ridurre il tasso di seconde recidive a livello del sito di ripresa di malattia o di refrattarietà, e questo ha portato all’incorporazione della RT come consolidamento nei regimi di salvataggio, come ben descritto nelle linee guida ILROG del 2018 (Ng AK et al, 2018), che danno indicazioni specifiche sul timing, volume e dose di RT. La RT trova indicazione nei pazienti già sottoposti a chemioterapia di salvataggio, nei pazienti che ottengono una PR sui foci captanti residui, nella malattia refrattaria localizzata, nei pazienti con PD non trapiantabili e nei pazienti candidati alla sola palliazione. In anni più recenti si è delineato un nuovo scenario, ossia il bridging a CAR-T; in questo contesto la RT ha dimostrato di migliorare l’OS e la PFS dei pazienti con malattia bulky e di ridurre la tossicità legata al trattamento con una riduzione del tasso di CRS severa, grazie all’interazione con il sistema immunitario. La RT in questo setting ha infatti una azione di citoriduzione locale e di modulazione del sistema immunitario, con aumento delle cellule T effettrici e stimolazione delle antigen-presenting cells (Dabaja B et al, 2023).

 

Selinexor

 

Selinexor è un inibitore orale dell’esporto nucleare (mediante inibizione di Esportina 1, XPO1, trasportatore della membrana nucleare), che determina un aumento nel nucleo dei soppressori tumorali con successiva apoptosi cellulare. Nello studio di fase II SADAL è stata dimostrata una moderata attività anti-linfoma (ORR = 28%, CR = 12%; OS mediana = 9 mesi; OS mediana se CR/PR = 29,7 mesi) con l’assunzione di 60mg per os 2 volte a settimana (giorni 1,3) in cicli di 28 giorni fino a PD o intolleranza (Kalakonda N et al, 2020). Data la tossicità G3-4 ematologica rilevata, è richiesta una conta piastrinica superiore a 75.000/ul e una clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Selinexor è stato approvato da FDA a partire dalla III linea per i DLBCL. E’ possibile che in futuro risultino utili schemi di combinazione, ad esempio con R-GDP, R-ICE, R-GEMOX, in particolari sottogruppi di pazienti, ad esempio in presenza della mutazione di TP53, come riportato preliminarmente all’ASH 2023 (Wang L et al, 2023).

 

DA-EPOCH nei DLBCL CD5+

 

Come detto precedentemente, il DLBCL è una malattia eterogenea che comprende diverse entità. Le forme di DLBCL CD5 positive rappresentano il 5-22% di tutti i casi di DLBCL ed hanno generalmente un comportamento più aggressivo e outcome peggiore rispetto alle forme CD5 negative, con frequente localizzazione al sistema nervoso centrale (SNC) (Xu Y et al, 2020). I meccanismi biologici alla base della aggressività di queste forme non sono completamente noti. Una via è legata al signaling del BCR: il CD5 agisce attraverso il reclutamento di SHP-1, un inibitore del BCR, eludendo il programma di morte cellulare e aumentando la sopravvivenza B-cellulare. Inoltre, l’attivazione del pathway di ERK e dei fattori di trascrizione STAT3 e NFAT2, determina l’iper-espressione dell’IL-10, di BCL-2, della Ciclina D2, e CXCR4, che determinano sopravvivenza e disseminazione (Xu Y et al, 2020). Un tentativo di migliorare l’outcome dei DLBCL CD5+ è stato effettuato nello studio di fase 2 PEARL5, che ha utilizzato 8 cicli di DA-EPOCH-R con 2 cicli di HD-MTX, somministrati tra il quarto e il quinto DA-EPOCH-R (Miyazaki K et al, 2020). Il follow up a 5 anni è stato pubblicato recentemente (Miyazaki K et al, 2023): la PFS è risultata del 72% e l’OS 79%, con un follow up mediano di 6 anni; il tasso di recidiva al SNC a 5 anni era del 9%, inferiore rispetto a dati storici (13%), e questo ha portato a considerare lo schema DA-EPOCH-R/HD-MTX come proposta di prima linea per i DLBCL CD5+. Recentemente una analisi giapponese real-world basata sul confronto di 11 pazienti CD5+ trattati con DA-EPOCH-R/HD-MTX vs 52 pazienti CD5- ha mostrato risultati simili in termini di ORR e CR; analogamente non vi è stata una differenza significativa in PFS e OS a 2 anni tra i due gruppi, confermando così l’efficacia di questo trattamento, tuttavia ancora non comunemente utilizzato (Toyama K et al, 2023). Per migliorare l’outcome dei DLBCL CD5+ un approccio promettente sembra l’aggiunta alla CIT di farmaci che colpiscono BCL-2 e CXCR4, ma non ci sono studi clinici in questo setting. All’ASH 2023 è stato presentato un lavoro (Cooper A et al, 2023) in cui la valutazione del CD5 in immunoistochimica e a livello genetico veniva applicata ad una ampia coorte di pazienti, tra cui quelli dello studio PHOENIX (Younes A et al, 2019), con l’obiettivo di individuare i casi di DLBCL in cui vi era un beneficio con l’aggiunta di ibrutinib allo schema R-CHOP. In effetti, l’espressione del CD5 e dei geni ad esso relati ha permesso di identificare forme di DLBCL BCR-driven non-GCB, particolarmente sensibili alla terapia con BTKi.

 

Conclusioni

 

La ricaduta o la refrattarietà segnano momenti in cui è necessario ridiscutere con il paziente gli obiettivi del trattamento. Alcuni lavori (Childers JW et al, 2017; Flowers CR et al, 2022) offrono interessanti spunti di riflessione per affrontare le “comunicazioni difficili” a cui siamo frequentemente chiamati nella pratica clinica, che non rappresentano un semplice scambio di informazioni, ma dei veri e propri momenti di cura. Il fatto che le prospettive terapeutiche nel setting del DLBCL R/R siano in rapido e continuo cambiamento ci può mettere in ulteriore difficoltà: intravedendo nuove possibilità di cura, possiamo essere portati a rimandare discussioni sul fine vita fino a che questo non risulta imminente. Un altro timore può essere quello di “togliere speranze al paziente”, anche se è stato dimostrato che instaurare precocemente un dialogo su questi temi non riduce la speranza del malato. Spesso, infine, pur essendo consapevoli dell’importanza della comunicazione, non riusciamo a trovare le parole giuste per affrontare questi argomenti spinosi. Lo schema REMAP (Reframe, Expect emotion, Map out patient values, Allign with values, Propose a plan) propone una guida per il dialogo con il paziente, con l’obiettivo di identificarne gli obiettivi e definire la miglior strategia per raggiungerli (Childers JW et al, 2017).

 

BIBLIOGRAFIA

  • Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. Springer Nature; 2022;36:1720–1748.
  • Ayers E, Zelikson V, Gurumurthi A, et al. Loncastuximab in High-Risk and Heavily-Pretreated Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Real World Analysis from 21 US Centers. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 312.
  • Ayyappan S, Kim WS, Kim TM, et al. Final Analysis of the Phase 2 ELM-2 Study: Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 436.
  • Bartlett NL, Assouline S, Giri P, et al. Mosunetuzumab monotherapy is active and tolerable in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2023;7:4926-4935.
  • Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386:629-639.
  • Budde LE, Sehn LH, Matasar M, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;23:1055-1065.
  • Burkhardt B, Rossato G, Dixon M, et al. A Phase I/II Trial to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Glofitamab As Monotherapy and in Combination with R-ICE Chemoimmunotherapy in Children and Young Adults with Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (iMATRIX-GLO). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 3096.
  • Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single- arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22:790-800.
  • Caimi PF, Ai WZ,  Alderuccio JP, et al. Long-term responses with loncastuximab tesirine: updated results from lotis-2, the pivotal phase 2 study in patients with relapsed/refractory diffuse large b-cell lymphoma. EHA Library, 385582; P1132, 2023.
  • Cazelles C, Belhadj K, Vellemans H, et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin (R-GemOx) in refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a real-life study in patients ineligible for autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2021;62:2161-2168.
  • Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24:679–690.
  • Childers JW, Back AL, Tulsky JA, Arnold RM. REMAP: A Framework for Goals of Care Conversations. J Oncol Pract. 2017;13:e844-e850.
  • Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235–242.
  • Cooper A, Tumuluru S, Kissick K, et al. A CD5 Gene Signature Identi:es Diffuse Large B-Cell Lymphomas Sensitive to Brutonʼs Tyrosine Kinase Inhibition. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 851.
  • Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. Journal of Clinical Oncology. 2014;32:3490–3496.
  • Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130:1800-1808.
  • Dabaja B, Spiotto M. Radiation for hematologic malignancies: from cell killing to immune cell priming. Front Oncol. 2023;13:1205836.
  • Dahiya S, Spiegel JY, Lee D, et al. Second-Line Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy (CAR-T) As Standard of Care for Relapsed-Refractory Large B-Cell Lymphoma (LBCL). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 4876.
  • de Ramon Ortiz C, Wang S, Stathis A, et al. How to integrate CD19 specific chimeric antigen receptor T cells with other CD19 targeting agents in diffuse large B-cell lymphoma? Hematol Oncol. 2023 Nov 8. Epub ahead of print.
  • Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;387:2220-2231.
  • Dimou M, Papageorgiou SG, Stavroyianni N, et al. Real-life experience with the combination of polatuzumab vedotin, rituximab, and bendamustine in aggressive B-cell lymphomas. Hematol Oncol. 2021;39:336-348.
  • Dodero A, Patriarca F, Milone G, et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation for Relapsed/Refractory B Cell Lymphomas: Results of a Multicenter Phase II Prospective Trial including Rituximab in the Reduced-Intensity Conditioning Regimen. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23:1102-1109.
  • Dreger P, Corradini P, Gribben JG, et al. CD19-directed CAR T cells as first salvage therapy for large B-cell lymphoma: towards a rational approach. Lancet Haematol. 2023;10:e1006-e1015.
  • Duell J, Abrisqueta P, Andre M, et al. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety in the phase II L-MIND study. Haematologica. 2024 Feb 1;109(2):553-566.
  • Duell J, Abrisqueta P, Andre M, et al. Five-year efficacy and safety of tafasitamab in patients with relapsed or refractory DLBCL: Final results from the Phase II L-MIND study. Hematological Oncology. 2023;41:437-439.
  • Engelberts PJ, Hiemstra IH, de Jong B, et al. DuoBody-CD3xCD20 induces potent T-cell-mediated killing of malignant B cells in preclinical models and provides opportunities for subcutaneous dosing. EBioMedicine. 2020;52:102625.
  • Falini B, Martino G, Lazzi S. A comparison of the International Consensus and 5th World Health Organization classifications of mature B-cell lymphomas. Vol. 37, Leukemia. Springer Nature. 2023;37:18–34.
  • Falchi L, Jardin F, Haioun C, et al. Glofitamab (Glofi) Plus R-CHOP Has a Favorable Safety Profile and Induces High Response Rates in Patients with Previously Untreated (1L) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Defined As High Risk By Circulating Tumor DNA (ctDNA) Dynamics: Preliminary Safety and Efficacy Results. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 858.
  • Flowers CR, Odejide OO. Sequencing therapy in relapsed DLBCL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022:146–154.
  • Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28:4184-4190.
  • González-Barca E, Coronado M, Martín A, et al. Spanish Lymphoma Group (GELTAMO) guidelines for the diagnosis, staging, treatment, and follow-up of diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget. 2018;9:32383–32399.
  • Hamadani M, Gopal AK, Pasquini M, et al. Allogeneic transplant and CAR-T therapy after autologous transplant failure in DLBCL: a noncomparative cohort analysis. Blood Adv. 2022;6:486-494.
  • Hilal T, Mountjoy LJ. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Evolving Role in the Era of CAR T-Cell Therapy. Curr Oncol Rep. 2023;25:599-607
  • Hilip H, Uglielmi E, Agenbeek N, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive Non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.
  • Hill BT, Torka P, Hernandez-Ilizaliturri FJ, et al. Final Results of a Phase I/II Trial of Carfilzomib + R-CHOP for Frontline Treatment of Patients with Non-Germinal Center Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 3087.
  • Hoffmann MS, Munoz JL, Westin J, et al. Golcadomide (GOLCA; CC-99282), a Novel CELMoD Agent, Plus R-CHOP in Patients (pts) with Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma (a-BCL): Safety and Efficacy Results from Phase 1b Dose Expansion. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 4459.
  • Horton HM, Bernett MJ, Pong E, et al. Potent in vitro and in vivo activity of an Fc-engineered anti-CD19 monoclonal antibody against lymphoma and leukemia. Cancer Res. 2008;68:8049-8057.
  • Hutchings M, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab Monotherapy in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Extended Follow-Up from a Pivotal Phase II Study and Subgroup Analyses in Patients with Prior Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and by Baseline Total Metabolic Tumor Volume. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 433.
  • Jerkeman M, Leppä S, Hamfjord J, et al. Initial safety data from the phase 3 POLAR BEAR trial in elderly or frail patients with diffuse large cell lymphoma, comparing R-pola-mini-CHP and R-mini-CHOP. Presented at: European Hematology Association 2023 Hybrid Congress; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abstract S227.
  • Jin J, Wang Y, Wang X, et al. Zanubrutinib Combined with R-CHOP in Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with BCL2 and MYC Protein Co-Expression: A Multicenter, Phase II Study. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 4468.
  • Kalakonda N, Maerevoet M, Cavallo F, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7:e511–522.
  • Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;399:2294-2308.
  • Kersten MJ, Farooq U, Rapoport AP, et al. Improved Overall Survival with Axicabtagene Ciloleucel Vs Standard of Care in Second-Line Large B-Cell Lymphoma Among the Elderly: A Subgroup Analysis of ZUMA-7. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 1771.
  • Lee YP, Hong JY, Yoon SE, et al. Real-World, Single-Center Data for Lenalidomide Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Transformed Follicular Lymphoma. Cancer Manag Res. 2021;13:4241-4250.
  • Leonard JP, Kolibaba KS, Reeves JA, et al. Randomized Phase II Study of R-CHOP With or Without Bortezomib in Previously Untreated Patients With Non-Germinal Center B-Cell-Like Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35:3538–3546.
  • Liebers N, Duell J, Fitzgerald D, et al. Polatuzumab vedotin as a salvage and bridging treatment in relapsed or refractory large B-cell lymphomas. Blood Adv. 2021;5:2707-2716.
  • Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386:640-654.
  • Lussana F, Gritti G, Rambaldi A. Immunotherapy of Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma
  • With T Cell-Redirected Bispecific Antibodies. J Clin Oncol. 2021;39:444-455.
  • Matasar M, Bartlett NL, Shadman M, et al. Mosunetuzumab Safety Profile in Patients With Relapsed/Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma: Clinical Management Experience From a Pivotal Phase I/II Trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023:S2152-2650(23)02194-8.
  • Melchardt T, Egle A, Greil R. How I treat diffuse large B-cell lymphoma. ESMO Open. 2023;8:100750.
  • Melchardt T, Wurm-Kuczera RI, Altmann B, et al. Feasibility and Safety of the First-in-Human Chemotherapy-Light Combination of Rituximab, Polatuzumab Vedotin and Glofitamab in Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma Patients Above 60 Years of Age Ineligible for a Fully Dosed R-CHOP – R-Pola-Glo/Ikf-t062, a Study of the Austrian Group for Medical Tumor Therapy (AGMT-NHL-16) and the German Lymphoma Alliance (GLA2022-10). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 1734.B
  • Mazza IA, Kim WS, Ko P, et al. Subcutaneous Epcoritamab Plus Lenalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma from EPCORE NHL-5. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 438.
  • McCurry D, Westin J, Feng L, et al. Phase 1 Dose Escalation Study of Pembrolizumab in Combination with Rituximab and Lenalidomide for Relapsed/Refractory Large B-Cell or Follicular Lymphoma Following Progression after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 4466.
  • Melani C, Lakhotia R, Pittaluga S, et al. Phase Ib/II Study of Multi-Targeted Therapy with Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 434.
  • Miao Y, Medeiros LJ, Li Y, et al. Genetic alterations and their clinical implications in DLBCL. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:634–652.
  • Miyazaki K, Asano N, Yamada T, et al. DA-EPOCH-R combined with high-dose methotrexate in patients with newly diagnosed stage II-IV CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a single-arm, open-label, phase II study. Haematologica. 2020;105:2308–2315.
  • Miyazaki K, Sakai R, Iwaki N, et al. Five-year follow-up of a phase II study of DA-EPOCH-R with high-dose MTX in CD5-positive DLBCL. Cancer Sci. 2023;114:2689-2691.
  • Newsam AD, Coughlin CA, Trabolsi A, Schatz JH. Functional drivers of resistance to anti-CD19 CAR-T cell therapy in diffuse large B cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2023;64:2217-2224.
  • Ng AK, Yahalom J, Goda JS, et al. Role of Radiation Therapy in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100:652-669.
  • Northend M, Wilson W, Osborne W, et al. Results of a United Kingdom real-world study of polatuzumab vedotin, bendamustine, and rituximab for relapsed/refractory DLBCL. Blood Adv. 2022;6:2920-2926.
  • Nowakowski GS, Chiappella A, Gascoyne RD, et al. ROBUST: A Phase III Study of Lenalidomide Plus R-CHOP Versus Placebo Plus R-CHOP in Previously Untreated Patients With ABC-Type Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39:1317-1328.
  • Nowakowski GS, Yoon DH, Mondello P, et al. RE-MIND2: comparative effectiveness of tafasitamab plus lenalidomide versus polatuzumab vedotin/bendamustine/rituximab (pola-BR), CAR-T therapies, and lenalidomide/rituximab (R2) based on real-world data in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol. 2023;102:1773-1787.
  • Nowakowski GS, Yoon DH, Peters A, et al. Improved Efficacy of Tafasitamab plus Lenalidomide versus Systemic Therapies for Relapsed/Refractory DLBCL: RE-MIND2, an Observational Retrospective Matched Cohort Study. Clin Cancer Res. 2022;28:4003-4017.
  • Pettengell R, Sebban C, Zinzani PL, et al. Monotherapy with pixantrone in histologically confirmed relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: post-hoc analyses from a phase III trial. Br J Haematol. 2016;174:692-699.
  • Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.
  • Qualls DA, Lambert N, Caimi PF, et al. Lisocabtagene Maraleucel in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Real World Analysis from the Cell Therapy Consortium. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 617.
  • Ruella M, Korell F, Porazzi P, Maus MV. Mechanisms of resistance to chimeric antigen receptor-T cells in haematological malignancies. Nat Rev Drug Discov. 2023;22:976-995.
  • Salles G. Tafasitamab and lenalidomide in large B-cell lymphoma: real-world outcomes in a multicenter retrospective study. Blood. 2023;142:2327-2331.
  • Salles G, Duell J, Gonzalez Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21:978-988.
  • Sarkozy C, Molina TJ, Houot R, et al. Results of the Phase II of Epirchop Study, Evaluating the Efficacy of Tazemetostat in Combination with R-CHOP in Elderly Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL): A Lysa Study. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 853.
  • Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine. 2018;378:1396–1407.
  • Segman Y, Ribakovsky E, Avigdor A, et al. Outcome of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients treated with polatuzumab vedotin-based therapy: real-life experience. Leuk Lymphoma. 2021;62:118-124.
  • Sehgal AR, Hoda D, Riedell PA, et al. Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy for R/R Large B-Cell Lymphoma in Patients Not Intended for Hematopoietic Stem Cell Transplant: Final Analysis of the Phase 2 PILOT Study. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 105.
  • Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38:155-165.
  • Sehn LH, Hertzberg M, Opat S, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory DLBCL: survival update and new extension cohort data. Blood Adv. 2022;6:533-543.
  • Sehn LH, Salles G. Diffuse large B‐cell lymphoma. N Engl J Med. 2021;384:842‐858.
  • Smith SD, Lopedote P, Samara Y, et al. Polatuzumab Vedotin for Relapsed/Refractory Aggressive B-cell Lymphoma: A Multicenter Post-marketing Analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21:170-175.
  • Sesques P, Houot R, Al Tabaa Y, et al. Glofitamab Monotherapy in Patients with Non-Hodgkin B-Cell Lymphoma after Failing CAR T- Cell Infusion: Primary Analysis of the Bicar Study, a Phase II Lysa Study. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 893.
  • Tavarozzi R, Zacchi G, Pietrasanta D, et al. Changing Trends in B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Treatment: The Role of Novel Monoclonal Antibodies in Clinical Practice. Cancers (Basel). 2023;15:5397.
  • Tessoulin B, Depaus J, Feugier P, et al. Verlen, “Very Elderly Rituximab Associated to Lenalidomide – Tafasitamab Combination in Frontline DLBCL Patients”, a Phase II Open-Label Study Evaluating Efficacy of Lenalinomide and Tafasitamab Combination Associated to Rituximab in Frontline Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients of 80 y/o or Older from the Lysa Group. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 3094.
  • Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023;41:2238–2247.
  • Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Primary results of subcutaneous epcoritamab dose expansion in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma: a phase 2 study. EHA Annual Meeting 2022; abstract LBA2364.
  • Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386:351-363.
  • Toyama K, Nakayama K, Terasaki S, et al. Real-world efficacy of DA-EPOCH-R/HD-MTX regimen in CD5-positive diffuse large B cell lymphoma: a single-institute analysis. Journal of Clinical and Experimental Hematopathology. 2023;63:19–24.
  • Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93:403-409.
  • Vodicka P, Benesova K, Janikova A, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in the real world. Eur J Haematol. 2022;109:162-165.
  • Walewski J, Min Kim T, Cho SG, et al. Odronextamab in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from a prespecified analysis of the pivotal phase 2 study elm-2. Hemasphere. 2023;7(Suppl):e50570ac.
  • Wang M, Fowler N, Wagner-Bartak N, et al. Oral lenalidomide with rituximab in relapsed or refractory diffuse large cell, follicular and transformed lymphoma: a phase II clinical trial. Leukemia. 2013;27:1902-1909.
  • Wang L, Fang Y, Zhang M, et al. Selinexor in Combination with Salvage Regimen for Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with TP53 Alterations. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Poster abstract 1745.
  • Westin J, Davis RE, Feng L, et al. Smart Start: Rituximab, Lenalidomide, and Ibrutinib in Patients With Newly Diagnosed Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41:745-755.
  • Westin J, Sehn LH. CAR T cells as a second-line therapy for large B-cell lymphoma: a paradigm shift? Blood. 2022;139:2737-2746.
  • Westin J, Steiner RE, Chihara D, et al. Smart Stop: Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab, and Acalabrutinib Alone and with Combination Chemotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 856.B
  • Westin JR, Kersten MJ, Salles G, et al. Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Am J Hematol. 2021;96:1295–1312.
  • Westin JR, Oluwole OO, Kersten MJ, et al. Survival with Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2023;389:148–57.
  • Xu Y, Sun W, Li F. De Novo CD5+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Biology, Mechanism, and
  • Treatment Advances. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020.20:e782-e790.
  • Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non- Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37:1285-1295.
  • Zelenetz AD, Diefenbach CS, Herbaux C, et al. Early Results Indicate Acceptable Safety and Promising Efficacy of Venetoclax in Combination with Pola-R-CHP for Untreated High-Risk BCL-2-Positive B-Cell Lymphoma Including Double/Triple Hit Lymphoma. Presented at: 65th ASH Annual Meeting & Exposition; December 9-12, 2023; San Diego, US. Abstract 439.
  • Zinzani PL, Rodgers T, Marino D, et al. RE-MIND: Comparing Tafasitamab + Lenalidomide (L-MIND) with a Real-world Lenalidomide Monotherapy Cohort in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27:6124-6134.
  • Zurko J, Ramdial J, Shadman M, et al. Allogeneic transplant following CAR T-cell therapy for large B-cell lymphoma. Haematologica. 2023;108:98-109.

A cura di:

Ematologia, Università degli studi di Verona

Ematologia, Università degli studi di Padova

Professore Associato, Ematologia, Università di Verona

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