Highlights dall’ASH 2023: Leucemia acuta linfoblastica

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Viene presentata di seguito una selezione degli abstract presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi a San Diego dal 9 al 12 dicembre 2023.

Le presentazioni sono state suddivise a seconda degli argomenti trattati.

 

Terapia frontline

 

LAL B Ph- DELL’ADULTO

 

  1. Sequential chemotherapy and blinatumomab to improve minimal residual disease in adult Ph- B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Final results of the phase II GIMEMA LAL2317 trial.

S Chiaretti, I Della Starza, A Santoro et al.

Sono stati presentati i risultati aggiornati, con un follow-up di 37,5 mesi, del protocollo clinico GIMEMA LAL2317 che ha arruolato 149 pazienti con età compresa tra 18 e 65 anni affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL) B Philadelphia-negativa (Ph-). Il trattamento si basava su chemioterapia intensiva pediatric-inspired (con riduzione di intensità nella fascia di età 55-65) al quale venivano aggiunti 2 cicli di blinatumomab, anticorpo bispecifico anti-CD19 anti-CD3, il primo dopo il consolidamento con methotrexate e citarabina ad alte dosi (C3), il secondo dopo il C6. L’endpoint primario dello studio era l’incremento del numero di pazienti che raggiungevano la negatività della malattia minima residua (MMR) dopo il primo ciclo di blinatumomab. Dei 149 pazienti arruolati, 31 sono risultati Ph-like secondo il BCR/ABL1-like predictor, 12 avevano un riarrangiamento di KMT2A (KMT2A-r), 5 una traslocazione t(1;19, TCF3/PBX1). Il tasso di remissione completa (RC) al termine dell’induzione (C2) è stato del 88%, significativamente maggiore nella fascia di età 18-55 anni. Dei 31 casi Ph-like, 5 non hanno ottenuto la RC. Il tasso di negativizzazione della MMR è stato del 70% dopo il primo ciclo di consolidamento, incrementato al 93% dopo il primo ciclo di blinatumomab, con raggiungimento dell’endpoint primario. Il tasso di overall survival (OS) e disease-free survival (DFS) a tre anni è del 71% e 66%, rispettivamente, con una OS significativamente maggiore nei pazienti <55 anni rispetto al precedente protocollo GIMEMA LAL1913. Inoltre, i pazienti con MMR negatività al termine del primo consolidamento hanno mostrato OS e DFS significativamente migliori. A tre anni di follow-up, si sono registrate 30 recidive ematologiche, tra cui 10 casi Ph-like, 1 KMT2A-r e 3 pazienti con t(1;19); l’incidenza cumulativa di recidiva (CIR) è stata globalmente del 27,5%. È interessante notare che tra i pazienti con MMR negativa dopo il primo ciclo di blinatumomab, la CIR era del 17,5% per i pazienti non-Ph-like e del 42,5% per i pazienti Ph-like. In analisi multivariata, la positività della MMR dopo il primo consolidamento è l’unico fattore associato alla OS, mentre in DFS si aggiunge la presenza di un profilo Ph-like.

Lo studio ha mostrato un netto miglioramento dell’outcome, sia in termini di DFS che OS, per i pazienti con età fino a 55 anni, che si attestano al 66% e 75%, rispettivamente. I pazienti con LAL Ph-like rappresentano ancora un sottogruppo a prognosi altamente sfavorevole, per il quale strategie alternative di combinazione sono in studio.

 

  1. Assessment of outcomes of consolidation therapy by number of cycles of blinatumomab received in newly diagnosed measurable residual disease negative patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia: in the ECOG-ACRIN E1910 randomized phase III national clinical trials network trial.

SM Luger, Zhuoxin Sun, RJ Mattison, et al.

Il protocollo di fase III ECOG-ACRIN E1910 ha arruolato 488 pazienti (età mediana 51 anni, range 30-70) con LAL B Ph- ad un trattamento chemioterapico BFM-like, che prevedeva una randomizzazione per coloro che avevano raggiunto MMR negatività (in immunofenotipo a 6 colori, MMR <0,01%) al termine del primo consolidamento, tra una chemioterapia standard e un consolidamento chemioterapico intercalato a 4 cicli di blinatumomab (Litzow et al. Blood. 2022;140: Supplement 2, LBA-1). Dei 488 arruolati, 224 pazienti sono stati randomizzati. Tuttavia, non tutti i pazienti hanno potuto effettuare tutti i 4 cicli blinatumomab previsti (12 pazienti hanno effettuato 1 ciclo, 32 pazienti 2 cicli, 4 pazienti hanno ricevuto 3 cicli e 63 pazienti tutti i 4 cicli). In questo abstract, gli autori hanno effettuato una landmark analysis a 9 mesi dalla randomizzazione per confrontare la OS nei pazienti che hanno effettuato 4 cicli di blinatumomab a confronto di coloro che hanno effettuato 1-2 cicli. I pazienti che hanno effettuato i 4 cicli hanno mostrato un migliore trend in termini di OS (p=0,076). In conclusione, questo trial – che ha evidenziato come blinatumomab debba essere inserito nello standard of care del consolidamento frontline nei pazienti con LAL B Ph- ed MMR negatività al termine dell’induzione – dimostra anche che il beneficio rilevato dal consolidamento con il blinatumomab si evidenzia solo per i pazienti che hanno effettuato tutti i 4 cicli previsti.

 

  1. Updated Results on a Multicenter Phase II Study of a Dose Intensified Pediatric Regimen in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia: The 06-254 DFCI ALL Consortium Trial.

Valtis YK, Flamand Y, Shimony S, et al.

In questo abstract, gli autori riportano l’aggiornamento dei risultati a lungo termine di pazienti affetti da LAL B Ph- e LAL T di età compresa tra 18-50 anni, arruolati nel protocollo di fase II DFCI ALL06-254 o trattati con lo stesso backbone al di fuori del protocollo, tra il 2007 e il 2021. Il protocollo era basato sul braccio very high risk del trial pediatrico DFCI 05-001, atto a valutare la fattibilità della terapia con asparaginasi peghilata (PEG-Asp) impiegata per una dose in induzione, seguita da 30 settimane di consolidamento. Dopo una fase di induzione BFM-like, il consolidamento prevedeva un primo ciclo con methotrexate (MTX) ad alte dosi, 8 cicli da 3 settimane di intensificazione con doxorubicina, vincristina, desametasone, 6-mercaptopurina (6MP) e PEG-Asp. La somministrazione di quest’ultima, dapprima programmata in 2500 UI/m2 ogni 2 settimane, è stata ridotta a 2000 UI/m2 (max superficie 2,3 m2) ogni 3 settimane per 30 settimane, a causa della tossicità eccessiva. Il mantenimento prevedeva vincristina, desametasone, MTX e 6MP ogni 3 settimane per 2 anni. La profilassi del SNC è stata effettuata con terapia intratecale e radioterapia craniale.

Sono stati inclusi 152 pazienti (89 in protocollo, 63 fuori protocollo, età mediana 27,9 anni), con un follow-up >3,5 anni. Il 31,6% aveva una diagnosi di LAL T e il 53,3% era sovrappeso/obeso. Il 27,6% presentava cariotipo normale, il 7,9% un riarrangiamento di KMT2A, il 41,5% altre aberrazioni. Il 15,1% (n=23) dei pazienti è stato sottoposto ad allo-TMO in 1ma RC. Al termine dell’induzione, 81 pazienti (53,3%) presentavano una MMR positiva: di questi, l’84% ha successivamente ottenuto la MMR negatività. Globalmente, il 5,9% dei pazienti ha mostrato progressione dopo l’induzione, il 2% è deceduto durante il trattamento, l’8,6% è recidivato durante la terapia, il 10,5% è uscito dal protocollo per altre ragioni. In relazione al trattamento con PEG-Asp, il 13,8% dei pazienti trattati ha avuto una pancreatite clinica, il 13,1% reazioni allergiche ed il 64,5% ha presentato epatotossicità di grado 3-4.

La proporzione di OS ed event free survival (EFS) per l’intera popolazione è stata dell’84,4% e del 77,1% a 3 anni, e del 75,8% e 70,6% a 5 anni, rispettivamente. I pazienti nella fascia 18-29 anni e coloro con body mass index (BMI) <25 hanno mostrato sopravvivenza significativamente superiore. La peggiore sopravvivenza è stata registrata nei pazienti con MMR positiva al termine dell’induzione, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa. Interessante notare come i pazienti trattati al di fuori del trial abbiano registrato una OS significativamente superiore (86% vs 68,7%, rispettivamente, p=0,012).

 

961.  Feasibility and Outcome of Post-Induction Therapy Incorporating Dasatinib for Patients with Newly Diagnosed ABL-Class Fusion B-Lymphoblastic Leukemia (ABL-class Fusion B-ALL): Children’s Oncology Group AALL1131.

WL Salzer, MJ Burke, M Devidas, et al.

In questo abstract viene pubblicata l’analisi di sicurezza ed efficacia del braccio dasatinib del protocollo COG AALL1131, che ha arruolato pazienti pediatrici e giovani adulti (1-30 anni) con LAL B ad alto rischio ad un trattamento intensivo con il backbone BFM modificato. Da agosto 2016, un emendamento al protocollo ha consentito l’aggiunta di dasatinib dal primo ciclo di consolidamento fino al termine del mantenimento, alla dose di 60 mg/m2/die, per i pazienti affetti da LAL Ph-like determinato da traslocazioni coinvolgenti i geni della famiglia ABL (ABL1, ABL2, PDGFRB, o fusioni di CSF1R). Lo screening di queste aberrazioni ritenute sensibili in vitro agli inibitori tirosin-chinasici, è stato effettuato in PCR low density array, e confermato con ulteriori test molecolari. Sono stati arruolati 22 pazienti con LAL B Ph-like all’esordio (età mediana di 14 anni) di cui 4 avevano una fusione coinvolgente ABL1, 4 ABL2, 12 PDGFRB e 2 pazienti avevano una fusione di CSFR1. Il dasatinib è stato ben tollerato, non si sono registrate tossicità inattese. Al termine dell’induzione standard a 4 farmaci, 20/22 pazienti presentavano una MMR positiva in immunofenotipo (IFT) ≥0,01%. Al termine del consolidamento comprendente dasatinib, 6 dei 10 pazienti analizzati presentavano ancora MMR ≥0,01%. Il protocollo è stato completato dal 22,7% dei pazienti: 2 hanno sospeso il trattamento per refrattarietà all’induzione, 1 per recidiva, 1 per terapia alternativa, 10 per scelta clinica, 1 per decesso, 2 per cause non note. Il tasso di DFS a 4 anni è risultato del 52,5%, a fronte del’86,8% di tutti gli altri pazienti arruolati in AALL1131 (p<0,0001). In maniera simile, la OS a 4 anni è del 79,4% vs 89,2% (p<0,0001).

Questo abstract conferma l’impatto prognostico sfavorevole del profilo Ph-like, ed in particolare dei pazienti con fusioni dei geni della famiglia ABL, e dimostra che dasatinib, sebbene ben tollerato, non ha determinato un vantaggio in termini di outcome in questa coorte. Altre strategie terapeutiche sono in corso di studio.

 

  1. CNS irradiation in adult de novo B-precursor ALL / Lbl: results of the randomized gmall trial 08/2013 indicate potential antileukemic efficacy.

N Gökbuget, B Steffen, K Nachtkamp, et al.

In alcuni paesi occidentali, l’irradiazione del sistema nervoso centrale (SNC) rappresenta a tutt’oggi una fase del trattamento standard dei pazienti con LAL. In questo abstract, il gruppo tedesco GMALL riporta i dati emersi, nel contesto del protocollo di fase III GMALL 08/2013, sull’impiego delle diverse metodologie di profilassi del SNC. Il trial prevedeva una randomizzazione, nei pazienti affetti da LAL B Ph- senza evidenza di coinvolgimento SNC all’esordio, tra un trattamento sperimentale (NoRAD) in cui si impiegava la sola profilassi intratecale (triple IT, 3 somministrazioni), e il trattamento standard (RAD) con profilassi intratecale e irradiazione SNC (radioterapia frazionata per un totale di 24 Gy). L’endpoint primario era rappresentato dal tempo intercorso tra la prima fase di induzione ed il 1mo ciclo di consolidamento (C1), partendo dall’ipotesi che l’omissione della radioterapia possa garantire maggiore sicurezza e compliance allo studio. Dei 1023 pazienti arruolati nello studio, 512 avevano una LAL B Ph-: 31 non sono stati randomizzati per coinvolgimento SNC all’esordio/altre ragioni, 241 pazienti hanno ricevuto radioterapia SNC + profilassi intratecale (RAD), i restanti (n=240) la sola profilassi intratecale. Tra i pazienti randomizzati, 191 erano classificati High Risk (HR), 291 Standard Risk (SR); 422 pazienti sono risultati valutabili per l’analisi (solo i pazienti che hanno ottenuto la RC e, pertanto, hanno iniziato il C1). Non si sono riscontrate differenze tra le due popolazioni nel tempo mediano al C1 (75 vs 76 giorni), nel tasso di RC al C1 (95% RAD vs 96% NoRAD), nella mortalità precoce (5% vs 4%), nel tasso di leucopenia G3/G4 durante la seconda induzione (14% vs 16%), nel tasso di infezioni (29% in entrambi i bracci), nonché di recidive (13% vs 18%). La recidiva SNC è stata infrequente in entrambi i bracci di confronto (1 caso nel braccio standard, 3 casi nel braccio sperimentale), laddove si è notato invece un incremento di recidiva non-SNC nel braccio sperimentale (11% vs 15%, p=0,15). Non si sono registrate differenze significative in termini di EFS, sebbene la radioterapia del SNC sia associata ad una EFS significativamente superiore rispetto alla sola profilassi intratecale nel gruppo dei pazienti SR. Infine, un importante endpoint secondario era rappresentato dalla frequenza di ritardo cognitivo nei due gruppi di pazienti: al termine del C1, così come al termine del trattamento, in entrambi i bracci il 2% del dei pazienti ha sviluppato anomalie cognitive lievi o moderate. Concludendo, questo abstract dimostra come la omissione della radioterapia SNC nei pazienti senza coinvolgimento SNC, arruolati in GMALL 08/2013, non ha ottenuto migliori risultati né in termini di outcome, né di riduzione della tossicità; al contrario, si rileva un trend verso una migliore prognosi per i pazienti che hanno effettuato radioterapia craniale.

 

LAL B Ph- PEDIATRICA

 

  1. Pediatric Patients with High-Risk B-Cell ALL in First Complete Remission May Benefit from Less Toxic Immunotherapy with Blinatumomab – Results from Randomized Controlled Phase 3 Trial AIEOP-BFM ALL 2017.

M Schrappe, F Locatelli, MG Valsecchi, et al.

Questo abstract riporta i dati di comparazione della tossicità tra blinatumomab e chemioterapia ad alte dosi nel contesto del protocollo internazionale di fase III AIEOP-BFM ALL 17, che ha arruolato pazienti di 0-18 anni affetti da LAL Ph- di nuova diagnosi ad un trattamento con chemioterapia e prevede due randomizzazioni per i pazienti con LAL B considerati ad alto rischio (HR), la prima dopo l’induzione (bortezomib in associazione a chemioterapia vs chemioterapia), la seconda dopo il blocco di consolidamento HR1. I pazienti sono stati considerati ad alto rischio per la presenza di: fusione KMT2A::AFF1 o TCF3::HLF, ipodiploidia, evidenza di profilo IKZF1plus, fallimento della terapia di induzione, elevati valori di MMR al giorno +15 o al termine dell’induzione o al termine del consolidamento, MMR positiva alla fine dell’induzione. Al termine del consolidamento HR1, i pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento standard (HR2 e HR3) o due cicli di blinatumomab a 15 mcg/m2/die in infusione endovenosa continua per 28 giorni con un intervallo libero da trattamento di 2 settimane, associati a profilassi intratecale per due dosi/ciclo. I pazienti HR arruolati erano 728, 619 erano eleggibili alla randomizzazione e 572 sono stati effettivamente randomizzati. Il blinatumomab è stato somministrato a 281 pazienti, 261 hanno proseguito la terapia standard (16 switch a chemioterapia a causa di scarsa risposta a blinatumomab o tossicità). Sono stati raccolti gli eventi avversi di speciale interesse correlati al trattamento: il 22,8% dei pazienti nel braccio standard vs. 10,3% dei pazienti nel braccio sperimentale hanno mostrato questo tipo di tossicità (p <0,001); gli eventi avversi potenzialmente fatali dei pazienti sono stati registrati nel 5,2% del braccio standard ed in nessuno dei pazienti in braccio blinatumomab (p <0,001).

Questo abstract dimostra per la prima volta la fattibilità del trattamento con blinatumomab in prima linea nei pazienti pediatrici con LAL B Ph- ad alto rischio, e qualora i dati di efficacia siano non inferiori alla chemioterapia standard, questo farmaco verrà incluso nel trattamento di prima linea per questa popolazione.

 

  1. In-depth immune profiling in children with BCP-ALL within the AIEOP-BFM ALL 2017 study.

A Laqua, H Raifer, M Kelm, et al.

Nel protocollo di fase III AIEOP-BFM ALL17, i pazienti classificati come HR o rischio intermedio (MR) sono stati randomizzati, in momenti diversi del trial, al trattamento con blinatumomab o alla terapia standard. Nel gruppo HR, la randomizzazione è prevista ad un tempo più precoce, dopo il 1° blocco di consolidamento HR; per il gruppo MR, questa è invece prevista al termine del consolidamento, che non prevede i 3 blocchi somministrati per gli HR. Gli autori di questo lavoro hanno indagato le diverse composizioni della popolazione T prima e durante il trattamento con blinatumomab (d0=inizio infusione blina, d1=24 ore dall’inizio infusione, d14=14° giorno, d28=stop blinatumomab, d28 II=stop blinatumomab 2° ciclo), al fine di riconoscere marcatori predittivi di attività citotossica di blinatumomab.

Sono stati studiati campioni di 381 pazienti a diversi time points con un pannello immunofenotipico. Quattro ulteriori pannelli sono stati usati per classificare con maggiore precisione la funzionalità dei sottogruppi T. L’analisi è stata effettuata con gating manuale e algoritmi di machine learning (partial least-square discriminant analysis (PLS-DA) e PhenoGraph). Infine, i campioni di 117 pazienti sono stati analizzati anche per il TR-repertoire e la presenza di TCR excision circles (TRECs).

Rispetto ai pazienti MR, i pazienti HR presentano pre-blinatumomab una conta linfocitaria inferiore; presentano un aumentato rapporto CD4/CD8, un inferiore rapporto T naive/T memoria ed un maggiore numero di cellule T regolatorie immunosoppressive. Gli autori speculano sulla possibilità che questa differente composizione immunologica possa derivare dal diverso time point in cui il blinatumomab è inserito tra i due gruppi, comportando una inferiore capacità di reclutamento delle cellule T da parte di blinatumomab nei pazienti HR, previamente esposti ad un consolidamento altamente citotossico.

Sebbene il blinatumomab abbia indotto una B-deplezione in 221/224 pazienti analizzati, il gruppo MR presenta un maggiore incremento dell’attivazione ed espansione T rispetto al gruppo HR. Questo incremento riguarda soprattutto la popolazione T ed è indipendente dalla produzione timica. Questa popolazione T CD8+, inoltre, mostra una perdita di DNAM1, molecola di adesione fisiologicamente coinvolta nella citotossicità T-mediata, e la positività per TIM-3, importante checkpoint immunitario espresso da cellule T exhausted, usualmente insieme ad altri marcatori. In questo studio, TIM-3 non presentava coespressione con altri checkpoint, ma si correlava ai livelli di linfociti B pre-blinatumomab.

Sebbene ulteriori studi risultino indispensabili per una comprensione globale di queste differenze immunologiche, questo abstract fornisce importanti informazioni sulla popolazione pediatrica.

 

LAL B Ph- DELL’ANZIANO

 

  1. Dose reduced chemotherapy in sequence with blinatumomab for newly diagnosed older patients with Ph/BCR::ABL negative B-precursor adult lymphoblastic leukemia (ALL): preliminary results of the GMALL BOLD Trial.

Gökbuget N, Schwartz S, Faul C, et al.

In linea con altri studi clinici recentemente pubblicati, nel protocollo di fase II GMALL BOLD (NCT03480438), lo scopo dello studio è di migliorare l’outcome di pazienti affetti da LAL B di età compresa tra 56 e 76 anni, sottogruppo che presenta prognosi globalmente sfavorevole poiché ineleggibile a trattamenti standard su base pediatrica e gravato da maggiore incidenza di complicanze. Gli investigatori riportano l’aggiornamento dei risultati (precedentemente presentati, Gökbuget, ASH 2021) con follow-up mediano di 2 anni di una popolazione di 50 anziani affetti da LAL B Ph-, CD19+, trattati con uno schema che prevedeva un ciclo di induzione (IP1) seguito da un ciclo con blinatumomab per 28 giorni (blina 1). I pazienti non in RC al termine di IP1 hanno effettuato una seconda induzione con citarabina e ciclofosfamide, prima del blinatumomab 1 (in caso di mancata RC dopo la seconda induzione il blinatumomab 1 veniva somministrato alla dose di 9 mcg/die per 7 giorni, seguito da 28 mcg/die per 21 giorni). Il consolidamento consisteva in tre cicli di blinatumomab intercalati a tre cicli di chemioterapia adattata per età (MTX dosi intermedie/Peg-Asparaginasi, Ara-C dosi intermedie, reinduzione), seguito da un mantenimento con MTX e 6MP per 2 anni. L’età mediana era di 66 anni (56-76), il 21% dei pazienti aveva un fenotipo pro-B ed il 40% presentava comorbidità (diabete, IMA, patologia vascolare). Il tasso di RC al termine di IP1 è stato del 76%, con il 18% di MMR negatività. Due pazienti sono deceduti in induzione a causa di infezioni. Tra i 47 pazienti valutabili al termine del blina 1, l’85% era in RC e l’82% in MMR negatività. La OS a 1 e 3 anni è risultata globalmente dell’80% e 67%, migliore per i pazienti con fenotipo pre-B o common e per la fascia di età 56-65, con EFS globale a 3 anni del 60%. Tre pazienti sono stati sottoposti ad allo-TMO in RC1. Globalmente, si sono registrate 6 recidive, 2 pazienti hanno sviluppato una seconda neoplasia, 3 pazienti sono deceduti in RC. Questi risultati si pongono favorevolmente con il precedente protocollo GMALL per pazienti >55 anni (Gökbuget et al, ASH 2022), in termini di risposta ematologica, molecolare, OS (67% vs. 49%, p=0,08) e durata della remissione (83% vs 58%, p=0,05).

 

  1. Mini-hyper-CVD plus venetoclax for the treatment of older adults with newly diagnosed Ph-negative B-ALL or T-ALL.

MR Luskin, S Shimony, J Keating, et al.

In considerazione dei mancati miglioramenti nell’outcome del paziente con LAL Ph- >55 anni trattato con regimi convenzionali, a causa sia della ridotta tolleranza ai regimi intensivi ed alla maggiore incidenza di malattia chemio-resistente, in un protocollo clinico di fase I-II (NCT03319901), l’antagonista di BCL-2 venetoclax è stato aggiunto al regime di chemio-immunoterapia mini-hyper-CVD per pazienti affetti da LAL sia di nuova diagnosi che recidivati/refrattari (R/R), ed i dati di safety (fase I) sono stati riportati all’ASH 2019 (Jain N, et al. Blood. 2019;134, Suppl 1: 3867). Gli autori di questo abstract riportano l’aggiornamento della fase I-II in termini di efficacia. Sono stati arruolati 30 pazienti ≥55 anni con LAL all’esordio (mediana 68 anni, 57-81), di cui la maggioranza (n=23, 77%) affetti da LAL-B, e 7 LAL-T di cui 6 early T-cell precursor. Il 56% dei pazienti presentava un alto rischio genetico: 9 pazienti avevano mutazioni di TP53 (5 con ipodiploidia, 3 con cariotipo complesso), 1 una fusione di KMT2A, 2 aberrazioni di IKZF1, 1 risultava Ph-like. Inoltre, 6 pazienti avevano precedentemente ricevuto trattamento per mieloma multiplo, 1 per linfoma B diffuso a grandi cellule, 1 per neoplasia mammaria.

Il trattamento consisteva in venetoclax con ramp-up in 3 giorni fino alla dose di 400 mg/die, seguito dall’inizio della chemioterapia mini-hyper-CVD, da proseguire per 8 cicli da 21/28 giorni, e mantenimento POMP+venetoclax per 24 mesi. I pazienti candidabili ad allo-TMO potevano eseguire un numero inferiore di cicli. Ventisette pazienti hanno completato il trattamento, 3 pazienti erano ancora in consolidamento al data cut-off. E’ stato effettuato un numero mediano di cicli di 4, con una mortalità in induzione del 3% (n=1). Un altro paziente è deceduto in RC per sepsi. L’impiego del venetoclax non ha ritardato la ripresa midollare post-trattamento, sebbene 4 pazienti abbiano ridotto la dose. In un numero mediano di cicli=1, 25/30 pazienti hanno ottenuto la RC con MMR negatività (83%) misurata in immunofenotipo (cut-off= 0,01%). Oltre al paziente deceduto in induzione, 4 pazienti sono risultati refrattari (13%). Il 44% dei pazienti in RC ha effettuato allo-TMO. Ad un follow up mediano di 16,4 mesi, la OS stimata a 12 e 24 mesi è dell’82,1% e 74,6% e la relapse free survival (RFS) del 82,9% e 67,8%, rispettivamente. All’ultimo follow up, 22 pazienti sono vivi (73%). Le cause di decesso sono state: mortalità precoce (infezione e malattia di base, 1 paziente), complicanze post allo-TMO (n=3), malattia refrattaria (n=1), recidiva (n=1), sepsi in RC (n=1), complicanze cardiochirurgiche in RC (n=1).

  

LAL Ph+ DELL’ADULTO

 

  1. A phase I study of asciminib (ABL001) in combination with dasatinib and prednisone for BCR-ABL1-positive ALL and blast phase CML in adults.

MR Luskin, MA Murakami, J Keating, et al.

Asciminib è un nuovo inibitore allosterico di ABL1 definito STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) che lega un sito diverso rispetto agli altri inbitori delle tirosin chinasi (TKI, sito ATPasico). La combinazione di asciminib e un altro TKI ha mostrato effetto sinergico in modelli murini. Gli autori di questo abstract hanno condotto uno studio di fase I/II in pazienti affetti da LAL B Ph+ o leucemia mieloide cronica in crisi blastica (BC-CML) sottoposti a terapia con TKI di 2da generazione dasatinib + prednisone in induzione, associati ad asciminib. La fase I contemplava terapia con dasatinib 140 mg/die + prednisone 60 mg/m2 (giorni 1-24, seguito da tapering), ed è stata progettata con schema 3+3 per definire la dose massima tollerata (MTD) di asciminib per la successiva fase II (RP2D): DL1: 40 mg; DL2: 80 mg; DL3: 160 mg. In fase I sono stati arruolati 14 pazienti ≥50 anni (o unfit) con LAL o BC-CML di nuova diagnosi, o pazienti recidivati/refrattari (R/R) non esposti precedentemente a dasatinib o asciminib. La RP2D di asciminib è risultata DL2 = 80 mg/die (DL3 ha comportato incremento asintomatico di amilasi e lipasi). Nella fase II sono stati arruolati 11 pazienti (10 valutabili) con età ≥18 anni: i cicli – di 28 giorni – erano proseguiti fino a progressione o tossicità inaccettabile; per scelta clinica, i pazienti potevano essere avviati ad allo-TMO dopo il giorno +85. Complessivamente, sono stati arruolati 25 pazienti (23 affetti da LAL Ph+ de novo, età mediana di 65 anni). Nessun paziente aveva interessamento del SNC. Dei 24 pazienti valutabili, 14 (58,3%) e 6 (25%) hanno ottenuto una risposta molecolare MMR 3.0 e 4.0 dopo tre cicli. La proporzione di pazienti con LAL Ph+ de novo trattati con la RP2D che hanno ottenuto una MMR 3.0 e 4.0 dopo tre cicli è stata 78,6% e 42,9%, rispettivamente. Dei pazienti con LAL, 8 sono stati trapiantati, 2 hanno preferito altro trattamento, 1 ha effettuato switch a ponatinib (MMR inadeguata), 3 sono rimasti nello studio fino a progressione (C4, C11, C11), 3 tre sono in studio. I risultati promettenti verranno implementati con l’aggiunta di blinatumomab. Entrambi i pazienti con BC-CML hanno mostrato progressione.

 

  1. Long-term Results of the Frontline Dasatinib/Blinatumomab protocol (D-ALBA, GIMEMA LAL2116) for Adult Ph+ Acute lymphoblastic Leukemia.

R Foà, R Bassan, L Elia, et al.

Il trial di fase II GIMEMA LAL2116 (D-ALBA, R Foà, NEJM 2020) ha arruolato pazienti affetti da LAL B Ph+ di nuova diagnosi, con età ≥18 anni senza limite superiore di età; l’induzione si basava su dasatinib 140 mg/die per 85 giorni + prednisone 60 mg/m2/die per 31 giorni, seguito da un consolidamento in cui il dasatinib veniva associato a blinatumomab (almeno 2 cicli, massimo 5). Il primary endpoint dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che raggiungevano la remissione molecolare (CMR) dopo 2 cicli di blinatumomab: questo era risultato del 60%, e l’OS e DFS a 18 mesi sono risultati del 95% e 88%, rispettivamente. In questo abstract vengono riportati i dati del follow-up, collezionati nello studio ancillare GIMEMA LAL2217. Dei 63 pazienti, 2 hanno ritirato il consenso, 1 è deceduto in RC, 1 paziente è recidivato dopo l’induzione in seguito ad una violazione maggiore del protocollo. Le proporzione di CMR è incrementata ad ogni ciclo successivo all’endpoint primario (termine del 2° ciclo blina), con un tasso del 90%, 93% e 85% a 10, 12 e 24 mesi dopo l’ultimo ciclo di blinatumomab. Ad un follow-up mediano di 53 mesi, la DFS e OS sono del 75,8% e 80,7%. I pazienti che hanno ottenuto la CMR al termine dell’induzione hanno mostrato una sopravvivenza eccellente (100%) mentre la somministrazione di blinatumomab per i primi 2 cicli ha annullato le differenze di DFS e OS tra pazienti in CMR e pazienti non CMR. I pazienti con genotipo IKZF1plus hanno mostrato un peggiore DFS e OS rispetto ai pazienti non IKZF1plus e a coloro che presentavano la sola delezione di IKZF1 (DFS 45,5% vs 82,3% vs 74%, rispettivamente, p=0,029). I pazienti con prognosi peggiore sono risultati coloro che presentavano un profilo IKZF1plus e sviluppavano la mutazione di ABL1 T315I. Al termine del consolidamento, 29 pazienti hanno proseguito con il solo dasatinib in mantenimento (93,1% era in CMR, e ad un follow up di 48 mesi), ed il 96,5% di questi pazienti rimane in persistente RC. Dei 24 pazienti sottoposti ad allo-TMO in 1ma RC, il 54,2% aveva MMR dopo il 2° ciclo di blinatumomab, e solo 2 di questi hanno ottenuto la CMR dopo gli ulteriori cicli blinatumomab. Ad un follow-up mediano di 49 mesi, 20 pazienti (83,3%) sono vivi in RC, 1 paziente è recidivato e 3 sono deceduti per complicanze post-allo-TMO. Dei 6 pazienti trapiantati in 2da RC, 3 sono in vita. La mortalità correlata all’allo-TMO è risultata del 13,7% globalmente. Si sono registrate un totale di 9 recidive (4 pazienti con IKZF plus, 7 con mutazioni di ABL1), di cui 4 ematologiche, 4 a livello del SNC, 1 nodale, in un tempo mediano di 4,4 mesi.

Concludendo, questi risultati evidenziano come l’approccio chemo-free sia fattibile ed efficace, con metà dei pazienti che hanno ricevuto solo TKI associato a blinatumomab, senza chemioterapia o trapianto. [NDR il lavoro è stato pubblicato online sul J Clin Oncol, il 21 Dicembre 2023]

 

  1. Comparison between dasatinib-blinatumomab vs ponatinib-blinatumomab chemo-free strategy for newly diagnosed Ph+ acute lymphoblastic leukemia patients. Preliminary results of the GIMEMA ALL2820 trial.

S Chiaretti, M Leoncin, L Elia, et al.

In questo abstract vengono presentati i risultati preliminari di efficacia del braccio sperimentale del protocollo di fase III, randomizzato, attualmente in corso in Italia, che arruola pazienti affetti da LAL B Ph+ di nuova diagnosi ≥18 anni senza limite superiore di età, ad un trattamento che prevede il TKI di prima generazione imatinib + chemioterapia pediatric-inspired (braccio standard ), paragonato ad un trattamento di induzione con TKI di terza generazione ponatinib per 70 giorni (45 mg/die per 28 giorni, con successiva riduzione a 30 mg/die) + prednisone 60 mg/m2/die per 28 giorni, e consolidamento con almeno 2 cicli blinatumomab (fino a 5 cicli) e mantenimento con ponatinib (braccio sperimentale). Il trattamento prevede una profilassi intratecale con methotrexate, citarabina e prednisone per 15 somministrazioni totali. La allocazione ad allo-TMO è prevista per i pazienti con MMR positiva dopo il 2° ciclo di blinatumomab, e per i pazienti con genotipo IKZF1plus. Sono stati arruolati, fino al data cut-off di luglio 2023, 74 pazienti nel braccio sperimentale, di cui 16 ancora nella fase di induzione, per cui sono esclusi dall’analisi riportata, e 40 hanno ricevuto ≥2 cicli di blinatumomab. L’età mediana è di 57 anni (20-80), il 75,6% dei pazienti ha il trascritto p190, il 21,6% p210, il 2,7% p190/p210. Il 33% dei pazienti presenta un profilo IKZF1plus. Al termine dell’induzione, il 95% dei pazienti ha ottenuto la RC, il 38,2% ha ottenuto una risposta molecolare (CMR e MMR positiva non-quantificabile), 3 sono deceduti in induzione (1 per cause non note, 1 per occlusione intestinale, 1 per polmonite). Dei 40 pazienti che hanno effettuato ≥2 cicli blinatumomab, il 62,5% ha ottenuto una risposta molecolare. Con un follow up mediano di 6,1 mesi, finora un solo paziente è recidivato dopo tre mesi dalla RC. Rispetto al precedente protocollo di fase II (D-ALBA, GIMEMA LAL2116), che prevedeva l’utilizzo del TKI di seconda generazione dasatinib in induzione e l’aggiunta di blinatumomab in consolidamento, si osserva un lieve miglioramento nel tasso di risposta molecolare al termine dell’induzione (38,2% vs 29%), ed una equivalenza di efficacia dopo due cicli di blinatumomab (risposta molecolare 62,5% vs 60%). Infine, nello stesso periodo di follow-up, il protocollo ALL2820 registra un numero inferiore di recidive (1 vs 3).

 

  1. Accomplices in cure: blinatumomab + dasatinib reduces TCR signaling and effector function stronger than ponatinib and ameliorates T-Cell exhaustion.

N Philipp, A Marcinek, G Hänel, et al

Gli autori riportano i risultati di uno studio pre-clinico atto a valutare le differenti capacità di inibizione funzionale dei linfociti T da parte degli inibitori tirosin-chinasici (TKI) dasatinib e ponatinib, ed il conseguente effetto sinergico sul killing delle cellule leucemiche con blinatumumab + TKI, nel contesto della LAL B Ph+. Il gruppo aveva precedentemente sviluppato una piattaforma di co-coltura che permetteva studi a lungo termine per simulare l’infusione continua di blinatumomab per 28 giorni. Il risultato del precedente studio (Philipp N, Blood 2022) metteva in luce l’acquisizione di un fenotipo T exhausted durante l’infusione continua; l’attivazione T poteva essere restaurata attraverso l’impiego di blinatumab non in infusione continua (treatment free-intervals). I protocolli clinici che hanno utilizzato una strategia con TKI + blinatumomab nei pazienti con LAL B Ph+, hanno mostrato impressionanti tassi di RC, di risposta molecolare (molRC) e di sopravvivenza. Ad oggi, il ponatinib sostituisce dasatinib nei protocolli in corso, in considerazione della sua attività a più largo spettro, potendo agire anche sui cloni con mutazione T315I. Laddove l’effetto di ponatinib sulle popolazioni T è ancora poco conosciuto, alcuni lavori hanno dimostrato come il dasatinib abbia un effetto inibitorio sull’attivazione, proliferazione e produzione citochinica delle cellule T, attraverso l’interferenza con l’attività del CD3, del TCR, delle proteine ZAP70 e LCK (Mestermann K, Sci Trans Med 2019). Inoltre, l’azione di dasatinib + blinatumomab ha mostrato un aumento significativo della proliferazione e dell’attività delle cellule T (Puzzolo MC, Blood 2021).

Pertanto, in questo lavoro gli autori hanno paragonato l’attività di dasatinib e ponatinib sulle cellule T in termini di inibizione dell’attivazione (espressione di CD69 e attivazione TCR con Phosphoflow), espansione T (CD2), secrezione citochinica e killing delle cellule CD19+ mediato da blina, frequenza di coespressione di fenotipo exhausted (TIM3+, LAG3+, PD1+) sotto l’azione di dasa + blina. Entrambi i TKI hanno mostrato un efficace killing di linee cellulari Ph+ ma non Ph-. Entrambi sono in grado di inibire la popolazione T in maniera dose-dipendente. Dasatinib ha mostrato una potenza di inibizione maggiore a dosi basse e intermedie sia nell’attivazione T (p<0,0001), che nella proliferazione (p<0,0001) e nella secrezione di IFN-γ (p<0,0001). Nella seconda fase, al sistema di co-coltura sono applicati dasatinib + blinatumomab: a 14 giorni di infusione continua di blinatumomab, non si è registrata coespressione degli antigeni di T-cell exhaustion (blinatumomab = 31%, + dasa = 0,6%, p <0,01). La popolazione T, isolata in seguito dalla co-coltura, ha mostrato di mantenere alte capacità di secrezione citochinica, espressione di granzimi e attività citolitica.

 

  1. Tyrosine kinase inhibitor (tki) discontinuation in non-allografted Ph+ acute lymphoblastic leukemia patients, a Campus ALL real-life study.

M Dragani, R Agrippino, G Rege Cambrin, et al.

In questo studio, sono stati presentati i risultati di un’analisi retrospettiva sull’andamento di 14 pazienti adulti affetti da LAL Ph+ in terapia di prima linea con un inibitore tirosin-chinasico (TKI) associato o meno a chemioterapia, per i quali la fase di mantenimento con TKI è stata sospesa o per tossicità o per decisione del medico referente o del paziente. I pazienti inclusi in questa analisi fanno parte di una coorte più ampia (n=47, età mediana 63 anni, range 20-84), che per diverse ragioni non sono stati sottoposti a trapianto allogenico (non disponibilità di donatore, n= 5; rifiuto del paziente, n=4; ottenimento della risposta molecolare completa-CMR-, n=8; decisione clinica, n=30). Dei 14 pazienti che hanno interrotto i TKI, l’età mediana era di 75 anni, 8 avevano la proteina di fusione 190, 5 la p210, e un singolo paziente entrambe; 7 erano di sesso femminile; la durata mediana di trattamento con TKI è stata di 57,5 mesi (8-160). I motivi che hanno portato alla sospensione del trattamento sono: tossicità in 6 casi e decisione clinica o del paziente in 8. Tutti i pazienti tranne 1 erano in CMR al momento della sospensione. Il TKI in corso era imatinib in 7 pazienti, dasatinib in 3, nilotinib in 1 e ponatinib in 3. All’ultimo follow-up, 9/14 pazienti erano ancora in treatment-free remission (TFR), mentre 5 sono recidivati a 1 (2 pazienti), 4, 14 e 30 mesi, rispettivamente, e 3 sono deceduti (2 per progressione di malattia, 1 per altre cause); come atteso, il singolo paziente non in CMR al momento della sospensione è recidivato precocemente (1 mese dallo stop). Dei 5 pazienti recidivati, 3 hanno ottenuto nuovamente la CMR con il reinserimento del TKI, mentre 2 hanno effettuato chemioterapia di salvataggio senza beneficio. Il tempo mediano di TFR per i 14 pazienti risulta essere di 20,5 mesi, e di 29,5 mesi per i pazienti rimasti in CMR, confermando l’ipotesi dello studio per cui una popolazione selezionata di LAL Ph+, in maniera simile a quanto osservato nella leucemia mieloide cronica, potrebbe sospendere definitivamente la terapia di mantenimento e, se necessario, riprendere con i TKI. L’identificazione di fattori predittivi della popolazione ottimale è attualmente oggetto di studio.

  

LAL T DELL’ADULTO

 

  1. Frontline Consolidation with Nelarabine for Adults with High-Risk T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Results of the Graall-2014/T Atriall Phase 2 Study.

Boissel N, Graux C, Huguet F, et al.

In questo abstract viene presentata un confronto dell’outcome dei pazienti adulti affetti da LAL T ad alto rischio (HR), in base all’utilizzo nel consolidamento di prima linea della nelarabina – farmaco attualmente approvato da EMA per il trattamento della LAL T pediatrica e adulta R/R – rispetto ai regimi standard (SOC). A tale fine, vengono estrapolati i dati del gruppo di pazienti con LAL T HR del trial GRAAL-2014/T, trattati con backbone di chemioterapia intensiva senza nelarabina, e vengono confrontati con quelli dei pazienti arruolati nel sottostudio successivo, ATRIALL. In quest’ultimo sono stati arruolati pazienti classificati HR nello studio GRAAL e in RC dopo il 2° consolidamento (inizialmente SNC negativi; successivamente il protocollo è stato emendato consentendone l’inclusione), ai quali veniva offerto un trattamento comprensivo di nelarabina per 2 cicli durante il consolidamento e 3 cicli in mantenimento, associata a etoposide e ciclofosfamide. I pazienti allocati ad allo-TMO per protocollo (MMR a fine induzione ≥10-3 o MMR dopo consolidamento 2 ≥10-4) hanno ricevuto un ciclo di nelarabina pre-trapianto nello studio ATRIALL.

Tra il 2015 e il 2022, 199 dei 325 pazienti arruolati nel GRAAL 2014/T avevano caratteristiche HR (i.e. assenza di mutazioni NOTCH/FBXW7 o presenza di alterazioni RAS/PTEN, e/o MMR al termine dell’induzione ≥10-4). Di questi, 33 sono stati trattati senza nelarabina, e rappresentano il controllo SOC. Nello studio ATRIALL sono stati arruolati 121 pazienti, di cui 112 SNC negativi all’esordio. Ad un follow-up mediano di 2,9 anni, lo studio ATRIALL mostra OS, DFS e cumulative incidence of relapse (CIR) pari al 71%, 67% e 28%, rispettivamente. Rispetto ai pazienti in GRAAL 2014/T, coloro che hanno effettuato nelarabina hanno ottenuto una riduzione significativa della MMR dopo il 2° consolidamento (p=0,05), anche nel sottogruppo di pazienti con MMR a fine induzione ≥10-3 (p=0,02). Sebbene censorizzando l’analisi al momento del trapianto, i pazienti trattati con nelarabina mostrino una CIR significativamente inferiore ed un miglior trend in DFS, questo dato non viene mantenuto nell’analisi non censorizzata al trapianto, dove i due trattamenti risultano sovrapponibili per efficacia. I pazienti non eleggibili ad allo-TMO peraltro mostrano migliore DFS e CIR quando trattati con nelarabina (p=0,06, p=0,045, rispettivamente). E’ doveroso infine sottolineare che i pazienti con LAL eraly T-cell precursor (ETP) non hanno ottenuto vantaggi dalla terapia con nelarabina, a sottolineare l’urgenza di nuove strategie per questo sottogruppo.

 

  1. Nelarabine (NEL), pegylated asparginase (PEG) and venetoclax (VEN) incorporated to HCVAD chemotherapy in the frontline treatment of adult patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (T-ALL/T-LBL).

Senapati J, Kantarjan H, Jabbour E, et al

Vengono presentati i dati di outcome di pazienti adulti affetti da LAL T (n=80) e linfoma linfoblastico T (n=52) trattati con il backbone HyperCVAD, al quale, con successivi emendamenti dello studio, vengono aggiunti altri farmaci. Vengono pertanto descritte cinque coorti: coorte 1: HCVAD + nelarabina, 2 cicli dopo il ciclo 8; coorte 2: HCVAD + nelarabina 2 cicli (dopo il C4 e dopo il C5); coorte 3: HCVAD + nelarabina dopo il C4 e dopo il C5 + PEG-Asp 1 dose al G+5 dei cicli di nelarabina; coorte 4: HCVAD + nelarabina + PEG-Asp + venetoclax per i primi 7 giorni per 8 cicli; coorte 5: HCVAD + nelarabina + PEG-Asp + venetoclax per i primi 7 giorni in induzione, e successivamente per i primi 3 giorni di ogni ciclo nei pazienti ETP e MMR positivi post-induzione. Il mantenimento POMP era previsto per 30 cicli, con ulteriore intensificazione nelarabina/PEG-Asp al C7-C8, MTX/PEG-Asp al C18, HCVAD al C19. I pazienti ETP potevano essere allocati ad allo-TMO in 1ma RC.

Sono stati arruolati 133 pazienti (coorte 1=30, 2=49, 3=17, 4=16, 5=21) con un’età mediana di 35 anni (18-78). Il 18% aveva fenotipo ETP, il 5% aveva interessamento SNC. E’ importante notare che 20 pazienti (15%) erano già in RC all’inizio dello studio (minimal pre-enrollment treatment). Il tasso di RC è stato dell’89%, globalmente, ed il 18% dei pazienti è stato allocato a trapianto in 1ma RC (incluso l’83% dei pazienti ETP). Ad un follow-up mediano di 62 mesi, l’OS a 3 e 5 anni è del 71% e 64%, rispettivamente. Nelle coorti 1+2, 3, 4+5, si è registrata una OS a 3 anni del 66%, 88%, 76%, rispettivamente. Non si sono registrati decessi nei primi 30 giorni. 10 pazienti sono deceduti in RC. Il maggior vantaggio è stato indotto dall’introduzione della PEG-Asp; l’aggiunta del venetoclax non ha incrementato la tossicità.

 

Terapia dei pazienti con LAL recidivata/refrattaria

 

LAL B

 

  1. Obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1) for relapsed/refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL): pooled analysis of the ongoing FELIX phase Ib/II study.

C Roddie, KS Sandhu, E Tholouli, et al.

In questo abstract, viene riportata un’analisi dell’outcome di tutti i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio con la CAR-T autologa anti-CD19 obecabtagene autoleucel (obe-cel), caratterizzata dalla trasduzione in cellule T di un vettore contenente un frammento variabile a singola catena anti-CD19 con inferiore affinità per l’antigene (denominato CAT) e pertanto dotata di migliore persistenza e potenzialmente con migliore profilo di sicurezza. I risultati di safety ed efficacia preliminare di questa CAR-T sono stati valutati nel protocollo di fase Ib/II FELIX e già presentati (Roddie C et al. J Clin Oncol. 2023;41[16 Suppl]:7000). Vengono qui riportati i dati di un’analisi combinata dei pazienti arruolati nella fase Ib e nella fase II, con un focus sui pazienti a basso rischio. Sono stati inclusi pazienti con LAL B in recidiva morfologica (coorte 1), in MMR+ dopo una terapia di salvataggio (coorte 2), o con recidiva extramidollare (coorte 3). La fase Ib ha incluso le coorti 1 e 2, mentre la fase II ha incluso tutto le coorti. Tutti i pazienti hanno effettuato terapia linfodepletiva e, qualora necessario, terapia bridge. Obe-cel è stato infuso alla dose di 410×106cellule divisa in due somministrazioni (G1 e G10). Globalmente, 152 pazienti (età mediana 46,5 anni, range 20-81) hanno effettuato leucaferesi e 126 hanno ricevuto l’infusione; il 27% era affetto da LAL B Ph+; InO e/o blina erano stati precedentemente utilizzati nel 32% e 42%, rispettivamente, dei casi. Il 44% dei pazienti aveva effettuato un allo-TMO. Ad un follow-up mediano di 11 mesi, il tasso di RC è del 57%, quello di RC/RCi del 77%. Il 96% dei pazienti valutabili ha ottenuto la MMR negatività in citofluorimetria, e la durata mediana di risposta (DOR) non è stata raggiunta. Si sono registrati ICANS e CRS di grado ≥3 nel 7,1% e 2,4%, rispettivamente, dei casi. Tra i 12 pazienti infusi in MMR positività, 10 erano valutabili e 9/10 hanno ottenuto la MMR negatività, con una DOR mediana non raggiunta e nessun caso di ICANS/CRS di grado ≥3. Il medesimo risultato è stato ottenuto nel subset di pazienti in RC al momento della linfodeplezione, e l’89% di questo sottogruppo ha ottenuto la RC. Questi dati supportano la possibilità di utilizzare questa terapia cellulare in un momento più precoce della storia clinica dei pazienti, dove potrebbero essere maggiormente efficaci.

 

  1. Brexucabtagene Autoleucel in Adults with Relapsed/Refractory B-Cell ALL: Outcomes and Novel Insights from the Real-World Outcomes Collaborative of CAR T in Adult ALL (ROCCA).

Gregory W Roloff, Ibrahim Aldoss, Noam E. Kopmar, et al.

Lo studio osservazionale ROCCA raccoglie i dati di sicurezza ed efficacia del trattamento real-world in 25 centri USA, con la CAR-T di seconda generazione brexucabtagene-autoleucel (brexu-cel), approvata nel 2021 da FDA per il trattamento della LAL B CD19+ R/R, per pazienti adulti (>18 anni). Sono stati arruolati 152 pazienti che hanno ricevuto l’infusione, di età mediana 46 anni (range 18-81), di cui 102 affetti da LAL B Ph- e 47 con LAL B Ph+, con un numero mediano di linee terapeutiche precedenti di 4 (41% era stato sottoposto a precedente allo-TMO, 58% e 47% erano stati precedentemente trattati con blinatumomab e inotuzumab, rispettivamente). Il 51% dei pazienti presentava recidiva morfologica o extramidollare pre-aferesi, laddove il 23% presentava RC con MMR positiva ed il 15% dei pazienti ha effettuato aferesi linfocitaria in RC MMR negativa (MMR non conosciuta nell’11% dei casi). La valutazione della MMR post-CAR-T è stata effettuata con citofluorimetria, NGS o qPCR. La CRS è stata osservata in 124/152 pazienti, ma di grado 3-4 solo nel 9% dei casi. La proporzione di pazienti con ICANS di grado 3-4, invece, è stata rilevante (32% della popolazione). Si sono registrati 8 decessi per tossicità o infezioni entro il giorno +28. I pazienti valutabili per la risposta sono stati 133 (87,5%), il 90% dei quali ha ottenuto una RC. L’82% dei pazienti in risposta ematologica ha ottenuto una MMR negatività. Globalmente, 45 pazienti sono recidivati (il 33% con perdita del CD19), e 42 pazienti sono deceduti nel corso della survey. Con un follow-up mediano di 8,4 mesi per i sopravviventi, la PFS e OS mediane sono di 8,6 e 15,6 mesi, rispettivamente. In questa analisi, non sono state riscontrate correlazioni tra il carico di malattia pre-aferesi e l’outcome, mentre i pazienti che hanno ottenuto una MMR negatività al G+28, mostrano una migliore PFS e OS (p=0,002). Inoltre, i pazienti che hanno effettuato una terapia di consolidamento o mantenimento dopo brexu-cel (25 pazienti allo-TMO, 15 TKI, 2 mantenimento POMP, 3 altro) mostrano un outcome migliore (p=0,55), anche tra coloro che avevano ottenuto MMR negatività al G+28.

 

  1. Venetoclax and blinatumomab for adult patients with relapsed/refractory or MRD positive Ph-negative B-precursor ALL: First results of the GMALL-Bliven Trial.

L Fransecky, W Fiedler, C Röllig, et al

In questo studio di fase I, il gruppo GMALL testa la fattibilità dell’aggiunta di venetoclax alla terapia con blinatumomab nei pazienti adulti affetti da LAL B Ph-, CD19+, R/R o con MMR positiva, al fine di incrementare il tasso di risposta molecolare, ed in definitiva la sopravvivenza. Il trattamento è consistito in venetoclax orale (DL1=400 mg/die; DL2=600 mg/die; DL3=800 mg/die) dal G-7 al G42, insieme a blinatumomab 28 mcg/die per 28 giorni, seguiti da 14 giorni di wash-out. Per i pazienti R/R, blinatumomab è stato somministrato a 9 mcg/h/die per la prima settimana. La MMR è stata misurata con qPCR per i riarrangiamenti IG/TR; sono stati effettuati inoltre studi in RNAseq, BH3 profiling e studi funzionali sulla popolazione T per meglio definire la risposta citotossica (non oggetto di questo abstract). Fino a maggio 2023, 7 pazienti con età mediana di 48,5 anni sono stati arruolati nello studio fase I, di cui 3 R/R (2 refrattari alla prima linea, 1 in recidiva dopo 2° allo-TMO) e 4 in MMR positiva. Lo studio di RNA sequencing effettuato in 5/7 pazienti, ha mostrato la presenza di riarrangiamento ZNF384 in 2, fusione IGH::CRLF2 in 2 (Ph-like) e la fusione KMT2A::AFF1 in 1. Non è stata raggiunta la MTD con nessuno dei DL di venetoclax e non si sono verificate interruzioni di trattamento (1 paziente ha presentato neutropenia G4, potenzialmente associata a venetoclax). Due pazienti hanno ricevuto 1 solo ciclo a causa di progressione, il resto della popolazione ha ricevuto 2 cicli. Tra i pazienti R/R, 1/3 ha ottenuto la RC, mentre tra i pazienti MMR+, 4/5 hanno ottenuto una risposta molecolare. I 2 pazienti R/R non rispondenti avevano entrambi la traslocazione di CRLF2.

 

  1. A Phase I study of venetoclax in combination with inotuzumab ozogamicin for relapsed or refractory ALL in adults.

MR Luskin, S Shimony, J Keating, et al

Vengono riportati i risultati di safety e di iniziale efficacia, ad un follow-up mediano di 6,4 mesi, di uno studio di fase I condotto al Dana-Farber Cancer Institute, in cui alla terapia di salvataggio con inotuzumab ozogamicin (InO) veniva aggiunto venetoclax, in considerazione dei diversi meccanismi di azione, delle tossicità non ostative e dell’evidenza preclinica di attività sinergica dei due farmaci.

Il protocollo era disegnato con modello 3+3 per il raggiungimento della MTD di venetoclax (DL1=200 mg/die; DL2=400 mg/die) ed era rivolto a pazienti adulti con LAL B CD22+ Ph-, R/R, o LAL B Ph+ dopo il fallimento di ≥2 TKI o di ponatinib (o ineleggibili a ponatinib), senza evidenza di malattia attiva al CNS, di precedente malattia veno-occlusiva epatica (VOD), almeno 60 giorni dopo un allo-TMO o 2 settimane dopo lo stop dell’immunosoppressione per pazienti post-trapianto, e con una conta leucocitaria ≤25.000/mm3. La MMR è stata misurata con citofluorimetria (cut-off 0,01%). Il trattamento prevedeva venetoclax con ramp-up dal G-3 al G0, seguito da un ciclo di 21 giorni, associato ad InO dal G+1 a dosi standard per il primo ciclo (G1=0,8; G8=0,5; G15=0,5 mg/m2) + desametasone 10 mg/m2 dal G-3 al G+4. I pazienti non in RC al G+21 effettuavano un 2° ciclo, seguito da venetoclax-InO in consolidamento fino a 4 cicli da 28 giorni, oppure potevano essere allocati ad allo-TMO. I pazienti non in RC dopo la 2da induzione uscivano dallo studio.

Sono stati arruolati nella fase I 7 pazienti con LAL Ph- e 2 pazienti con LAL Ph+, con un’età mediana di 45 anni ed un carico terapeutico pregresso di 1 linea in 5 pazienti e 2 linee in 4. Non è stata raggiunta la MTD. Vengono segnalati i seguenti eventi avversi non-ematologici: neutropenia febbrile in 2 pazienti, CID in 1 paziente, TLS in 1 paziente, ansia, ipertensione, ipotensione (1 paziente per ciascun effetto collaterale). Non ci sono stati episodi di VOD, né di ritardo della ripresa midollare. Tutti i pazienti hanno ottenuto la RC, 8/9 hanno ottenuto la MMR negatività. Un paziente con LAL B KMT2Ar ha presentato recidiva precoce durante il 2° ciclo per un lineage switch. Il paziente MMR+ dopo il 2° ciclo InO ha effettuato consolidamento con blinatumomab e allo-TMO. Due pazienti erano ancora in consolidamento, 1 ha effettuato consolidamento con blinatumomab dopo 5 cicli, 1 ha effettuato infusione di DLI dopo 3 cicli, 2 hanno effettuato alloTMO dopo 2 cicli.

 

  1. Use of ponatinib alone or combined with other therapies in relapsed/refractory Ph-like acute lymphoblastic leukemia. A Campus ALL Real-Life Study.

M Lunghi, F Kaiser, D Cardinali, et al.

In questo lavoro, il Campus ALL italiano ha raccolto i dati di real-life del trattamento con ponatinib in uso compassionevole in pazienti affetti da LAL B Ph- R/R senza trascritti di fusione maggiori,  che presentano un profilo di espressione o un genotipo Ph-like (valutato con BCR-ABL-like predictor, Chiaretti S et al, Br J Hematol, 2018, e con RNA sequencing), a prescindere dall’evidenza di fusioni della classe di geni ABL, in considerazione dell’evidenza preclinica di efficacia di questo farmaco anche in pazienti con aberrazioni differenti. Sono stati raccolti i dati di 17 pazienti con età mediana di 28 anni (14-66), tutti con LAL B common, dei quali 15 erano valutabili per efficacia (ponatinib somministrato per ≥28 giorni). Di questi, 1 paziente era refrattario alle precedenti 3 linee, 7 pazienti sono stati trattati per MMR positività, 7 pazienti per recidiva morfologica (7 pazienti R/R post alloTMO). In 10 casi studiati mediante targeted RNA sequencing, sono stati identificate le seguenti aberrazioni: 2 pazienti con fusione di ABL, fusioni di JAK2 in 2, CRLF2::P2RY8, IKZF1::DDC e RB1::RCBTB2 in 1 paziente, rispettivamente. Due/10 pazienti presentavano un altro riarrangiamento di CRFL2 valutato in FISH. Di questi, 5 pazienti avevano un genotipo IKZF1plus ed 1 paziente una delezione isolata di IKZF1.

Il ponatinib è stato utilizzato in associazione a chemioterapia di salvataggio in 4 pazienti ed a blinatumomab in 3 pazienti. I restanti 8 casi hanno ricevuto ponatinib in monoterapia con steroidi e profilassi intratecale. Si sono registrati 3 casi di transaminite, 1 episodio di polmonite fungina, 1 elevazione degli indici pancreatici. Il tasso complessivo di risposta (ORR) è risultato del 53%, con il 40% di remissioni complete molecolari. Successivamente, 6 pazienti sono stati trapiantati ed 1 ha consolidato con CD19 CAR-T.

A cura di:

Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma

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