Highlights dall’ASH: Leucemia linfatica cronica – Le terapie con i nuovi farmaci migliorano la sopravvivenza globale rispetto alla chemioimmunoterapia

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Le sessioni dell’ASH meeting 2023 dedicate alla terapia di prima linea della leucemia linfatica cronica (LLC) hanno portato all’attenzione della comunità scientifica novità di grande interesse relativamente alla sopravvivenza dei pazienti trattati con la combinazione di durata fissa ibrutinib e venetoclax e con la combinazione acalabrutinib e l’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab.

Peter Hillmen ha presentato i dati dello studio FLAIR nella sua parte che paragonava la classica combinazione fludarabine, ciclofosfamide e rituximab (FCR) per 6 cicli ogni 28 giorni con la combinazione ibrutinib e venetoclax (I+V) per una durata compresa tra 2 e 6 anni.

I risultati di questo trial sono stati selezionati per la sessione BEST of ASH 2023.

Lo studio, che ha arruolato 523 pazienti, si caratterizza per un disegno molto originale in quanto ha utilizzato lo studio della malattia minima residua (MRD) per definire la durata del trattamento I+V, adottando come criterio di sospensione della terapia il tempo impiegato per ottenere una MRD non misurabile (uMRD= negativa) e moltiplicando questo tempo per 2. Così, i pazienti che hanno ottenuto una uMRD dopo un anno di terapia di combinazione I+V sospendevano la terapia dopo 2 anni dall’inizio, chi otteneva una uMRD dopo due anni sospendeva I+V dopo 4 anni e chi otteneva uMRD dopo tre anni sospendeva la terapia dopo 6 anni.

Ad un follow-up mediano di 43,7 mesi, lo studio ha dimostrato un netto vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio I+V con HR 0,13 (95% CI: [0,07, 0,24]; p<0,0001) e, cosa importante, un vantaggio di sopravvivenza (OS) significativo con HR 0,31 (95% CI: [0,15, 0,67]; p=0,0029.

Gli eventi avversi severi (grado 3-4) di interesse clinico, riportati in dettaglio nell’abstract (https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper178298.html) e nella pubblicazione sul N Eng J Med del 10 dicembre (Munir T et al, 2023) meritano un commento.

Nella popolazione in studio, di età media di 62 anni, si è osservata un’analoga incidenza di infezioni pari a circa il 20% in entrambi i bracci, una più elevata incidenza di fibrillazione atriale nel braccio I+V (4,8% vs 1,7%) e di ipertensione (4,8% vs 1,7%), con 2 morti improvvise in ciascun braccio. Infine, sono state osservate 24 seconde neoplasie in 17 pazienti nel braccio I+V, rispetto a 45 in 34 pazienti nel braccio FCR, con 1 caso di MDS/AML nel braccio I+V e 8 casi nel braccio FCR. L’incidenza di secondi tumori per 100 anni/paziente era pari a 2,6% nel braccio I+V e 5,4% nel braccio FCR (HR 0,43; 95% CI: [0,23, 0,77]).

Questa modalità di somministrazione di I+V, di grande efficacia ma non utilizzabile al momento nella pratica clinica, riporta al centro della discussione il ruolo del monitoraggio della MRD nella gestione del paziente e richiama il concetto, noto da anni nella LLC, del mantenimento della terapia per un certo periodo di tempo una volta ottenuta una risposta profonda.

Analogamente è stato confermato con un follow-up mediano di 55 mesi dello studio GLOW il vantaggio di sopravvivenza del braccio I+V che prevedeva il classico regime approvato da EMA di 12 mesi di associazione preceduti da 3 mesi di ibrutinib. In questo studio, che arruolava pazienti di età ≥ 65 anni o con comorbidità (CIRS>6) e/o ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min), il braccio di confronto era rappresentato da C+O, (https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper177713.html) e la riduzione del rischio di morte con I+V era pari al 58% (HR 0,421 [95% CI: 0,237-0,747]; p = 0,0023), con una sopravvivenza stimata a 54 mesi pari all’84,5% rispetto al 63,1%.

Anche la terapia con acalabrutinib somministrato in via continuativa associato a obinutuzumab per 6 cicli (regime non utilizzabile in Italia) ha confermato ad un follow-up di 6 anni un vantaggio di sopravvivenza rispetto a C+O con HR 0,62; P=0,0349); e una sopravvivenza stimata a 72 mesi pari all’84% rispetto al 75%.

Considerando anche i dati dello studio CLL14 presentati all’EHA 2023 (https://library.ehaweb.org/eha/2023/eha2023-congress/387845/), che hanno dimostrato un vantaggio numerico di sopravvivenza che si sta avvicinando alla significatività statistica nel braccio V+O rispetto al braccio C+O (HR a 6 anni= 0,69, 95% CI: 0,48-1,01, p=0,052) si può affermare che vi sono solidissime evidenze scientifiche a favore dell’impiego delle terapie target nel trattamento della LLC. Cosa certamente non di secondaria importanza, queste terapie sono state considerate sostenibili e in alcuni casi dominanti, vale a dire più efficaci e meno costose delle chemioimmunoterapia, nelle valutazioni farmaco-economiche riferite al contesto europeo e ad alter nazioni a reddito medio-elevato riassunte in una recente review (Urso A et al, 2023).

 

Bibliografia

  • Munir T, Cairns DA, Bloor A, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia Therapy Guided by Measurable Residual Disease. N Engl J Med. 2023 Dec 10. Epub ahead of print.
  • Urso A, Cavazzini F, Ballardini MP, et al. First-Line Treatment of Older Patients with CLL: A New Approach in the Chemo-Free Era. Cancers (Basel). 2023;15(15):3859.

 

A cura di:

Professore Ordinario di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara

Professore Associato di Ematologia, Università degli Studi di Ferrara

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