Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi
L’ASH 2024 si è tenuto a San Diego dal 7 al 10 dicembre 2024. Gli argomenti relativi al metabolismo e alle patologie del ferro comprendevano una sessione educazionale, il programma scientifico e una spotlight session, una sessione di abstract selezionati per l’orale, oltre a numerosi poster.
Nell’ambito della sessione educazionale “Ironing out the wrinkels – Managing iron overload in different clinical scenarios” Domenico Girelli (Università di Verona) ha svolto una lettura intitolata “Diagnosis and management of hereditary hemochromatosis: lifestyle modification, phlebotomy, and blood donation” ove ha riassunto lo stato dell’arte nella diagnosi e nel trattamento dell’emocromatosi genetica. La forma più comune di emocromatosi, quella determinata dalla omozigosi per la mutazione p.Cys282Tyr (C282Y) sul gene HFE, oggigiorno facile da diagnosticare essendo il test di I livello ampiamente accessibile, può essere considerata in realtà una malattia multifattoriale. Ciò è dovuto principalmente alla scarsa penetranza clinica del difetto genetico di per sé, in quanto esso influenza la risposta dell’epcidina alle variazioni di concentrazione del ferro ma non la produzione basale dell’ormone. Di conseguenza, cofattori acquisiti piuttosto diffusi quali l’alcol e il virus C dell’epatite (entrambi inibitori della produzione dell’epcidina), nonché altre condizioni di danno epatico quali soprattutto la forma dismetabolica (Metabolic Associated Fatty Liver Disease – MAFLD), giocano un ruolo importante nel favorire la penetranza del difetto genetico. Pertanto, l’assunzione di un corretto stile di vita (per esempio limitando l’uso delle bevande alcoliche e contrastando il sovrappeso e l’obesità con programmi di esercizio fisico) rappresenta una componente tutt’altro che secondaria nella gestione dei pazienti con emocromatosi clinicamente espressa.
Un punto da sempre controverso riguarda l’accettazione del paziente emocromatosico come donatore di sangue. Le tradizionali posizioni restrittive davano prevalente importanza alla mancanza del fattore altruistico e della condizione di “salute” nel donatore emocromatosico, ritenute garanzia di sicurezza per i riceventi. Tali posizioni sono oggigiorno per lo più superate, e sta emergendo sempre di più il disvalore etico relativo al mancato utilizzo di una risorsa potenzialmente preziosa. Ciò a maggior ragione nel momento in cui si assiste da diversi anni a un progressivo calo delle donazioni su scala globale, drammaticamente esacerbato dalla pandemia COVID-19. Molte agenzie regolatorie, seppure con distinguo variabili da un paese all’altro, consentono oggi la donazione di sangue ai pazienti emocromatosici. In Italia, per esempio, ciò avviene in particolare durante la fase di mantenimento nei soggetti che non abbiano danni d’organo irreversibili o siano comunque in fase avanzata di malattia.
Se la salasso-terapia rimane la pietra angolare del trattamento dell’emocromatosi classica, le forme più rare (collettivamente incluse nel gruppo “non-HFE” secondo la nuova classificazione della BIOIRON Society) possono talora presentarsi alla diagnosi in modo grave con fenotipo completo, incluso lo scompenso cardiaco refrattario ai trattamenti usuali e con instabilità emodinamica. In tali casi l’approccio terapeutico è altamente specializzato e personalizzato, potendo prevedere procedure isovolemiche quali l’eritrocitaferesi in associazione a terapia ferrochelante multipla e a terapie ormonali sostitutive (Girelli D et al, 2024).
Nella stessa sessione Norbert Gattermann (Dusseldorf University) ha tenuto una lettura dal titolo “Iron overload in acquired sideroblastic anemias and MDS: pathophysiology and role of iron chelation and luspatercept”, discutendo l’alterazione del ferro mitocondriale nelle RARS (refractory anemia with ring sideroblasts). Ha riportato in particolare il ruolo di ABCB7 nella patogenesi di queste forme di mielodisplasie (MDS) a basso rischio, dovute a mutazioni del componente dello splicing SF3B1. Queste ultime alterano lo splicing e conseguentemente la funzione di numerosi geni durante la differenziazione eritroide. Uno dei geni maggiormente implicati è ABCB7, l’esportatore del ferro-zolfo dal mitocondrio al citosol, recentemente implicato anche nella sintesi dell’eme. Infatti, coopera con la ferrochelatasi e ne stabilizza la funzione necessaria per l’inserimento del ferro nella molecola della protoporfirina IX, ossia l’ultimo step del complesso pathway che culmina nella sintesi dell’eme (Maio N et al, 2019). Per lo splicing anomalo la proteina ABCB7 è ridotta, risultando pertanto sia una minor formazione di eme che una ridotta esportazione delle molecole di ferro-zolfo. In questo modo si spiega la patogenesi dei sideroblasti nella RARS, con i caratteristici accumuli di ferro mitocondriali disposti a corona intorno al nucleo che risultano positivi al blu di Prussia e danno origine all’aspetto morfologico dei sideroblasti ad anello.
Lo speaker ha poi passato in rassegna le novità del trattamento con luspatercept e con i chelanti del ferro, il primo atto a migliorare i livelli di emoglobina e ridurre il fabbisogno trasfusionale, i chelanti per ridurre il sovraccarico di ferro già in atto. Nei pazienti anziani con ridotta riserva cardiaca la chelazione può evitare il peggioramento della funzione cardiaca da possibile sovraccarico trasfusionale. Dati di due registri, canadese ed europeo (LeukemiaNet MDS), suggeriscono anche una migliore sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chelazione, sebbene persista il bias che la terapia sia stata offerta a pazienti selezionati per una prognosi migliore. L’unico studio prospettico randomizzato sulla terapia chelante nelle MDS a basso rischio è il trial Telesto, che dimostra un vantaggio significativo per il deferasirox vs placebo (Angelucci E et al, 2020). Le curve per gli event-free survival si separano solo dopo 2 anni, dato plausibile considerando il tempo richiesto per avere un danno da ferro e quindi un beneficio da terapia chelante (Gattermann N, 2024).
Nell’ambito del Programma Scientifico dell’Iron and Heme Committee intitolato “Crosstalk between iron homeostasis and metabolism” Antonella Nai (San Raffaele, Milano) ha presentato una relazione dal titolo “TFR2: a sensor at the crossroad between iron, erythropoiesis and glucose metabolism”. Ha innanzitutto confermato che TFR2 ha una funzione di freno del signaling eritropoietinico, che si incrementa a seguito della delezione eritroide di TFR2. Ha discusso l’effetto del miglioramento dell’eritropoiesi TFR2-null, utilizzando analisi mirate sulle cellule eritroidi separate in stadi diversi di differenziazione. Dati di RNA-seq indicano che l’assenza di TFR2 si accompagna a minor espressione di geni coinvolti nell’apoptosi e maggior espressione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nel signaling dell’EPO e nella funzione mitocondriale, nella fosforilazione ossidativa, nel metabolismo del glucosio rispetto al topo di controllo. Ciò è particolarmente evidente negli eritroblasti (ortocromatici) in stadio di differenziazione più avanzato. La riduzione della fosforilazione ossidativa è stata messa in relazione a una ridotta differenziazione eritroide (Xiao R et al, 2024). Nai dimostra che cellule eritroidi ottenute da fegato fetale del topo talassemico Hbbth3/+, caratterizzate da eritropoiesi inefficace, hanno una riduzione della funzione mitocondriale, del metabolismo energetico, e della mitofagia. Riporta inoltre che l’espansione dell’eritropoiesi e del metabolismo eritroide influenzano l’omeostasi sistemica del glucosio e che in assenza di TFR2 eritroide la glicemia si riduce. La relazione è stata completata dal poster di Simona di Modica (San Raffaele, Milano) che ha evidenziato come topi Hbbth3/+ siano iperglicemici in condizioni basali, ma correggano la glicemia fino a livelli normali a seguito della delezione di TFR2 eritroide. La glicemia correla sia con il livello di Hb che con il numero dei globuli rossi, suggerendo che alterazioni dell’eritropoiesi possano significativamente impattare sul consumo di glucosio. La delezione di TFR2 eritroide aumenta l’attività metabolica degli eritroblasti talassemici migliorandone la maturazione, ma determinando anche una riduzione della glicemia, dato rilevante in considerazione della nota propensione dei pazienti talassemici allo sviluppo del diabete come complicanza. Il targeting di TFR2 potrebbe non solo stimolare l’eritropoiesi ma anche rappresentare un correttivo dell’iperglicemia
Wei Ying, della University of California San Diego La Jolla, ha discusso invece una relazione dal titolo “Iron and Lipid Metabolism”. Prendendo spunto da un articolo recentemente pubblicato su Cell Metabolism dal suo gruppo di ricerca (Gao H et al, 2022), lo speaker ha presentato dati sui complessi rapporti tra il metabolismo marziale e quello lipidico a livello del fegato. Evidenze epidemiologiche crescenti mostrano un nesso tra questi due aspetti, con possibili ricadute cliniche su una delle patologie più comuni del nostro tempo ovvero la già sopra citata MAFLD (Song J et al, 2025; Song BG et al, 2025). Secondo quanto proposto dall’Autore, l’epatocita, che gioca un ruolo chiave nel metabolismo del ferro (si ricordi la produzione di epcidina), in corso di MAFLD aumenta la produzione di vescicole extracellulari contenenti ferro, andando perciò incontro a una condizione di relativo deficit marziale intracellulare. Quest’ultimo aumenta a sua volta la lipogenesi e la resistenza all’insulina in una sorta di circolo vizioso, mediato dall’attivazione del signaling HIF2a-ATF4. Le vescicole extracellulari cariche di ferro vengono captate dalle cellule epatiche stellate (hepatic stellate cells, HSCs) adiacenti, ove l’accumulo di ferro stimola la produzione di radicali liberi (reactive oxygen species, ROS), e, in ultima analisi, la fibrogenesi. Essendo la fibrosi la via finale comune di moltissime noxae a livello epatico, una modulazione di tali processi potrebbe contribuire a una riduzione del danno in corso di MAFLD.
Nella sessione speciale “Iron at the Crossroad between erythropoiesis and megakariopoiesis” Jane Abkowitz (Washington University, Seattle) ha presentato dati relativi a single cell transcriptomic di eritroblasti normali e derivanti da modelli di anemia di Blackfan Diamond (BDA) e MDS 5q-. Entrambe le patologie si caratterizzano per un deficit di proteine ribosomiali che comporta un eccesso di eme per difetto di globina e conseguente tossicità con eritropoiesi inefficace. L’approccio utilizzato ha permesso di definire traiettorie di maturazione/differenziazione normali e patologiche, tipicamente coesistenti nelle MDS ove cloni mutati convivono con eritroblasti normali (Doty RT et al, 2023). Le traiettorie divergono immediatamente quando inizia la sintesi di eme, anche se la morte cellulare avviene successivamente. La relatrice ha anche presentato dati innovativi sulla caratterizzazione dei macrofagi centrali delle isole eritroblastiche che in condizioni normali riciclano eme-ferro, mentre il loro coinvolgimento nelle MDS contribuirebbe all’anemia.
Nella relazione successiva intitolata “Impact of iron availability on megakariopoiesis” Radek Skoda (University of Basel, Baylor College Houston) ha discusso l’effetto del ferro sul fenotipo di modelli murini di disordini mieloproliferativi dovuti a mutazioni corrispondenti alle mutazioni umane JAK2 V617F o N542-E543del (dell’esone 12). In condizioni basali, JAK2 V617F (che interagisce sia con EPOR che con MPL) può dar luogo a policitemia vera, trombocitemia essenziale, o mielofibrosi. La variante JAK2 dell’esone 12, invece, interagisce preferenzialmente con il recettore dell’EPO causando unicamente policitemia vera, spesso con fenotipo eritroide puro. La carenza di ferro induce un aumento del numero delle piastrine in tutti i modelli, anche se modesto nel modello normale e in quello con delezione nell’esone 12. Al contrario il sovraccarico di ferro non ha effetto nel normale, ma riduce le piastrine in tutti i modelli, in particolare in quello con variante dell’esone 12. Quest’ultima mutazione, che rende JAK2 particolarmente affine al recettore dell’EPO, induce l’espressione dell’inibitore di epcidina eritroferrone nel progenitore eritroide molto precocemente, in modo da assicurare sufficiente ferro all’eritropoiesi. Ciò spiega l’espansione preferenziale del midollo eritroide. Il trattamento dei modelli murini con agonisti di epcidina o inibitori di ferroportina evidenzia, come atteso, la riduzione se non addirittura la normalizzazione dell’eritropoiesi. I dati in relazione alla produzione di piastrine vengono interpretati alla luce di due vie di megacariocitopoiesi: la prima a livello del progenitore comune eritroide-megacariocitario, sensibile alla privazione di ferro, la seconda a livello staminale, insensibile al ferro e non utilizzata nel modello con mutazione dell’esone 12 (Stetka J et al, 2023).
Durante la sessione orale “Iron homeostasis and Biology – New insights into iron-related proteins in erythropoiesis and inflammation” Ranijt Sanu (University of Virginia) ha riportato come la ferritina (Ft) delle cellule eritroidi non sia indispensabile per l’emoglobinizzazione. Il dato è interessante in quanto in precedenza in letteratura la ferritinofagia è descritta come un processo indispensabile per recuperare ferro necessario alla produzione di emoglobina negli eritroblasti midollari (Ryu MS et al, 2017). Per verificare il ruolo della ferritina eritroide gli autori hanno ottenuto la delezione selettiva delle subunità della Ft (H o L) nelle cellule eritroidi del modello murino. Mentre topi con delezione di Ft L erano praticamente normali, la delezione di Ft H comportava parziale letalità alla nascita. I pochi animali sopravviventi però non presentavano anomalie dell’emocromo, avevano valori normali di emoglobina, ematocrito, nonché delle conte di globuli rossi e reticolociti. Si notava però una up-regolazione della Ft L e di fattori antiossidanti, interpretati come compenso alla assenza di Ft H, che, sequestrando il ferro libero, protegge dalla produzione di specie reattive dell’ossigeno e dal danno conseguente. Gli Autori hanno anche cercato di dimostrare che la Ft H è implicata nella trasmissione del segnale del recettore dell’eritropoietina, ma questi dati appaiono ancora preliminari.
Come noto, oligonucleotidi antisenso (ASO) anti-TMPRSS6 (l’inibitore epatico del pathway dell’epcidina) sono attualmente in sperimentazione in diversi trial clinici in condizioni ove l’aumento della produzione di epcidina sarebbe atteso comr vantaggioso. Maayan Levi (Mount Sinai School of Medicine, New York) ha trattato con somministrazioni settimanali di ASO anti-TMPRR6 topi con mutazione di JAK2, modello di PV, dimostrando che il targeting di TMPRSS6 aumenta epcidina e riduce l’assorbimento di ferro e la necessità di salassi. I dati confermano quanto ottenuto nel trial clinico di fase 2 con rusfertide, il composto ad azione mimetica dell’epcidina (Kremyanskaya M et al, 2024). Gli Autori hanno rilevato anche un effetto anti-infiammatorio, precedentemente non dimostrato e hanno ipotizzato che ess0 possa essere collegayo a variazioni del microbioma intestinale.
Infine, Martina Muckenthaler (University of Heidelberg) ha presentato dati sulla regolazione della ferroportina in corso di infiammazione, pubblicati in simultanea su Blood proprio durante il meeting (Marques O et al, 2024). L’anemia dell’Infiammazione rappresenta la causa più comune di anemia nel paziente ospedalizzato e riconosce una patogenesi complessa ove il “blocco” del ferro all’interno del sistema macrofagico e la conseguente ridotta disponibilità dell’elemento per l’eritropoiesi giocano un ruolo fondamentale. Sinora si è pensato che ciò fosse dovuto interamente all’effetto di blocco della ferroportina da parte dell’epcidina stimolata dalle citochine pro-infiammatorie. Gli Autori hanno tuttavia individuato un meccanismo aggiuntivo grazie a studi estensivi di RNA interference e contemporaneo screening di composti ad azione farmacologica.
Gli Autori hanno dimostrato che durante un’infezione (da Staphylococcus Aureus nello specifico modello murino adottato), le molecole ad azione PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) attivano i recettori Toll-like (TLRs) e quindi promuovono nei macrofagi il signaling mediato da NFkB. Quest’ultimo determina il reclutamento di due istone deacetilasi (HDAC 1 e 3) che si legano a sequenze sensibili alla risposta antiossidante (Antioxidant Response Element, ARE) sul gene SLC40A1 codificante la ferroportina, reprimendone la trascrizione. Gli Autori hanno dimostrato infine che la modulazione farmacologica sia di NFkB che del pathway mediato dalle HDAC può attenuarne gli effetti e rappresentare un futuro target terapeutico per l’anemia dell’infiammazione
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