Highlights dall’ASH Virtual Congress 2020: terapia con CAR-T
Quest’anno, il Congresso dell’American Society of Hematology (ASH) si è svolto interamente online. Numerosi sono stati gli abstract selezionati riguardanti le CAR-T nelle varie neoplasie ematologiche. Riportiamo qui una selezione dei più interessanti.
Borchmann P, Jühling A, Gödel P, Balke-Want H, Schmid C, Ayuk FA, Holtkamp S, Preussner L, Zadoyan G, Hanssens L, Kaiser A, Jurk M, Bürger I, Schneider D, Dropulic B, Overstijns T, Scheid C, Holtick U, Miltenyi S, Hallek M.
La terapia con CAR-T con specificità anti-CD19 si è dimostrata efficace nel linfoma non-Hodgkin a grandi cellule B (DLBCL) recidivanti o refrattari (R/R) alla chemioterapia. Tuttavia, terapie target contro un singolo antigene possono portare ad una pressione selettiva e ad un potenziale escape antigenico con successiva ricaduta CD19-negativa. Sebbene tale evenienza non sia stata frequentemente riscontrata nell’ambito dei DLBCL, al fine di ridurre questo rischio, è stato sviluppato un recettore CAR tandem con specificità anti-CD20 e CD19. In questo abstract vengono presentati i risultati preliminari di uno studio clinico multicentrico di fase I, in cui pazienti con linfoma aggressivo a cellule B R/R sono stati trattati con CAR-T autologhe anti-CD19/CD20.
Un totale di 12 pazienti, 6 per livello di dose sono stati arruolati e trattati. In 6 pazienti è stato testato il primo livello di dose (DL1) di 1×106 cellule/kg, negli altri 6 il DL2 di 2,5×106 cellule/kg. L’età media e stata di 72 anni (range 20-78 anni), con 8 pazienti di età >70 anni. Cinque pazienti presentavano una malattia refrattaria al momento dell’arruolamento e 7/12 pazienti avevano un IPI ≥3. Il tempo mediano dalla leucaferesi alla reinfusione è stato di 14 giorni. Non sono state osservate tossicità dose-limitanti o sindrome da rilascio di citochine (CRS) o neurotossicità di grado ≥3. Un paziente DL1 è deceduto per progressione della malattia. Tre pazienti hanno avuto una CRS di grado 1, mentre 2 una CRS di grado 2. Per quanto concerne gli eventi neurologici un solo paziente ha avuto una neurotossicità di grado 1. Complessivamente 9/12 pazienti hanno presentato una risposta al trattamento (ORR: 75%), con 5/12 in remissione completa (RC). Dei 6 pazienti del DL1, 3 hanno presentato una risposta (ORR: 50%) mentre al DL2 tutti i pazienti (n=6) hanno risposto (ORR: 100%). Dei 9 pazienti rispondenti, 5 mantenevano la risposta al data cut-off.
Questi primi dati mostrano l’efficacia e la sicurezza di questo prodotto CAR-T tandem anti-CD19/anti-CD20 anche in una popolazione costituita principalmente da pazienti con età >70 anni. Il prodotto verrà studiato in protocolli di fase II e III, in cui verrà utilizzato il DL2, in quanto sembra garantire una maggiore efficacia in assenza di un significativo aumento di tossicità.
Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, Martinez-Lopez J, Kolstad A, Butler JP, Ghosh M, Popplewell LL, Chavez JC, Bachy E, Kato K, Harigae H, Kersten MJ, Andreadis C, Riedell PA, Ho PJ, Pérez-Simón JA, Nagle SJ, Nastoupil LJ, von Tresckow B, Ferreri AJM, Teshima T, Patten P, McGuirk JP, Petzer A, Offner F, Viardot A, Zinzani PL, Malladi R, Pacaud LB, Forcina A, Zia A, Schuster SJ and Thieblemont C.
Il linfoma follicolare (FL) rimane, nella maggior parte dei pazienti, una malattia caratterizzata da un andamento recidivante remittente. I pazienti con FL R/R, tipicamente hanno risposte sempre più brevi e meno profonde ad ogni successiva linea di trattamento. Tisagenlecleucel (tisa-cel) ha dimostrato di essere efficace e sicuro in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B R/R e pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B R/R (Maude SL et al, 2018; Schuster SJ et al, 2019). In questo abstract sono stati presentata i risultati di una interim analysis dello studio di fase 2 ELARA in cui tisa-cel è stato utilizzato nel trattamento di pazienti con FL R/R.
Sono stati inclusi nello studio pazienti con FL da grado 1 al grado 3A R/R ad almeno due linee di trattamento, o R/R dopo trapianto autologo (autoHSCT).
Al data cut-off di Maggio 2020, 122 pazienti sono stati sottoposti a screening, 98 sono stati arruolati, 97 hanno ricevuto tisa-cel (con un follow-up mediano di 6,5 mesi) e 52 sono stati valutati in termini di efficacia (con un follow-up mediano di 9,9 mesi). L’età mediana è stata di di 57 anni (range 29-73), l’84% aveva una malattia in stadio III-IV e il 60% aveva un punteggio FLIPI ≥3. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di 4 precedenti linee di trattamento (range, 2-13), incluso un precedente autoHSCT nel 36% dei casi. Il 77% era risultato refrattario all’ultimo trattamento ed il 60% era andato incontro a progressione di malattia entro 2 anni dal trattamento iniziale. Tisa-cel è stato infuso in regime ambulatoriale nel 18% dei pazienti. Dei primi 52 pazienti valutabili per l’efficacia, l’ORR è stata dell’82,7% (43/52) con un tasso di RC del 65,4% (34/52). Nei pazienti in RC, la probabilità di mantenere la risposta ≥6 mesi è stata dell’89,7% (84,4% se consideriamo tutti i pazienti che hanno risposto [RC + RP]). La durata mediana di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) mediane non sono state raggiunte. Su 97 pazienti valutabili per la sicurezza, il 69% ha manifestato eventi avversi grado ≥3, il più comune è stato la neutropenia. Il 48% dei pazienti ha presentato una CRS, ma nessuna di grado ≥3. Eventi avversi neurologici si sono verificati nel 10% dei pazienti; con il 2% di neurotossicità di grado ≥3. Tre pazienti sono deceduti per progressione di malattia mentre nessun decesso è stato causato dal trattamento.
Questi dati preliminari del trial ELARA suggeriscono che tisa-cel è efficace anche nel FL R/R, con tassi di risposta elevati, anche in pazienti ad alto rischio FLIPI, e con un profilo di sicurezza favorevole.
Neelapu SS, Dickinson M, Ulrickson ML, Oluwole OO, Herrera AF, Thieblemont C, Ujjani CS, Lin Y, Riedell PA, Kekre N, de Vos S, Yang Y, Milletti F, Goyal L, Kawashima J and Chavez JC.
I pazienti con linfoma non-Hodgkin a grandi cellule B (DLBCL) ad alto rischio hanno una possibilità di raggiungere una remissione duratura della malattia in circa il 50% dei casi con una prima linea standard di chemioimmunoterapia R-CHOP. Lo ZUMA-12 è uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo in cui axi-cel, già approvato in pazienti adulti con DLBCL R/R a ≥2 linee di terapie sistemiche, e’ stato utilizzato per il trattamento di I linea dei pazienti con DLBCL ad alto rischio. In questo abstract sono stati presentati i primi dati di efficacia, sicurezza e farmacocinetica del protocollo ZUMA-12.
Sono stati arruolati pazienti adulti (≥ 18 anni) con DLBCL che soddisfacevano due criteri per l’alto rischio: i) linfoma double/triple hit o IPI ≥ 3; e ii) PET ad interim positiva (Deauville score 4 o 5) valutata dopo 2 cicli di chemioimmunoterapia standard.
Al data cut-off di Agosto 2020, 37 pazienti risultavano arruolati e 32 trattati. Dei 5 non trattati: 3 sono in attesa di ricevere il prodotto, 1 ha rifiutato il trattamento e 1 e’ uscito dal protocollo per una seconda neoplasia. L’età media e è stata di 61 anni (range 23-86). Le caratteristiche baseline dei pazienti erano del tutto sovrapponibili a quelle dello ZUMA-1 che ha portato all’approvazione di axi-cel nel contesto dei R/R (Neelapu SS et al, 2017), fatta eccezione per il tumor burden, che risultava inferiore nello ZUMA-12.
Dei 27 pazienti valutabili per la risposta, l’ORR e stata dell’85% (23/27 pazienti in RC o risposta parziale [RP]) con un tasso di RC del 74%; ad un follow-up mediano di 9,3 mesi il 70% dei pazienti presentava una risposta persistente mentre i tassi mediani di OS e PFS non sono stati raggiunti.
Dei 32 pazienti valutabili per la sicurezza, l’81% ha manifestato eventi avversi di grado ≥3, di cui i più comuni sono stati la leucopenia (44%) e l’encefalopatia (19%). La CRS e gli eventi neurologici di grado ≥3 si sono verificati, rispettivamente, nel 9% e nel 25% dei pazienti. Un paziente ha avuto un evento avverso di grado 5 per infezione da SARS-CoV-2.
Rispetto allo ZUMA 1, nello ZUMA-12 si è riscontrata una più alta concentrazione di linfociti T CCR7+/CD45RA+ (correlati ad una farmacocinetica migliore) nel prodotto pre-infusione e una maggiore espansione delle CAR-T in vivo, ad indicare la migliore fitness dei linfociti T dei pazienti che hanno ricevuto poca chemioimmunoterapia.
Lo ZUMA-12 rappresenta il primo studio che valuta la terapia CAR-T come prima linea nei DLBCL ad alto rischio. Axi-cel ha dimostrato un significativo beneficio clinico, con alti tassi di ORR e RC, e un profilo di sicurezza gestibile per questi pazienti che presentano un outcome peggiore con trattamento chemioimmunoterapico standard.
Jacobson C, Chavez JC, Sehgal AR, William BM, Munoz J, Salles G, Munshi PN, Casulo C, Maloney D, de Vos S, Reshef R, Leslie LA, Yakoub-Agha I, Oluwole OO, Fung HCH, Rosenblatt JD, Rossi JM, Goyal L, Plaks V, Yang Y, Lee J, Godfrey W, Vezan R, Avanzi MP and Neelapu SS.
I pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL), come il FL e il linfoma della zona marginale (MZL) in stadio avanzato, spesso ricadono dopo il trattamento standard. In questo abstract sono stati presentati i primi risultati dello ZUMA-5, studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo in cui axi-cel è stato somministrato a pazienti con iNHL R/R sottoposti ad almeno due linee di terapia.
Al data cut-off di marzo 2020, 146 pazienti con iNHL (124 FL; 22 MZL) avevano ricevuto axi-cel. L’età mediana è stata di 61 anni (range 34-79). L’86% aveva uno stadio III/IV, il 47% aveva un FLIPI ≥3 e il 49% aveva un elevato tumor burden. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 linee precedenti di trattamento (range 1-10). Il 55% dei pazienti aveva avuto una recidiva/progressione <2 anni dopo la chemioimmunoterapia iniziale ed il 68% è risultato refrattario all’ultimo trattamento. In tutti i pazienti è stato possibile il processo di manifattura.
Ad un follow-up mediano di 17,5 mesi (range: 1,4-31,6), l’ORR è stata del 92% nei pazienti valutabili per l’analisi di efficacia (n=104 [FL=84 + MZL=20]), con un tasso di RC del 76%. In particolare, nei pazienti con FL, l’ORR è stata del 94% (con l’80% di RC); in quelli con MZL, l’ORR è stata dell’85% (con il 60% di RC). La durata di risposta (DOR), la PFS e l’OS stimate a 12 mesi sono state rispettivamente del 72%, 74% e 93%.
Eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati nell’86% dei pazienti, tra i più comuni la neutropenia (33%) e l’anemia (23%). Una CRS di grado ≥3 si è verificata nel 7% dei pazienti. Eventi neurologici di grado ≥3 si sono verificati nel 19% dei pazienti. Eventi avversi di grado 5 si sono verificati in 3 pazienti: una insufficienza multiorgano nel contesto di una CRS, un caso di dissezione aortica (non correlato a axi-cel), e una coccidioidomicosi sistemica.
Il livello mediano di picco delle cellule CAR-T è stato di 38 cellule/µl (intervallo 0-1415) in tutti i pazienti trattati, con 36 cellule/µl (range 0-1415) per i pazienti con FL e 53 cellule/µl (range,2-453) in quelli con MZL. L’AUC nell’intervallo 0-28 giorni è stata di 448 cellule/µL × giorni (intervallo 6-19.900) in tutti i pazienti: con 422 cellule/µL × giorni (intervallo 6-19.900) per i pazienti con FL e 552 cellule/µL × giorni (intervallo 13-6468) in quelli con MZL. Axi-cel sembra quindi determinare un significativo beneficio clinico nei pazienti con iNHL R/R, con alti tassi di ORR e RC e un profilo di sicurezza gestibile.
Majzner RG, Frank MJ, Mount C, Tousley A, Kurtz DM, Sworder B, Murphy KA, Manousopoulou A, Kohler K, Rotiroti MC, Spiegel JY, Natkunam Y, Younes SF, Sotillo E, Duong V, Macaulay C, Good Z, Xu P, Labanieh L, Wang LD, Alizadeh AA, Monje M, Miklos DB and Mackall CL.
La terapia CAR-T anti-CD19 ha rivoluzionato il trattamento dei DLBCL R/R ma esiste una quota di pazienti che non risponde o recidiva nel tempo. I meccanismi di resistenza sono solo in parte conosciuti e tra i più studiati c’è la perdita o diminuzione nell’espressione del CD19 sulla superficie della cellula tumorale. Nessuno studio finora ha identificato fattori tumore-specifici in grado di determinare resistenza alle cellule CAR-T.
Mutazioni e perdita di espressione del CD58 sulla superficie cellulare sono state descritte in circa il 20% dei casi di DLBCL. Il CD58 lega il CD2 presente sulla superficie delle cellule T; tale legame fornisce una segnale costimolatorio molto potente alle cellule T.
In questo abstract è stato valutato lo stato del CD58 in 51 pazienti con DLBCL R/R trattati con il prodotto commerciale axi-cel, attraverso analisi di immunoistochimica (IHC) su campioni di biopsia tumorale e/o deep sequencing del DNA tumorale circolante mediante CAPP-Seq.
Sono stati identificati 12/51 (24%) pazienti con un’aberrazione del CD58 (mancanza di espressione in IHC e/o mutazione in CAPP-Seq). La PFS è risultata significativamente ridotta nei pazienti con un’aberrazione di CD58 (PFS mediana: 3 mesi per i pazienti con aberrazione vs. non raggiunta per pazienti con CD58 normale, p <0,0001). Le risposte parziali sono state più comuni tra i pazienti con aberrazioni del CD58 (58% vs 10% nei pazienti con CD58 nella norma, p <0,001) e, viceversa per le risposte complete (25% per i pazienti con alterazione del CD58 vs 82% per pazienti con CD58 normale, p <0,0001).
Al fine di studiare meglio il fenomeno, sono state usate cellule di leucemia acuta linfoblastica (Nalm6) esprimenti il CD58 o knockout per esso sia per studi in vitro che in modelli murini. Sia le colture cellulari che i modelli murini sono stati esposti a 3 diversi tipi di CAR-T: CAR-T anti-CD19/CD28.ζ, CAR-T anti-CD19/4-1BB.ζ e una CAR-T anti-CD22/4-1BB.ζ. Le cellule CAR-T hanno dimostrato una produzione di citochine e un’attività citolitica significativamente ridotte quando esposte alle cellule tumorali CD58 KO in confronto all’esposizione a quelle wild type (WT). Inoltre, mentre i topi inoculati con Nalm6 WT e trattati con una qualsiasi delle tre CAR-T mostravano risposte complete e prolungata sopravvivenza libera da leucemia, i topi inoculati con Nalm6 CD58KO mostravano solo risposte parziali, con conseguente progressione e morte per leucemia.
Per valutare meglio la funzione del CD58 è stato studiato anche il tipo di segnale che esso e’ in grado di fornire sui linfociti T quando si lega al CD2. Gli autori hanno creato CAR-T anti-CD19 KO per il CD2: queste CAR-T, quanto esposte a cellule di leucemia linfoblastica acuta, non erano in grado di produrre una significativa quantità di citochine.
Per superare la perdita del CD58 nei DLBCL, sono stati generati costrutti CAR di seconda e terza generazione che integrano il dominio CD2 in conformazione cis all’interno della molecola CAR. Sebbene questi costrutti abbiano dimostrato una maggiore potenza contro le cellule CD58KO in vitro, non sono stati in grado di superare definitivamente la perdita del CD58 in vivo. Tuttavia, integrando il recettore CD2 aggiuntivo in posizione trans su un altro recettore CAR, le CAR-T hanno mostrato attività antitumorale anche in vivo, superando il knockout del CD58.
In conclusione, il CD58 sembra essere un biomarcatore importante per predire la durata di risposta alla CAR-T. Andrebbe pertanto indagato prima dell’infusione delle cellule CAR-T. Costrutti CAR di nuova generazione potrebbero superare la perdita o mutazione del CD58 nelle cellule tumorali.
Madduri D, Berdeja JG, Usmani SZ, Jakubowiak A, Agha M, Cohen AD, Stewart AK, Hari P, Htut M, O’Donnell E, Munshi NC, Avigan DE, Deol A, Lesokhin AM, Singh I, Zudaire E, Yeh T, Allred AJ, Olyslager Y, Banerjee A, Goldberg JD, Schecter JM, Jackson CC, Deraedt W, Zhuang SH, Infante JR, Geng D, Wu X, Carrasco MJ, Akram M, Hossain F, Rizvi S, Fan F, Jagannath S, Lin Y, Martin T.
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; JNJ-68284528) è una CAR-T specifica per due epitopi del BCMA creata al fine di aumentarne l’avidità. Nello studio di fase 1 LEGEND-2 in Cina, cilta-cel ha prodotto risposte profonde e durature con un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con mieloma multiplo (MM) R/R. Lo studio di fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) sta attualmente valutando cilta-cel in pazienti con MM R/R negli USA. In questo abstract sono presentati i dati della fase 1 B e della parte iniziale della fase 2 dello studio. Nello studio erano eleggibili pazienti con MM R/R che avevano eseguito ≥3 linee di trattamento o che risultavano doppiamente refrattari ad inibitori del proteasoma e a IMiDs e che avevano già ricevuto l’anticorpo anti-CD38.
Al data cut-off di maggio 2020, 97 pazienti (età mediana 61,0 anni [range 43-78]) hanno ricevuto cilta-cel (29 nella fase 1b; 68 nella fase 2). La durata mediana del follow-up è stata di 8,8 mesi (range 1,5-20,4). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 6 linee precedenti di trattamento (range 3-18). Il 41,2% era penta-refrattario e il 97,9% refrattario all’ultima linea di terapia. Tra questi pazienti l’ORR è stato del 94,8% (95% CI 88,4-98,3), con un tasso di RC stringenti del 55,7%, very good partial response (VGPR) del 32,0% e tasso di risposte parziali del 7,2%.
Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,0 mese (range 0,9-5,8) e il tempo mediano all’ottenimento della risposta completa o della migliore risposta è stato di 1,8 mesi (intervallo 0,9-12,5). La malattia minima residua è stata valutabile in 52 pazienti: il 94,2% è risultato negativo. I tassi di PFS e OS a 6 mesi sono stati rispettivamente dell’87,4% e del 93,8%; PFS e OS mediane non sono state raggiunte. Dieci decessi si sono verificati durante lo studio; 8 per eventi avversi (CRS/MAS, neurotossicità, insufficienza respiratoria, sepsi, shock settico, polmonite, ascesso polmonare e leucemia mieloide acuta) e 2 per progressione di malattia.
Gli eventi avversi riportati in più del 70% dei pazienti sono stati la CRS (94,8%; 4,1% di grado 3/4), la neutropenia (90,7%; 90,7% di grado 3/4), l’anemia (81,4%; 68,0% di grado 3/4) e la trombocitopenia (79,4%; 59,8%di grado 3/4). La neurotossicità è stata riportata nel 20,6% dei pazienti (10,3% di grado 3/4). Cilta-cel ha mostrato un picco massimo di espansione a 14 giorni dall’infusione (range 9-43).
Questi dati preliminari del CARTITUDE-1 indicano che una singola infusione a basso dosaggio (0.75×106 /kg) di cilta-cel porta a risposte precoci e profonde in pazienti con MM fortemente pretrattati, con un profilo di sicurezza coerente con i risultati del LEGEND-2.
Zhang R, Wang Y, Zou D, Jiang E, He Y, Yang D, Feng S, Wang J and Han M.
I pazienti con leucemia linfoblastica acuta a fenotipo B (LAL B) in recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT) hanno una prognosi infausta. In questo contesto, viene spesso utilizzata l’infusione di linfociti del donatore (DLI) che ha, tuttavia, mostrato un vantaggio terapeutico limitato, un rischio significativo di GVHD e rischio aggiuntivo di aplasia midollare. La terapia con CAR-T anti-CD19 è un trattamento promettente nella LAL B R/R, tuttavia l’efficacia e la sicurezza dell’infusione di cellule CAR-T anti-CD19 derivate dai linfociti T del donatore nelle recidive post alloHSCT non è stato ancora determinato.
In questo abstract 10 pazienti con LAL B recidivata dopo alloHSCT (4 in recidiva ematologica, 3 con recidiva extramidollare e 3 in recidiva molecolare) sono stati trattatati con una CAR-T anti-CD19/4-1BB-CD3ζ derivata da linfociti T del donatore di midollo osseo. Tutti i pazienti hanno avuto una CRS, 9 di grado 1-2, e 1 paziente di grado 3. Quattro/10 sono andati incontro a neurotossicità e 2 di questi hanno necessitato trattamento con corticosteroidi. Alla rivalutazione di malattia tutti i 10 pazienti avevano raggiunto la RC MRD negativa e un chimerismo completo full donor. Nessun paziente ha sviluppato GVHD acuta o cronica. Dopo un follow-up mediano di 20,6 mesi (range: 13,4-30,3), 5/10 pazienti (inclusi tutti e 3 i pazienti con recidiva extramidollare) hanno avuto una ulteriore recidiva con blasti CD19-dim e 4 di loro sono deceduti a causa della malattia. Gli altri 5 pazienti presentano una RC MRD negativa persistente e un chimerismo completo 100% donatore. L’OS e la PFS stimate a 2 anni sono state del 68,6% e del 48,0%.
Le CAR-T prodotte dai linfociti T del donatore sembrano essere efficaci nel reindurre una RC MRD negativa in pazienti in recidiva post allo-HSCT. Al follow-up mediano, il 50% dei pazienti presenta una RC MRD negativa sostenuta. In un sottogruppo di pazienti, specialmente quelli con recidiva extramidollare, sembra tuttavia che non possa essere un trattamento stand-alone ma che sia necessaria una terapia di consolidamento.
Yang J, Jiang P, Zhang X, Li J, Wu Y, Xu L, Su Y, Hu X, Zhao X, Dong Q, Cai S, Wang Z, Chen Y, Ye X, He J, Lin N, Cao W, Sersch M and Lu P.
Uno dei problemi principali delle CAR-T autologhe è l’attesa delle 2-3 settimane di manifattura. Questo tempo può essere problematico per la gestione dei pazienti con LAL B o DLBCL refrattari a trattamenti chemioterapici. In questo abstract sono riportati i dati preliminari di uno studio di fase I (NCT04129099) che prevede la somministrazione di una nuova CAR-T anti-CD19/CD22 (GC022F) prodotta con una nuova piattaforma che consente la produzione in 24h (FasTCARTM), per il trattamento di pazienti con LAL B R/R. Questa nuova piattaforma necessita di 24 ore per la produzione di CAR-T.
Nell’abstract le cellule CAR-T GC022F sono state confrontate con le CAR-T GC022C (stessa specificità ma prodotto con metodi convenzionali) e hanno mostrato 1) meno esaurimento funzionale come indicato da una minore percentuale di cellule PD-1+ LAG3+ dopo co-coltura con cellule tumorali, 2) più abbondanti cellule T della memoria centrale (Tcm; CCR7+ CD45RA+ o CD45RO+ CD62L+), 3) più alto tasso di espansione in vitro e 4) elevata efficacia anti-leucemica in modelli murini. Confrontando l’efficacia in vivo di GC022F e GC022C, il trattamento con GC022F è stato più potente, con una più precoce e rapida clearance dei blasti leucemici e ha portato ad una OS maggiore nei modelli murini.
Per quanto riguarda lo studio nell’uomo, sono stati arruolati 10 pazienti con LAL B R/R (9 bambini e 1 adulto) che hanno ricevuto l’infusione di GC022F, 2 a basso dosaggio (6,0 × 104 cellule/kg), 7 a dose media (1,0-1,5 × 105 cellule/ kg), 1 a dosi elevate (2,25 × 105 cellule/ kg). Il follow-up mediano è stato di 99 giorni (range 14-210).
Nessun paziente è andato incontro a CRS o neurotossicità di grado ≥3. Al momento della rivalutazione di malattia, dei 6 pazienti che presentavano blasti midollari >5% all’arruolamento, tutti hanno raggiunto la RC, 5/6 presentavano una MRD negativa. Dei 4 pazienti che avevano una recidiva molecolare all’arruolamento, 3 hanno raggiunto una MRD negatività, 1 aveva una MRD persistentemente positiva ed è uscito dallo studio dopo 2 settimane. Degli 8 pazienti in RC MRD negativa, 5 hanno ricevuto un consolidamento con alloHSCT ad un intervallo di tempo mediano di 57 giorni (range 48-71) dall’infusione e al data cut-off tutti rimanevano in RC MRD negativa tranne 1 paziente deceduto per GVHD e infezione 143 giorni dopo l’infusione di GC022F. Tre su 8 pazienti non hanno eseguito un consolidamento con allo-HSCT, 2 sono andati incontro a recidiva di malattia (con blasti CD19+/CD22+).
Da questi primi dati sembra che la nuova piattaforma FasTCARTM sia effettivamente in grado di produrre CAR-T in maniera rapida e di generare linfociti CAR-T meno propensi all’esaurimento funzionale e con una clearance di malattia più rapida come evidenziato dal confronto con le GC022C. I primi dati sull’efficacia clinica sembrano promettenti, in particolare quando le GC022F sono utilizzate come bridge al trapianto allogenico.
Roddie C, O’Reilly MA, Marzolini MAV, Wood L, Dias J, Cadinanos Garai A, Bosshard L, Abbasian M, Lowdell MW, Wheeler G, Olejnik J, Popova B, Clifton-Hadley L, Pathak Y, Spanswick V, Lowe H, Hartley JA, Syed F, Qasim W, Farzaneh F, Linch DC, Pule M and Peggs KS.
Le AUTO1 sono un nuovo prodotto CAR-T anti-CD19 con un rapido off-rate, che sembra conferire un’attivazione più fisiologica delle cellule CAR-T, ridurre la tossicità e migliorare l’attecchimento. In questo abstract sono presentati i dati aggiornati dello studio di fase I ALLCAR19 (NCT02935257) in cui le AUTO1 sono state somministrate a pazienti con LAL B R/R.
La somministrazione delle AUTO1 dopo terapia di linfodeplezione è stata eseguita in modo frazionato: la prima dose (giorno 0) prevedeva lo somministrazione di 10 x 106 cellule CAR-T per i pazienti con blasti ≥20%, 100 x 106 cellule CAR-T per pazienti con <20% di blasti midollari; la seconda dose (giorno 9) veniva somministrata, solo in assenza di qualsiasi segno di CRS/neurotossicità di grado ≥3, fino a raggiungere la dose totale di 410 x 106 CAR-T.
Al data cut-off, 25 pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi, 24 prodotti CAR-T fabbricati (6 mediante bioreattore dynabead/WAVE, le altre mediante processo chiuso semiautomatico) e 20 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di AUTO1 (4 pazienti non sono stati infusi per progressione di malattia o per infezione). L’età media è stata di 43 anni (range 18-62), il 25% era stato precedente trattato con blinatumomab, il 50% con inotuzumab ed il 65% era già stato sottoposto ad alloHSCT. Al momento della linfodeplezione, il 45% aveva ≥50% di blasti nel midollo osseo.
Nessun paziente ha manifestato CRS di grado ≥3, 3/20 (15%) hanno manifestato neurotossicità di grado 3 che si è risolta rapidamente con gli steroidi. Dei 20 pazienti infusi, 19 risultavano valutabili per la risposta; di questi, 16 (84%) hanno ottenuto una RC MRD negativa. Globalmente, 7 pazienti sono deceduti: 4 per infezione, 2 per progressione di malattia e 1 per complicanze legate all’alloHSCT. Undici su 19 (58%) pazienti hanno mantenuto la RC MRD negativa ad un follow-up mediano di 16,9 mesi (range 0,6-30.5). Ad oggi, 3/11 pazienti sono stati sottoposti ad alloHSCT. Per tutti i pazienti trattati, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 12 mesi è stata del 52%; 60% per i pazienti i cui prodotti sono stati fabbricati utilizzando il processo chiuso. Tale processo semiautomatico ha infatti permesso di ottenere prodotti in maniera più rapida e standardizzata, con una percentuale inferiore di cellule CAR-T.
Sulla base di questi dati lo studio è stato ampliato ad altre patologie CD19+: linfoma non-Hodgkin a cellule B di basso e alto grado, e leucemia linfocitica cronica.
Taraseviciute A, Steinberg SM, Myers RM, Gore L, Lamble AJ, Brown PA, Sheppard J, Yates B, Chung P, Chen L, Annesley C, Bhojwani D, Laetsch TW, Gardner RA, Rheingold SR, Pulsipher MA and Shah NN.
Attualmente nel contesto delle LAL R/R abbiamo due farmaci anti-CD19 come potenziale trattamento: le CAR-T e il blinatumomab, entrambi in grado di indurre efficacemente la RC. Tuttavia, l’uso del blinatumomab prima delle CAR-T anti-CD19 ha sollevato preoccupazioni circa una potenziale riduzione dell’efficacia delle CAR-T. Nello studio registrativo Eliana di tisagenlecleucel (Maude et al, 2018) nella LAL pediatrica e del giovane adulto sono stati escluso dall’arruolamento i pazienti che avevano ricevuto in precedenza blinatumomab. In questo abstract sono stati presentatati i dati di uno studio retrospettivo multicentrico che ha valutato l’impatto del blinatumomab pre-CAR-T anti-CD19 in una coorte di 420 pazienti provenienti da 7 centri.
Dei 412 pazienti valutabili per la risposta, un totale di 375 (91%) pazienti ha raggiunto una RC e, di questi, 363 (96,8%) erano MRD-negativi. Trentasette (9%) dei pazienti valutabili sono stati considerati non-responder. Ad un follow-up mediano di 2,3 anni (IQR 1,6-3,3 anni), 164 pazienti (43,7%) sono andati incontro ad una ricaduta.
Settantuno (17,8%) pazienti avevano ricevuto blinatumomab prima delle CAR-T CD19. Blinatumomab è stato associato ad un aumentato rischio di mancata risposta alle CAR-T: 13/71 (18,3%) pazienti che avevano ricevuto blinatumomab sono stati considerati non-responder rispetto ai 24/341 (7%) pazienti blinatumomab naive (p=0,0052). Dei 29 blinatumomab non-responder, 19 (66%) hanno raggiunto la remissione dopo CAR-T, 10/71 (14,1%) risultavano non-responder sia al blinatumomab che alle CAR-T.
L’uso di blinatumomab pre-CAR-T è stato associato ad una EFS e una sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) peggiori, ma non ad una peggiore OS. La RFS a 6 mesi per i pazienti che erano stati trattati con blinatumomab e per quelli che non lo avevano ricevuto, è stata, rispettivamente, del 63,4% e dell’81,1%. Similmente, l’EFS a 6 mesi è stata, rispettivamente, del 49,7% e del 72,1%.
Sebbene questa sia un’analisi retrospettiva, sembra che l’uso del blinatumomab prima del trattamento con CAR-T sia associato ad un aumento del rischio di mancata risposta alle CAR-T e ad una RFS ed EFS peggiori. Sebbene la mancata risposta al blinatumomab non precluda necessariamente la risposta alle CAR-T, i pazienti blinatumomab-non-responders hanno avuto tassi di remissione inferiori. L’utilizzo di blinatumomab come terapia di bridge alle CAR-T dovrebbe essere considerato con cautela.
Schultz LM, Baggott C, Prabhu S, Pacenta H, Phillips CL, Rossoff J, Stefanski H, Talano J, Moskop A, Margossian SP, Verneris MR, Myers GD, Karras N, Brown PA, Qayed M, Hermiston M, Satwani P, Krupski C, Keating A, Wilcox R, Rabik CA, Fabrizio V, Kunicki M, Chinnabhandar V, Goksenin AY, Curran KJ, Mackall CL, Laetsch TW.
In questo abstract sono stati riportati i dati di una real world experience sull’uso di tisa-cel nella LAL-B R/R del bambino e del giovane adulto.
Sono stati raccolti dati retrospettivi di 200 pazienti eleggibili al trattamento con tisa-cel. Di questi, 15 (7,5%) pazienti non sono stati infusi a causa di un fallimento nella manifattura (n=6), decesso per progressione e/o tossicità (n=7) o per scelta medica (n=2). I rimanenti 185 pazienti (92,5%) hanno ricevuto il farmaco. L’età mediana è stata di 12 anni (range 0-26). La durata mediana del follow-up al momento dell’analisi era di 11,2 mesi (range: 0,2-28,8). Il tasso di RC a 1 mese dall’infusione è stato del 79% (156/198) nella popolazione intention-to-treat e dell’85% (156/184) nei pazienti infusi valutabili. Di 153 pazienti era disponibile il dato della MRD che risultava negativa nel 97% dei casi (valutata in citofluorimetria). La durata della risposta mediana a 6 e 12 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto la RC è stata rispettivamente del 75% e del 63%, con 55/156 (35%) pazienti che sono andati incontro ad una ricaduta. Al momento della ricaduta, 51 recidive sono state valutate per l’espressione del CD19: il 41% era CD19- ed il 59% rimaneva CD19+.
Le percentuali di OS ed EFS sono state, rispettivamente dell’85% e del 64% a 6 mesi e del 72% e 51% a 12 mesi.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, la CRS e la neurotossicità di qualsiasi grado sono state osservate, rispettivamente, nel 60% e nel 22% dei casi, mentre una CRS e una neurotossicità di grado ≥3 sono state riscontrate nel 19% e nel 7% dei pazienti trattati. Sono stati segnalati anche un caso di CRS e un caso di neurotossicità di grado 5. Tra i 181 pazienti di cui era noto il tumor burden, 95 (51%) avevano una malattia ad alto tumor burden (HB) (>5% di blasti del midollo osseo e/o presenza di blasti in periferia o la presenza di una sede extramidollare), il 22% (40) aveva una malattia a basso tumor burden (LB), mentre il 25% (46) non presentava malattia rilevabile (NDD) al momento dell’ultima valutazione pre-infusione. Il tasso RC morfologiche è stato inferiore nei pazienti HB vs LB e NDD (74% vs 98% e 96%). Differenze significative sono state ritrovate anche in termini di OS ed EFS che risultavano significativamente inferiori nei pazienti con HB a 6 mesi (OS: 75% HB vs 94% LB e 98% NDD; EFS: 50% HB vs 86% LB e 75% NDD, p <0,0001] e a 12 mesi [OS: 58% HB vs 85% LB e 95% NDD; EFS: 34% HB vs 69% LB e 72% NDD, p <0,0001].
Questa analisi retrospettiva su tisagenlecleucel nel trattamento real life della LAL B R/R del bambino e del giovane adulto ha messo in evidenza tassi di RC ad 1 mese, OS e EFS a 6 e 12 mesi paragonabili a quelle riportate dallo studio ELIANA (Maude SL et al, 2018). Recidive di malattia e una progressiva riduzione dell’OS senza evidenza di plateau sono state osservate anche dopo 6 mesi dall’infusione. Un follow-up più esteso è necessario per continuare a valutare l’andamento di questi pazienti. Da questa analisi si evince, inoltre, che i pazienti con HB hanno un tasso di RC, EFS e OS significativamente inferiore ai pazienti LB o NDD. Pertanto tale caratteristica dovrebbe essere considerata nella decisione terapeutica.
Wierda VG, Dorritie KA, Munoz J, Stephens DM, Solomon SR, Gillenwater HH, Gong L, Yang L, Ogasawara K, Thorpe J, Siddiqi T.
Nella leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti (CLL/SLL) R/R, studi recenti suggeriscono che la terapia con cellule CAR-T anti-CD19 associata ad ibrutinib riesce ad aumentare il tasso di risposta (Gill SI et al, 2018; Gauthier J et al, 2020). Lisocabtagene-maraleucel (liso-cel) è una CAR-T anti-CD19 a composizione definita, con un rapporto CD4/CD8 pari a 1. In questo abstract sono stati riportati i dati preliminari di efficacia e sicurezza della coorte che ha eseguito la combinazione liso-cel + ibrutinib nell’ambito dello studio di fase 1/2 TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198) per pazienti con CLL/SLL R/R.
Risultavano arruolabili nello studio pazienti che avevano una o più delle seguenti caratteristiche: pazienti in progressione in corso di ibrutinib, pazienti ad alto rischio in terapia con ibrutinib per ≥6 mesi con una risposta inferiore a una RC, pazienti con mutazione del gene della tirosin chinasi di Bruton (BTK) o PLCγ2 associata o meno a progressione in corso ibrutinib, pazienti che avevano ricevuto in precedenza ibrutinib e che non presentavano controindicazioni alla sua ripresa. Al momento dell’arruolamento, i pazienti hanno iniziato o continuato ibrutinib per ≥90 giorni dopo l’infusione di liso-cel. Liso-cel è stato infuso alla dose di 50 × 106 (DL1) o 100 × 106 (DL2).
Al data cut-off, 19 pazienti avevano ricevuto liso-cel (DL1, n=4; DL2, n=15) in associazione ad ibrutinib. L’età media è stata di 60 anni (range 50-77), 18 pazienti (95%) presentavano caratteristiche ad alto rischio (del 17p n=8; mutazione TP53 n=6; IGHV non mutato n=16). I pazienti avevano una mediana di 4 terapie precedenti (range 2-11).
Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata al DL1 e DL2. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati la neutropenia (n=17; 89%), l’anemia (n=9; 47%) e la neutropenia febbrile (n=5; 26%). Sei pazienti del DL2 hanno avuto una infezione: infezione polmonari di grado 2 e 3 (n=1 ciascuno), una coccidioidomicosi di grado 2, scabbia, infezione cutanea e un ascesso gengivale (n=1 ciascuna). Gli eventi avversi correlati alla terapia con ibrutinib hanno incluso diarrea (n=7), ipertensione (n=4), fibrillazione atriale (n=1) e rash cutaneo (n= 1). Non si sono verificati eventi avversi di grado 5. Quattordici pazienti (74%) hanno avuto una CRS (1 di grado 3) e 6 (32%) hanno avuto neurotossicità (3 grado ≥3). Il tempo mediano per raggiungere il picco di espansione di liso-cel è stato di 11 giorni (DL1, 12 giorni; DL2, 11 giorni). Dei 19 pazienti con follow-up ≥1 mese, 18 (95%) hanno avuto una risposta (DL2: 100%; DL1: 75%) e 9 (47%) una RC. Un paziente (5%) è risultato in malattia stabile. Le risposte sono state ottenute entro i 30 giorni dall’infusione e 16/18 hanno mantenuto o migliorato la risposta ad un follow-up di 6 mesi. Dei 19 pazienti valutabili per l’MRD, 17 (89%) hanno ottenuto una MRD negativa in citofluorimetria e 15 (79%) in NGS.
Questi dati preliminari mostrano che liso-cel in combinazione ad ibrutinib ha un profilo di sicurezza gestibile senza tossicità di grado 5, con una bassa incidenza di CRS e neurotossicità di grado ≥3, e una efficacia promettente in pazienti fortemente pre-trattati. In mancanza di tossicità limitanti, il DL2 è stato selezionato come dosaggio di liso-cel per la combinazione con ibrutinib.
Bibliografia citata negli Abstracts:
- Gauthier J, Hirayama AV, Purushe J, et al. Feasibility and efficacy of CD19-targeted CAR T cells with concurrent ibrutinib for CLL after ibrutinib failure. Blood. 2020;135:1650-1660.
- Gill SI, Vides V, Frey NV et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018;132(Suppl.1):298.
- Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378:439-48.
- Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44.
- Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56.
A cura di:
Ricercatrice (RTDA), Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università "Sapienza" di Roma
Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma
Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma