Highlights sul Mieloma Multiplo da ASCO 2020

Presentiamo una selezione dei più interessanti abstract nel campo del mieloma multiplo (MM) fra quelli visti nel corso dell’ultimo meeting annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology), svoltosi quest’anno dal 29 al 31 maggio in modalità virtuale, a seguito dell’emergenza da COVID-19.

Abstract LBA3. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) for initial therapy of newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Results of ENDURANCE (E1A11) phase III trial.

Kumar S. et al.

Kumar et al. hanno presentato i dati derivanti dal confronto, all’interno di uno studio clinico randomizzato di fase III in pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi (ND), tra bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) e carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) come terapia di induzione. Un totale di 1087 pazienti (età mediana di 65 anni) sono stati randomizzati all’arruolamento nei due bracci di studio e hanno ricevuto 9 cicli di VRd o KRd; al termine della fase di induzione, una seconda randomizzazione prevedeva l’assegnamento dei pazienti a terapia di mantenimento con lenalidomide sino a progressione o per un massimo di due anni.

Sono stati inclusi pazienti con MM di nuova diagnosi privi di caratteristiche ad alto rischio, eccezione fatta per i pazienti con t(4;14), per i quali non era previsto il trapianto autologo in prima linea. Gli autori dello studio non hanno riportato differenze statisticamente significative tra i due bracci di trattamento per ciò che concerne gli endpoint primari dello studio, ossia la sopravvivenza libera da progressione (PFS; mediana: 34,4 mesi vs. 34,6 mesi; HR: 1,04; p=0,74) e la sopravvivenza globale (OS; OS a 3 anni: 84% vs. 86%) tra VRd e KRd. Sono stati osservati altresì tassi di risposta simili tra i due regimi (³ risposta parziale, PR: 84% vs 87%; ³ risposta completa, CR: 15% vs. 18%).

I pazienti trattati con schema VRd hanno mostrato un maggiore rischio di sviluppare neuropatia periferica (grado 3-4: 8% vs 1%) e di interruzione del trattamento per tossicità (17% vs. 9%), mentre in quelli che hanno ricevuto KRd sono risultati più frequenti gli eventi avversi cardiaci, polmonari e renali (grado 3-4: 5% vs 16%).

Gli autori concludono che in pazienti affetti da MM di nuova diagnosi a rischio standard o intermedio e che non vengono sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche in prima linea, KRd, sebbene induca un tasso maggiore di very good partial response (VGPR), non incrementa la PFS rispetto a VRd.

Abstract 8500. First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

Richardson P. et al.

Risultati promettenti per lo sviluppo di una nuova molecola, CC-92480, appartenente alla classe dei CELMoD (Cereblon E3 ligase modulator), giungono dallo studio di fase 1 condotto in pazienti affetti da MM recidivato e refrattario (mediana di precedenti linee di terapie: 6) ed esposti nella maggior parte dei casi agli immunomodulanti (IMiDs), agli inibitori del proteasoma (PIs) e agli anticorpi anti-CD38.

In questo studio diverse dosi (0,1-2 mg) e schedule di somministrazione di CC-92480 in combinazione con desametasone sono state testate. Gli eventi avversi gravi (grado 3-4) più comunemente riportati derivano dalla mielosoppressione che la molecola induce (anemia: 29%; neutropenia: 53%; piastrinopenia: 17%) e dal rischio infettivo (30%).

La dose tollerata massima (MTD) è risultata pari a 1 mg/die e la schedula di somministrazione raccomandata per lo sviluppo del farmaco prevede la somministrazione in continuo di CC-92480 per 21 giorni in cicli di 28 giorni. A tale dose e schedula il 54,5% dei pazienti trattati ha mostrato una risposta almeno parziale al farmaco.

Abstract 8501. Weekly selinexor, bortezomib, and dexamethasone (SVd) versus twice weekly bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with multiple myeloma (MM) after one to three prior therapies: Initial results of the phase III BOSTON study.

Dimopoulos et al.

Selinexor è un inibitore orale e selettivo di exportin-1 (XPO1), approvato da FDA in combinazione con desametasone per il trattamento dei pazienti affetti da RRMM. Nello studio di fase III BOSTON presentato ad ASCO, 402 pazienti affetti da RRMM sono stati randomizzati a bortezomib-desametasone (Vd, bortezomib somministrato bisettimanalmente) o Vd (con bortezomib monosettimanale) in aggiunta a selinexor (SVd, anch’esso a somministrazione settimanale).

SVd si è dimostrato in grado di incrementare il tasso complessivo di risposta (ORR: 76% vs 62%) e di prolungare significativamente la PFS mediana (14 mesi vs 9 mesi; HR: 0,7; p=0,0075) rispetto a Vd. Per ciò che concerne il profilo di sicurezza delle combinazioni in studio, nel braccio SVd la somministrazione settimanale di bortezomib ha ridotto il tasso di neuropatia rispetto al braccio di controllo Vd (32% vs 47%); d’altra parte l’aggiunta di selinexor a Vd ha incrementato, rispetto a Vd, il rischio di piastrinopenia (60% vs 27%), nausea (50% vs 10%), fatigue (42% vs 18%) e iporessia (35% vs. 5%).

Sulla base dei risultati ottenuti, SVd potrebbe in futuro rappresentare una combinazione efficace come trattamento del mieloma alla recidiva.

Abstract 8503. Idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), a BCMA-targeted CAR T-cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Initial KarMMa results.  

Munshi N. et al.

Ide-cel, CAR-T diretto contro il B-Cell Maturation Antigen (BCMA), ha ottenuto risultati promettenti in pazienti con MM altamente pretrattati in uno studio di fase I pubblicato sul NEJM nel 2019 da Raje N. et al. Ad ASCO 2020, Munshi et al. riportano i dati preliminare dello studio di fase II KarMMa, nel quale sono stati arruolati 128 pazienti esposti ad IMiDs, PIs e anticorpi anti-CD38; è importante sottolineare che l’84% dei pazienti era triplo-refrattario (IMiD, PI e anti-CD38) e il 94% era refrattario all’anticorpo monoclonale anti-CD38.

In totale sono stati trattati 128 pazienti, a dosi di CAR+ cellule T comprese tra 150 e 450 x 10⁶. I tassi di ORR e CR riportati nella popolazione generale sono stati pari a 73% e 33%, rispettivamente; inoltre i pazienti in VGPR con malattia minima residua sono risultati pari al 39%. La durata mediana della risposta al trattamento era di 10,7 mesi, mentre la PFS è risultata pari a 8,8 mesi, con outcome migliori osservati tra i pazienti trattati alla dose più alta (450 x 10⁶). Per ciò che concerne i dati di sicurezza, la cytokine release syndrome (CRS) si è verificata nell’84% dei pazienti (gradi 1-5), mentre la neurotossicità nel 18% dei pazienti (gradi 1-3).

I dati di questo studio confermano l’efficacia e la sicurezza di Ide-cel in una popolazione di pazienti con MM RR che necessita di nuove molecole.

Abstract 8505. Update of CARTITUDE-1: A phase Ib/II study of JNJ-4528, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed CAR-T-cell therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma.

Berdeja J. et al.

Berdeja J. et al hanno presentato ad ASCO 2020 un aggiornamento dei dati dello studio di fase Ib CARTITUDE-1, nel quale 29 pazienti con MM, di cui l’86% era triplo-refrattario (IMiD, PI e anticorpo anti-CD38), sono stati trattati con JNJ-4528 (0,75 x10⁶/kg CAR+ cellule T), un CAR-T diretto contro BCMA.

Le principali tossicità correlate all’uso dei CAR-T, ossia la CRS, la neurotossicità e la citopenia sono state osservate nel 93% (³ grade3: 7%), 10% (³ grade3: 3%), 100% (neutropenia) e 86% (piastrinopenia) dei pazienti, rispettivamente. Ad un follow-up mediano di 11,5 mesi, il 100% dei pazienti ha ottenuto una risposta almeno parziale e l’86% di questi una risposta completa stringente (sCR). Nei pazienti in CR valutati per la malattia minima residua (NGS, 10^-5-10^-6), l’81% è risultato negativo. A 9 mesi, l’86% dei pazienti era vivo e in remissione di malattia.

Questi risultati promettenti hanno avviato studi, attualmente in corso, di fase II e III.

Abstract 8506. Long-term follow-up of BMT CTN 0702 (STaMINA) of postautologous hematopoietic cell transplantation (autoHCT) strategies in the upfront treatment of multiple myeloma (MM).

Hari et al.

Il ruolo della terapia di consolidamento nei pazienti con MM di ND sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è attualmente dibattuto e risultati contrastanti sono stati riportati in studi differenti. Hari et al. hanno presentato ad ASCO 2020 i risultati aggiornati (follow-up di 6 anni) dello studio di fase III STAMINA, in cui 758 pazienti con NDMM sono stati randomizzati, dopo il primo trapianto, a: doppio trapianto autologo e lenalidomide di mantenimento (AUTO/AUTO), bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRD) di consolidamento e lenalidomide di mantenimento (AUTO/VRD) oppure lenalidomide di mantenimento (AUTO/LEN). Inoltre, i pazienti che dopo 3 anni di lenalidomide di mantenimento non mostravano segni di progressione avevano la possibilità di proseguire (215) o interromperne (207) l’assunzione.

A 6 anni, non sono state evidenziate differenze di PFS (44%, 40%, 41%) e OS (73%, 75% e 76%) nei tre bracci (AUTO/AUTO, AUTO/VRD, AUTO/LEN). L’analisi per-protocol, tuttavia, conferma questi risultati nei pazienti considerati a rischio standard, mentre i pazienti ad alto rischio citogenetico FISH del braccio AUTO/AUTO hanno mostrato una PFS a 6 anni statisticamente superiore rispetto a quella degli altri due bracci (PFS a 6 anni: 44%, 37%, 32%; p=0,03).

Un altro dato importante riportato da questo studio riguarda la durata della terapia con mantenimento con lenalidomide: i pazienti infatti che interrompevano l’assunzione della terapia con lenalidomide a 38 mesi dall’inizio hanno mostrato un rischio di progressione o morte significativamente maggiore rispetto ai pazienti in cui lenalidomide veniva somministrata sino a progressione (PFS a 6 anni: 61% vs 80%).

Questi dati mostrano come il doppio trapianto autologo rappresenti lo standard of care nei pazienti con MM ad alto rischio e come i pazienti traggano beneficio da una terapia di mantenimento con lenalidomide sino a progressione o intolleranza.

Abstract 8514. Clinical implications of loss of minimal residual disease (MRD) negativity in multiple myeloma.

Mohan et al.

La valutazione della malattia minima residua (MRD), sia con tecniche di citofluorimetria e di biologia molecolare che mediante la PET/TC, è entrata a far parte della valutazione della risposta al trattamento dei pazienti affetti da MM, come raccomandato dall’International Myeloma Working Group, avendo dimostrato di correlare con gli outcome di sopravvivenza quali PFS e OS.

In questo studio retrospettivo presentato da Mohan et al. e condotto su 606 pazienti con MM trattati nell’ambito dei protocolli della Total Therapy, nel quale la risposta alla terapia è stata valutata sia mediante la citofluorimetria (8 colori, NGF, sensibilità di 10^-5) che mediante PET/TC e whole-body MRN, i ricercatori hanno studiato la correlazione tra la cinetica della MRD (valutata in almeno due campioni consecutivi) e gli outcome dei pazienti analizzati.

E’ stato osservato, dopo un follow-up di almeno 10 anni, che il 60% dei pazienti analizzati presentava una MRD sostenuta, mentre il 40% andava incontro a riconversione della MRD, ossia a positivizzazione della stessa. La riconversione della MRD è risultata predittiva di recidiva clinica (tempo mediano di recidiva clinica: 1,1 anno), con un RR per il rischio di recidiva pari a 3,5 rispetto ai pazienti con MRD sostenuta. La riconversione della MRD inoltre era predittiva di un aumentato rischio di morte (HR: 1,7). Gli autori hanno tuttavia osservato che in una quota non trascurabile di pazienti (27%), la perdita o riconversione della MRD non si associava a recidiva clinica.