Highlights sul MM dal congresso ASH 2021

Più è meglio (ma non sempre)

I dati presentati all’American Society of Hematology (ASH) 2021 confermano ancora una volta che l’aggiunta di un anticorpo monoclonale anti-CD38, daratumumab o isatuximab, ai regimi standard di induzione e consolidamento per pazienti con mieloma multiplo (MM) candidabili a trapianto autologo incrementa i tassi di risposta e la profondità delle risposte stesse, fenomeno che si traduce, negli studi con più lungo follow-up, in un incremento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), a vantaggio delle quadruplette. Nello studio di fase III GMMG-HD7 presentato da Goldschmidt A. et al, la quadrupletta isatuximab, bortezomib, lenalidomide e desametasone (Isa-VRd) ha prodotto un tasso maggiore di pazienti che hanno raggiunto la malattia minima residua negativa (MRD, NGF, 10^^-5, 50% vs 36,5%, OR 1,83) rispetto allo standard VRd, senza peraltro impattare negativamente sulla dose intensity degli altri farmaci in studio. Analogo significato hanno i risultati dello studio GRIFFIN, aggiornato all’ultimo ASH da Laubach P. et al, dove l’aggiunta di daratumumab al regime di induzione e consolidamento VRd e al mantenimento con lenalidomide hanno prodotto maggiori tassi di risposte complete stringenti (sCR, 66% vs 47%) e di MRD negatività (10^^-5, 64% vs 30%) rispetto a VRd. L’utilizzo di daratumumab come induzione, consolidamento e mantenimento ha poi incrementato anche i tassi di MRD negatività sostenuta ad almeno 12 mesi (44% vs 13%) rispetto a VRd, risultando così in un iniziale trend a favore di DVRd in termini di PFS a 3 anni (89% vs 81%).

L’utilizzo della chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe post-induzione, nonostante l’utilizzo di regimi a 4 farmaci contenenti un anticorpo monoclonale, un inibitore del proteasoma, la lenalidomide e il cortisone, ha dimostrato però ancora una volta di incrementare i tassi e la profondità della MRD. Nello studio MASTER, si è passati infatti dal 38% dei pazienti MRD negativi post-induzione con daratumumab, carfilzomib, lenalidomide e desametasone (DKRd) al 65% post-trapianto (Costa L. et al). Analogamente, nello studio di fase II presentato dall’Intergoup Francofone du Myelome (IFM), il tasso di pazienti MRD-negativi dopo 6 cicli di induzione con daratumumab, ixazomib, lenalidomide e desametasone (DIRd) è salito dal 18% al 34% dopo il trapianto (Perrot A. et al).

Non sempre tuttavia l’utilizzo di un farmaco aggiuntivo determina un beneficio clinico. A differenza dello trial GMMG-HD7 con isatuximab infatti, nello studio di fase III GMMG-HD6, l’aggiunta di elotuzumab alla tripletta VRd come terapia di mantenimento e in associazione a lenalidomide quale mantenimento, ha prodotto tassi di risposte e PFS simili rispetto al braccio di controllo (Goldschmidt A. et al). Nello studio GEM2014 invece, i tassi di MRD-negatività a 2 anni dall’inizio del mantenimento (82% vs 79%), così come la PFS a 5 anni (63% vs 62%), sono risultate simili nel braccio sperimentale (ixazomib, lenalidomide e desametasone) e in quello di controllo (lenalidomide e desametasone) (Rosinol L. et al).

ADC, BiTEs e CAR-T cells: è rivoluzione?

Nonostante la recente approvazione dell’antibody-drug conjugate (ADC) belantamab-mafodotin e della CAR-T idecel, entrambi diretti contro l’antigene di superficie BCMA (B cell maturation antigen) espresso dalle plasmacellule, l’era dell’immunoterapia nel mieloma è ancora agli esordi, e molte sono le novità e gli aggiornamenti presentati all’ultimo ASH. Belantamab-mafodotin è attualmente approvato per pazienti con mieloma recidivato e refrattario (RRMM) che abbiano ricevuto almeno 4 linee precedenti e fallito un immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, popolazione nella quale belantamab è in grado di ottenere una risposta almeno parziale in un terzo circa dei pazienti trattati, come evidenziato nello studio DREAMM-2. Callander N.S. et al hanno presentato i dati preliminari relativi alla sicurezza ed efficacia di due dosi di belantamab (1,9 e 2,5 mg/kg) in associazione ad aICOS, un agente immunostimolante, in pazienti con una mediana di precedenti linee di terapia pari a 5, dimostrando un possibile sinergismo tra belantamab e aICOS sulla base di un tasso complessivo di risposte (ORR) osservato tra il 44% e il 67%.

BCMA si rivela un target importante non soltanto per ciò che concerne gli ADC, ma anche per BiTEs e CAR-T. Nello studio MAJESTEC-1, teclistamab, anticorpo bispecifico diretto contro BCMA somministrato per via sottocutanea alla dose di 1,5 mg/kg, ha indotto una risposta almeno parziale nel 62% dei pazienti trattati (mediana di precedenti linee terapeutiche pari a 5), con tassi di MRD negatività (10^^-5) del 25% ed una durata di risposta non raggiunta all’attuale follow-up (Moreau P. et al). La principale tossicità osservata durante la somministrazione di teclistamab è la cytokine release syndrome (CRS), di grado generalmente lieve (1-2, 71%), ad insorgenza precoce (1-6 giorni) e di durata limitata (1-9 giorni).

In 55 pazienti altamente pretrattati (91% refrattari ad un immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38), elranatamab, altro anticorpo bispecifico diretto contro BCMA, ha prodotto tassi di ORR del 69%, con efficacia sovrapponibile anche in pazienti già precedentemente trattati con agenti anti-BCMA (Sebag M. et al). Risultati analoghi sono stati ottenuti da un altro anticorpo bispecifico anti-BCMA, REG5458, testato in uno studio di fase I in cui il 75% dei pazienti trattati ha ottenuto almeno una risposta parziale (PR) e il 58% una risposta parziale molto buona (VGPR). In entrambi gli studi uno degli effetti collaterali più comuni è stato la CRS, sebbene di grado lieve (1-2).

Il grande affollamento di molecole dirette contro l’antigene di superficie BCMA rende indispensabile identificare molecole dirette contro target alternativi. Tra questi vi sono talquetamab diretto contro GPRC5D, e cevostamab (Trudel S. et al), il cui bersaglio è FcRH5. Talquetamab, somministrato alla dosi di 405 o 800 mcg/kg, è in grado di produrre una risposta almeno parziale in due terzi dei pazienti trattati, inclusi pazienti che avevano precedentemente ricevuto un farmaco anti-BCMA, con tassi di VGPR superiori al 50% (Krishnan A. et al). Oltre alla CRS tipica di BiTEs e CAR-T, di grado 1 e 2 nella quasi totalità dei pazienti (72-77%), tipica di talquetamab è la tossicità cutanea e ungueale, verificatasi nel 75% dei pazienti, di probabile correlazione con l’espressione di GPRC5D in tali sedi.

Anche per ciò che riguarda le CAR-T sono diversi gli studi in corso e i risultati preliminari presentati. Martin T. et al hanno presentato infatti un aggiornamento dello studio CARTITUDE-1 in cui 97 pazienti affetti da RRMM (mediana di precedenti linee pari a 6, 88% tripli-refrattari) hanno ricevuto un’infusione di ciltacel, CAR-T diretta contro BCMA. I risultati ottenuti in tale popolazione di pazienti altamente pretrattati sono sorprendenti: la quasi totalità dei pazienti ha ottenuto almeno una VGPR, con tassi di sCR pari al 83%; dei pazienti valutabili per la MRD, il 92% è risultato negativo. Tali risposte così profonde si sono tradotte in una PFS a 2 anni del 60,5%, con una mediana di PFS non ancora raggiunta.

Un possibile meccanismo di resistenza alle CAR-T dirette contro BCMA è la riduzione dell’espressione di BCMA sulla superficie delle cellule di mieloma. L’utilizzo di inibitori delle gamma-secretasi (JSMD194) è stato quindi testato per aumentare la densità di BCMA sulle cellule target in pazienti sottoposti a trattamento con CAR-T anti-BCMA. Dati preliminari su 18 pazienti hanno dimostrato un netto incremento dell’espressione di BCMA sulle plasmacellule dopo l’esposizione all’inibitore delle gamma-secretasi con un ORR del 89%, quasi tutte VGPR/CR (78%) (Cowan A.J. et al).

BB21217 è un costrutto CAR analogo a idecel per la cui produzione però si sfrutta un inibitore del PI3K per favorire la presenza di cellule T con fenotipo memory-like all’interno del prodotto cellulare, al fine di prolungare la persistenza e l’attività delle cellule CAR-T una volta reinfuse. Nei 72 pazienti arruolati nello studio CRB-402 presentato da Raje N. et al, tutti affetti da RRMM con caratteristiche simili ai pazienti trattati negli studio fino ad ora presentati, circa due terzi dei pazienti trattati con BB21217 (69%) ha ottenuto una risposta almeno parziale e circa un terzo (36%) una CR. La mediana di PFS nella totalità dei pazienti trattati è risultata pari a 12,8 mesi, mediana che sale a 18 mesi per i pazienti trattati con una dose di 450 milioni di cellule.

GPRC5D rappresenta un target plasmacellulare alternativo non solo per gli anticorpi bispecifici ma anche per le CAR-T. Mailankody S. et al hanno presentato i risultati preliminari di 18 pazienti, due terzi dei quali avevano ricevuto in precedenza un farmaco anti-BCMA e la metà era stato già trattato con CAR-T, a cui è stato somministrato MCARH109, una CAR-T diretta contro il GPRC5D. L’ORR è risultato pari al 69%, con tassi di VGPR e CR del 44% e 25%, rispettivamente; è importante notare che le risposte sono risultate simili sia nei pazienti BCMA-naïve che nei pazienti già esposti a farmaci anti-BCMA. Quasi tutti i pazienti sono andati incontro a CRS (93%), sebbene i casi severi siano stati limitati (grado 3-4, 7%). La tossicità cutanea e ungueale peculiare dei farmaci diretti contro GPRC5D è stata osservata anche in questo studio con un 19% dei pazienti che ha sviluppato rash cutaneo e il 56% alterazioni ungueali; la disgeusia invece si è manifestata nel 6% dei pazienti. Alla luce della moltitudine di farmaci differenti tutti diretti contro BCMA, lo sviluppo di molecole con target alternativo diventa fondamentale per offrire nuove opzioni terapeutiche a pazienti con RRMM.

Non solo ADC, BiTEs e CAR-T. Vogl D.T. et al hanno infatti presentato i primi dati relativi a modakafusp, un’immunocitochina progettata per dirigere molecole di interferone alfa-2b direttamente a contatto con cellule CD38 positive. In pazienti altamente pretrattati (90% refrattari ad anticorpi anti-CD38 e 27% sottoposti a terapia con CAR-T), modakafusp è in grado di indurre un 38% di risposte almeno parziali, mantenendo la proprio efficacia anche in pazienti refrattari ad anticorpi anti-CD38, con una tossicità prevalentemente di tipo ematologica (neutropenia 69%, trombocitopenia 76%).

Terapia personalizzata nel mieloma

Kaufman J.L. et al hanno presentato i dati di uno studio di fase I/II condotto su pazienti affetti da RRMM con traslocazione (11;14) e randomizzati a ricevere daratumumab, bortezomib e desametasone, ossia uno degli attuali standard of care alla recidiva, oppure daratumumab, venetoclax (400 o 800 mg/die) e desametasone. Dati preliminari di efficacia suggeriscono che l’utilizzo di venetoclax, rispetto al bortezomib, incrementi i tassi di risposte almeno parziali (87% vs 63%) e di risposte complete (32% vs 5%) senza un incremento della tossicità. L’utilizzo di venetoclax si associa ad un maggior rischio di neutropenia, mentre l’utilizzo di bortezomib ad un maggior rischio di piastrinopenia e neuropatia periferica.

La valutazione dell’attività di venetoclax in pazienti con t(11;14) o iperespresione di BCL2 continua al fine confermare l’attività di quello che potrebbe essere il primo farmaco target per uno specifico sottogruppo di pazienti affetti da mieloma.