Highlights dall’ASH 2021. Un nuovo farmaco per le neoplasie mieloidi/linfoidi con riarrangiamento di FGFR1

Le neoplasie mieloidi/linfoidi (NML) con riarrangiamento di FGFR1 sono un gruppo eterogeneo di malattie rare che ricadono nella categoria WHO 2016 delle “MLN con eosinofilia e riarrangiamento di PDGFRa, PDGFRb, FGFR1, o con PCM1-JAK2”. Caratteristica è la eosinofilia, ma questa non è necessariamente presente. I pazienti con MLN FGFR1-riarrangiata possono presentarsi con il coinvolgimento midollare esclusivo, emopoiesi extra-midollare esclusiva, o contemporaneo interessamento del midollo ed emopoiesi extra-midollare. Il coinvolgimento midollare si può manifestare in forma cronica oppure in forma acuta, come una leucemia acuta mieloide, una leucemia linfoblastica acuta B o T o una leucemia acuta a fenotipo misto. Il coinvolgimento extra-midollare si presenta in genere come fase blastica, con aspetti di istotipo quali quelli sopra menzionati. Questa forma si caratterizza per il coinvolgimento del cromosoma 8 banda p11, in genere (8;13)(p11;q12), oppure altro partner, risultando nell’attivazione costitutiva di FGFR1. Attualmente vi sono almeno 16 partner di fusione noti per FGFR1.

L’incidenza cumulativa di trasformazione in fase blastica dalla fase cronica a 12 mesi è stata riportata superiore al 50%, con una sopravvivenza mediana globale di circa 9 mesi in pazienti che non possono ricevere il trapianto di cellule staminali allogeniche prima che la malattia si trasformi In fase acuta, mentre la sopravvivenza della fase blastica ad un anno è inferiore al 30%. Un vantaggio di sopravvivenza è stato dimostrato nei pazienti che ottengono la remissione completa (CR) con la terapia di induzione e che poi possono sottoporsi a trapianto di cellule staminali.

Non esiste alcun trattamento standard e i farmaci utilizzati possono essere idrossiurea o inibitori delle kinasi multi-target che abbiano anche attività anti-FGFR1, come ponatinib e midostaurina. In caso di fase blastica, il trattamento è costituito da una chemioterapia di induzione, eventualmente associata a inibitori delle kinasi.

Pemigatinib (INCB054828) é un nuovo inibitore selettivo e potente di FGFR1, approvato per il trattamento di soggetti con colangiocarcinoma precedentemente trattato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, che abbia FGFR2 riarrangiato o presenti altri riarrangiamenti. Pemigatinib è stato utilizzato nello studio FIGHT-203, presentato ad ASH come comunicazione orale da Gotlib J et al (Abstract n.385),  in soggetti con MLN riarrangiata per FGFR1. L’obiettivo primario era il tasso di CR. Obiettivi secondari l’overall response rate, la risposta citogenetica completa o parziale, e la sicurezza del trattamento.

Sono stati arruolati 33 pazienti, di cui 23 con forma mieloide (20 fase cronica, 3 fase blastica), 2 con leucemia linfoblastica B, e 1 con fenotipo misto (MPAL) in fase blastica. Di questi, 15 avevano, come partner di FGFR1, ZMYM2 (t(8;13)), 8 avevano BCR (t(8;22)), 3 FGFR1OP (oncogene partner) (t(6;8)), 2 pazienti avevano TRIM24 (t(7;8)), e 6 casi altri riarrangiamenti cromosomici.

La risposta clinica completa è stata ottenuta nel 77% dei casi, e la risposta citogenetica completa nel 76%. (Figura I)

Figura I. Risposte cliniche e citogenetiche ottenute con penigatinib.

Gli eventi avversi più comuni sono stati l’insufficienza cardiaca, la disfunzione multiorgano, l’aumento della fosfatasi alcalina e la calcifilassi in un paziente ciascuno.

Questi dati preliminari indicano che pemigatinib può indurre un ragguardevole numero di risposte cliniche e citogenetiche in pazienti con MLN e riarrangiamento di FGFR1, con un accettabile profilo di sicurezza, e può quindi rappresentare una terapia efficace per pazienti che non siano eligibili al trapianto oppure come bridge al trapianto stesso.