Highlights dall’ASH 2020: Selezione degli abstracts più rilevanti in tema di leucemia mieloide acuta (LAM)

A cura di:

Divisione di Ematologia, Ospedale Cardarelli di Napoli

Primario presso la divisione di Ematologia dell’Ospedale Cardarelli di Napoli

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Effetti dell’insorgenza di mutazioni di TP53 durante il trattamento della leucemia mieloide acuta.

Alwash et al, Abst. 1079

 

La mutazione di TP53 ricorre nel 50% delle neoplasie e nel 20% delle leucemie mieloidi acute (LAM), e quasi sempre si associa ad un cariotipo complesso, ad alti tassi di resistenza alle terapie e ad una prognosi sfavorevole. Esiste anche un gruppo di pazienti che sviluppano la mutazione di TP53 in corso di terapia e molto spesso questi recidivano o sono refrattari al trattamento.

In questo studio retrospettivo, sono stati analizzati 1293 pazienti con LAM che erano TP53 wild type (wt) all’esordio, sottoposti a terapia dal 1992 al 2020 (Figura I). Sono stati poi selezionati 200 pazienti con LAM e TP53 WT senza mutazioni del core binding factor alla diagnosi, che avevano avuto una recidiva o erano stati refrattari alla terapia di prima linea (Figura II). L’età mediana alla diagnosi era di 69 anni (range: 17-94 anni). Secondo la classificazione ELN, 85 pazienti (43%) erano a rischio sfavorevole, 94 (47%) erano a rischio intermedio e 21 (11%) a rischio favorevole. Ottantacinque pazienti (43%) erano refrattari alla terapia di prima linea e 115 (58%) hanno avuto una recidiva dopo la terapia di prima linea. Sessantanove pazienti (35%) hanno ricevuto chemioterapia intensiva e 131 pazienti (66%) hanno ricevuto una terapia a bassa intensità.

 

Figura I. Processo di selezione dei pazienti

 

Figura II. Cartteristiche al basale

 

Ventinove pazienti (15%) hanno sviluppato una mutazione di TP53 nel corso della terapia, nel contesto di una malattia recidivata/refrattaria. Diciannove di questi pazienti (66%) hanno acquisito una nuova mutazione rilevabile dopo la prima linea di terapia, 6 pazienti (21%) dopo due linee di terapia e 4 pazienti (14%) dopo tre linee di terapia. Ventiquattro pazienti (83%) hanno acquisito 1 mutazione TP53 e 5 pazienti (17%) hanno sviluppato 2 mutazioni TP53.  Lo sviluppo di una nuova mutazione TP53 era più frequente dopo una terapia aggressiva (23% contro 10% dopo la terapia a bassa intensità; p = 0,02) ed era anche più comune dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Tredici (45%) delle nuove mutazioni TP53 si sono verificate nel contesto della citogenetica complessa. Diciassette (59%) dei 29 pazienti con nuova mutazione TP53 hanno risposto alla terapia di salvataggio e 7 sono stati sottoposti a un successivo HSCT. La sopravvivenza globale (OS) mediana dopo l’acquisizione della mutazione TP53 è stata di 5,0 mesi, con una percentuale di OS a 1 anno del 17% (Figura III). È interessante notare che è stata identificato una nuova mutazione di TP53 in 5 pazienti (1%), su 555 pazienti che erano in remissione completa. Con un follow-up mediano di 27 mesi dal rilevamento della nuova mutazione TP53, nessuno di questi pazienti ha sviluppato recidive ematologiche.

 

Figura III. OS dopo sviluppo della nuova mutazione di TP53

 

I  dati suggeriscono che le mutazioni di TP53 possono essere acquisite anche durante il corso della terapia, e quindi il monitoraggio sequenziale può essere rilevante nell’era delle nuove terapie mirate.

 

 

Leucemia mieloide acuta con mutazioni del gene isocitrato deidrogenasi (IDH) 1 e 2: risultati di uno studio di real-word europeo.

Maggioni et al, Abst. 1081

 

Le mutazioni di IDH1 e IDH2 ricorrono nel 20% delle leucemie acute mieloidi.

In questo studio sono stati analizzati 477 pazienti con mutazione di IDH e 954 con IDH wild type. L’età mediana dei pazienti con IDH mutato era di 67 anni. Mutazioni di IDH1 sono state trovate in 202 pazienti (l’89% con mutazione R132), mentre mutazioni di IDH2 sono state trovate in 275 casi (il 51% e il 28% con mutazioni R140 e R172, rispettivamente). Più frequentemente le mutazioni di IDH1 e IDH2 appartengono a pazienti con un rischio citogenetico intermedio mentre le anomalie del cromosoma 7 sono più ricorrenti nei pazienti con IDH2 mutato.

Nei pazienti con IDH1 mutato si trovava più frequentemente la mutazione di NPM1 (senza mutazioni di FLT3), mentre la maggior parte dei pazienti mutati IDH2 avevano il gene NPM1 wild type (p <0,001) e presentavano una co-mutazione nel gene FLT3 (p <0,001); tra i pazienti co-mutati IDH2/FLT3, la grande maggioranza dei casi mostrava la mutazione R140 (p <0,001). Le mutazioni di ASXL1 erano anche più frequentemente associate a mutazioni di IDH2 (P = 0,029). La maggior parte dei pazienti con mutazioni bialleliche CEBPA avevano indifferentemente le mutazioni di IDH1 e IDH2 (66%, p=0,01), mentre le traslocazioni del core binding factor e le mutazioni in TP53 e RUNX1 erano raramente associate a mutazioni di IDH1 o IDH2.

Dallo studio emergeva che la mutazione di IDH1 era un fattore predettivo indipendente sfavorevole per la sopravvivenza di questi pazienti (Figura IV); ioltre, le mutazioni di IDH1 e IDH2 determinavano un alto tasso di recidive (RFS) nei pazienti sottoposti a terapie con ipometilanti, mentre sembravano non impattare sulla risposta alle chemioterpia intensiva. Infine i pazienti con la mutazione di IDH1 sembravano recidivare più frequentemente post-allo-TMO rispetto ai pazienti wt o a quelli con la mutazione di IDH2.

 

Figura IV. OS (sinistra) e RFS (destra) dalla diagnosi nei pazienti con LAM stratificati sulla base dello stato mutazionale di IDH

 

Questi dati aprono un nuovo scenario per questi pazienti che potrebbero beneficiare di un approccio terapeutico con gli inibitori target per IDH1 e IDH2 combinati alla chemioterapia standard.

 

 

CC-486 determina un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza libera da recidive (RFS) nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM) in prima remissione dopo chemioterapia intensiva (IC), indipendentemente dal numero di cicli di consolidamento ricevuti: risultati dello studio di  fase III QUAZAR AML-001

Wei et al, Abst. 1036

 

Nello studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco QUAZAR AML-001, è stato comparato l’effetto di CC-486, un agente ipometilante orale, vs placebo in termini di OS e RFS rispetto al placebo (PBO) nei pazienti con LAM in prima remissione dopo induzione e consolidamento (Figura V). Lo studio ha condotto alla registrazione, in quanto l’end-point primario (sopravvivenza globale) è stato raggiunto (Figura VI). Sono state confrontate l’OS e la RFS tra pazienti che non ricevevano nessun ciclo di consolidamento, un solo ciclo o più di 2 cicli di consolidamento.

 

Figura V. Disegno dello studio QUAZAR AML-001

 

Figura VI. Endpoint primario: OS dalla randomizzazione

 

Sono stati randomizzati 472 pazienti a CC-486 (N=238) o a PBO (N=234). Dall’analisi dei risultati, nella coorte dei pazienti che non ricevevano una terapia di consolidamento l’OS con CC-486 vs. PBO era di 23,3 vs. 10,9 mesi (HR: 0,55 [95%CI: 0,34 – 0,89]), e la mediana di RFS era di 8,4 vs. 3,9 mesi (HR: 0,55 [95%CI: 0,34 – 0,88]). Nel gruppo di pz sottoposti ad un solo ciclo di consolidamento, la mediana di OS era di 21,0 vs. 14,3 mesi con CC-486 vs. PBO, rispettivamente (HR: 0,75 [95%CI: 0,55 – 1,02]), la mediana di RFS era di 10,0 vs. 4,7 mesi (HR: 0,72 [95%CI: 0,53 – 0,99]). Nella coorte di pazienti sottoposti a  ≥ 2 cicli di consolidamento , la mediana di OS era di 28,6 mesi con CC-486 vs. 17,6 mesi  con PBO (HR: 0,75 [95%CI: 0,50 – 1,11]), e la mediana di  RFS era di 13,0 vs. 6,1 mesi (HR: 0,59 [95%CI: 0,41 – 0,87]) (Figura VII).

 

Figura VII. OS e RFS dalla randomizzazione secondo il consolidamento ricevuto

 

CC-486 ha mostrato consistenti benefici in termini di sopravvivenza rispetto al PBO, indipendentemente dal numero di cicli di consolidamento precedenti. L’uso del consolidamento è stato generalmente associato ad un vantaggio di OS e RFS all’interno di ciascun braccio di trattamento; tuttavia, nel braccio CC-486, la OS mediana per i pazienti che non hanno ricevuto il consolidamento era simile a quelli che hanno ricevuto 1 ciclo di consolidamento (23,3 e 21,0 mesi, rispettivamente). Questi dati suggeriscono chiaramente che i pazienti anziani con LAM in prima remissione dopo l’induzione possono beneficiare di CC-486, indipendentemente dalla loro idoneità a ricevere il consolidamento o dal numero di cicli di consolidamento ricevuti prima di iniziare CC-486.

 

 

Roboz et al, Abst 692

Un secondo abstract derivato da una subanalisi dello studio Quazar (Roboz et al, abst 692) ha evidenziato che:

  1. Sia nei pazienti MRD positivi che negativi azacitidina orale determina un vantaggio di sopravvivenza globale (Figura VIII) e di sopravvivenza libera da recidiva (Figura IX)
  2. Questi dati sono stati confermati in analisi multivariata (Figura X)
  3. Azacitidina orale prolunga lo stato di negatività a MRD e durante il mantenimento vi è la possibilità di conversione da MRD+ a MRD- (Figura XI).

 

Figura VIII. OS secondo lo stato MRD al basale

 

Figura IX. RFS secondo lo stato MRD al basale

 

Figura X. QUAZAR AML-001: Analisi multivariata di OS/RFS

 

Figura XI. QUAZAR AML-001: Risposta di MRD

 

 

Risultati di uno studio comparativo di fase 3 di azacitidina vs decitabina in pazienti sottoposti a terapia di prima linea per leucemia mieloide acuta non eleggibili a chemioterapia intensiva

Zeidan et al, Abst. 1037  

 

Nello studio ASTRAL-1, sono stati arruolati 815 pazienti; tra questi 171 and 167 sono stati assegnati al trattamento con azacitidina (AZA) e decitabina (DEC), rispettivamente (Figura XII). Le caratteristiche dei pazienti e della malattia erano ben bilanciate tra i 2 gruppi (Tabella I). La mediana di cicli di trattamento era di 6 nel braccio di pazienti trattati con azacitidina e di 5 in quelli con decitabina.

 

Figura XII. Disegno dello studio di fase 3 ASTRAL-1

 

Tabella I. Caratteristiche dei pazienti al basale

 

Non vi erano significative differenze in termini di CRc (CR + CRp + CRi)  tra i 2 bracci. Il tasso di CRc  nel gruppo di pazienti sottoposti ad azacitidina e decitabina era del 22,2% (38/171 pazienti) e del 25,1% (42/167), rispettivamente ). La mediana di OS tra i pazienti trattati con AZA e DEC era simile, con 8,7 e 8,2 mesi (p=0,81). La sopravivenza ad un anno e a 2 anni era del 39% e del 15% nei pazienti trattati con AZA; in quelli trattati con decitabina era del 32% e del 14%, rispettivamente.

Quindi dai risultati dello studio emergeva che non vi era una significativa differenza in termini di OS tra i pazienti trattati con AZA e DEC. Anche in termini di safety i due trattamenti erano comparabili, tuttavia le reazioni avverse più gravi erano maggiormente riportate nei pazienti trattati con azacitidina  (AZA: 38% vs 26% with DEC; p=0,02).

 

 

Emopoiesi clonale e le sue implicazioni per la valutazione della malattia residua tramite citofluorimetria a flusso, nei pazienti con leucemia mieloide acuta e NPM1 mutato.

Loghavi et al, Abst. 1089

 

Lo scopo di questo studio era di caratterizzare le alterazioni immunofenotipiche associate all’emopoiesi clonale, persistenti anche in seguito alla clearance della mutazione NPM1 e di determinare il loro possibile significato clinico o biologico.

Sono stati analizzati 67 pazienti con LAM e mutazione di NPM1, 26 maschi and 41 donne con un’età mediana di 64 anni (range: 19-84). Le comutazioni più frequenti erano DNMT3A (58%), FLT3 (51%), TET2 (27%), IDH2 (24%), PTPN11 (19%), IDH1 (18%), NRAS (16%), e SRSF2 (12%). Il 52% dei pazienti era sottoposto ad una chemioterapia intensiva, il 48% ad un trattamento non intensivo, il 33% eseguiva un allotrapianto post-consolidamento.

In questo studio, la risposta nei pazienti che negativizzavano l’NPM era valutata in citofluorimetria e tale risultato era comparato con quello della NGS.Tredici pazienti (26%) avevano una clearance completa delle comutazioni,  mentre 37 pazienti (74%) avevano un’emopoiesi clonale persistente (CH). Le mutazioni più ricorrenti nella CH erano DNMT3A (70%), TET2 (27%), IDH2 (19%) and IDH1 (11%), come indicato nella Figura XIII. Tra 37 pazienti con CH, 19 (51%) non avevano alterazioni fenotipiche, mentre 17 (49%) avevano progenitori mieloidi con alterazioni all’immunofenotipo non diagnostiche per la malattia minima residua (MRD); un solo paziente aveva MRD valutabile in citofluorimetria.

 

Figura XIII. Mutazioni al basale e al follow-up

 

L’emopoiesi clonale post-remissione, quando c’è stata una clearance di NPM, si presenta talvolta con nuove caratteristiche immunofenotipiche nei progenitori mieloidi, ponendo difficoltà interpretative per la valutazione della MRD da parte della FC. Queste alterazioni possono essere attribuibili a caratteristiche CH specifiche, come le mutazioni IDH2 e SRSF2, ma non sono associate ad una sopravvivenza libera da recidiva più breve, per cui non devono essere interpretate come una LAM residua o forme alto rischio di recidiva.

 

 

Massima dose tollerata dell’inibitore di Bcl-2, venetoclax, nei pazienti trattati per leucemia mieloide acuta in induzione con daunorubucina/citarabina.

Stone et al, Abst. 1038

 

In questo studio di fase 1 è stata valutata la dose massima tollerata di venetoclax (VEN) in associazione al “3+7” in induzione. Erano inclusi nello studio pazienti con LAM non trattata, <5% di VAF di FLT3,  non mutazioni di CBF, in assenza di forti inibitori/induttori di CYP3A (dal giorno -7 a 11), GB < 25000/mm3 in prima giornata; in alternativa poteva essere usata l’idrossiurea pre-VEN, i pazienti dovevano avere tutti un’età superiore ai  ≥18. VEN è stato somministrato in tre diverse coorti alla dose di 200, 400, and 600 mg/die per 11 giorni, con il seguente ramp-up: 50, 50, 100, 200; 50, 100, 200, 400; 50, 100, 200, 400, 600, rispettivamente più daunorubicina 60 mg/m2/die nei giorni 2-4 e citarabina 200 mg/m2/die dal giorno 2 all’ottavo. In giornata +15, i pazienti in base al risultato dell’aspirato midollare venivano sottoposti ad una seconda induzione con le stesse dose di venetoclax dal primo giorno all’ottavo, daunorubicina ai giorni 2-3 e citarabina nei giorni 2-6.

Le conclusioni di questo studio di fase 1 indicano che VEN alla dose di 400 mg/die dal giorno 1 all’11 in associazione all’induzione secondo schema “3+7” può essere ritenuto un regime sicuro ed efficace in pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con LAM di nuova diagnosi. Questi pazienti potranno essere  trattati con un consolidamento con alte dosi di citarabina a partire dal giorno 2 più VEN 200 (o 400 o 600 potenziali coorti) nei giorni 1-8. I risultati sono indicati nella Figura XIV.

 

Figura XIV. Risultati dello studio

 

 

 

Beneficio clinico di crenolanib, associato o meno a chemioterapia di salvataggio, in pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM ) e mutazione di FLT3, in caso di multiple recidive e dopo un precedente trattamento con gilteritinib.

Goldberg et al, Abst. 1057

 

In questo studio viene riportata l’esperienza su 7 pazienti con diagnosi di LAM e mutazione di FLT3 precedentemente esposti a gliteritinib, che ricevevano in uso compassionevole crenolanib, un inibitore di FLT3 di tipo 1, non selettivo.

Quattro pazienti avevano una recidiva dopo un trapianto allogenico e altri 3 erano stati refrattari a più linee di terapia (range: 2-5, mediana: 4). Tutti avevano più del 20% di blasti al midollo; cinque pazienti avevano FLT3-ITD (1 dei quali aveva anche le mutazioni gate-keeper FLT3-F691L); 1 aveva FLT3-D835 e 1 presentava entrambe FLT3-ITD and TKD. Crenolanib è stato somministrato a 100 mg TID con una  terapia di salvataggio intensiva in 3 pazienti (FLAG-IDA in 2, HiDAC in 1). Negli altri 4 pazienti crenolanib è stato somministrato con intento palliativo (con decitabina in 2, con azacitidina in 1 e in monoterapia in 1).

I risultati sembrano incoraggianti: cinque dei 7 pazienti sono rimasti in terapia con crenolanib per un periodo di 18-160 giorni. Sei su 7 hanno riportato un beneficio clinico (Figura XV).

 

Figura XV. Caratteristiche dei pazienti al basale e risposte a crenolamib

 

Dei 3 pazienti trattati con intento curativo, un paziente con malattia extramidollare nella milza e nei linfonodi ha avuto la completa risoluzione della sua LAM alla scansione PET ed ha anche mostrato una clearance assoluta dei blasti del midollo osseo, diventando FLT3 negativo. Il paziente con mutazione FLT3-F691 e paralisi del nervo cranico dovuta a leucemia del SNC ha mostrato la clearance dei blasti del SNC e il miglioramento della funzione del nervo cranico dopo HIDAC + crenolanib e citarabina intratecale; questo paziente ha raggiunto una remissione completa e la negatività FLT3 nel midollo osseo. Un paziente di 22 anni trattato con FLAG-IDA ha ricevuto solo 18 giorni di crenolanib al momento del cutoff dei dati. Tutti i pazienti trattati con intento curativo continuano con crenolanib. I quattro pazienti trattati a scopo palliativo con crenolanib in associazione agli ipometilanti sono tutti deceduti.

Sono in corso altri diversi studi clinici che stanno valutando i risultati dell’associazione di crenolanib con la chemioterapia di salvataggio per pazienti con LAM recidivata o refrattaria e mutazione di FLT3.

 

 

Studio di fase II di CPX-351 + venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria

Tapan M. Kadia et al, Abst. 28

 

In questo studio sono stati arruolati 18 pazienti, con un’età mediana di 51 anni (range: 29-71): 17 (94%) avevano una LAM R/R con una mediana di 2 linee di terapia (1-8) e 1 (6%) paziente con una LAM secondaria era già stato precedentemente sottoposto a terapia con HMA + venetoclax (VEN) e trapianto allogenico per sindrome mielodisplastica.

Le caratteristiche dei pazienti sono precisate nella Figura XVI. Il paziente con LAM secondaria ha ottenuto, con CPX-351+ VEN, una remissione completa con MRD (-). Solo su 16 pazienti con LAM R/R la risposta è stata valutabile, e l’ORR è stata del 44% : 1 pz (6%) CR, 5 (31%) CRi e 1 (6%) MLFS. L’ORR era del 60%  (6/10) nei pazienti non trattati precedentemente con  venetoclax e del 17% (1/6) in quelli già esposti all’anti-Bcl-2. L’OS mediana complessiva è stata di 6,4 mesi con un tasso di OS a sei mesi del 53% (Figura XVI). Tra i rispondenti, l’OS mediana e l’RFS non sono state ancora raggiunte ed il tasso di OS e RFS a sei mesi era rispettivamente dell’86% e dell’86% (Figura XVII).

 

Figura XVI. Caratteristuche dei pazienti e outcome

 

Figura XVII. OS, RFS ed eventi avversi

 

I tassi di mortalità a 4 e 8 settimane erano rispettivamente dell’11% e del 22%. Le DLT erano neutropenia e trombocitopenia prolungate. Gli eventi avversi gravi di grado 3/4 più frequenti erano infezioni, nausea, polmonite e mielosoppressione (Figura XVII).

Lo studio è ancora aperto, i dati finora raccolti dimostrano che CPX-351 più 7 giorni di venetoclax è una terapia ben tollerata, con tossicità accettabile e con una buona attività nei pazienti con LAM ad alto rischio, specialmente se non esposti precedentemente a terapia con venetoclax.

 

 

Valore prognostico della malattia residua post-terapia con venetoclax (VEN) e decitabina (DEC) in pazienti con leucemia acuta mieloide.

Maiti A et al, Abst. 276

 

In questo studio sono stati arruolati 121 pazienti:

-74 con LAM de novo

-16 con LAM secondaria non sottoposti a terapia

-31 con LAM secondaria precedentemente esposti a terapia.

 

L’età mediana era di 72 anni, e 34 pazienti (28%) avevano un ECOG PS ≥2. La mediana di OS era 11,7 mesi (95%CI: 9,1-14,8) e la mediana di RFS era di 9,0 mesi (95%CI: 6,7-15,0). Dopo un follow up di 20,2 mesi (95%CI: 15,7-23,0), 51 pazienti erano ancora vivi. I pazienti che ottenevano la negatività dell’MRD (CR/CRi/MLFS) avevano un OS migliore di quelli con MRD positiva: OS 25,1 vs 11,6 mesi, rispettivamente, ed anche un vantaggio della RFS (median not reached [NR] vs. 6,7, HR: 0,26, 95%CI: 0,14-0,47, p<0,001). I pazienti che negativizzavano la MRD ad un mese avevano l’85% di riduzione dei decessi rispetto a coloro che avevano una MRD positiva, con OS 25,1 vs 3,4 mesi, rispettivamente. Anche quelli che negativizzavano l’MRD dopo due mesi avevano una OS e una RFS migliore rispetto a quelli che restavano con un MRD positiva: OS 25,1 mesi vs. 8,0 mesi, RFS NR vs 6,7 mesi.

Da un’analisi dei risultati, il raggiungimento di una MRD negativa dopo il primo o il secondo mese si associa ad una migliore OS and RFS in soggetti anziani con LAM sottoposti a terapia con VEN and DEC. I risultati sono sintetizzati nella Figura XVIII.

 

Figura XVIII. Risultati dello studio: MRD dopo venetoclax e  decitabina

 

 

L’anticorpo monoclonale magrolimab combinato con azaticidina e’ ben tollerato ed efficace nei pazienti con LAM: risultati di uno studio di fase 1b

Sallman et al, Abst. 330

 

Magrolimab (Hu5F9-G4) è un anticorpo monoclonale in grado di bloccare il CD47, la cui iperespressione in diverse malattie tumorali si associa a un meccanismo di “escape” dai macrofagi tramite un segnale “don’t eat me” (Figura XIX). Magrolimab induce la fagocitosi tumorale con potenziale eliminazione delle cellule staminali leucemiche nella LAM.

 

Figura XIX. Meccanismo d’azione di magrolimab

 

L’azacitidina (AZA) sinergizza con magrolimab inducendo segnali “eat me” sui blasti leucemici, potenziando ulteriormente la fagocitosi. In questo studio di fase 1b vengono descritti i risultati di questa associazione in pazienti con LAM non trattata, inclusi quelli con LAM con mutazione di TP53 non idonei alla chemioterapia intensiva (Figura XX). E’ stato utilizzato un regime di incremento della dose di priming/intrapaziente di magrolimab (1-30 mg/kg EV settimanalmente seguito da dosaggio di 30 mg/kg ogni 2 settimane nel ciclo 3 e oltre). Il dosaggio di AZA è stato di 75 mg/m2 nei giorni 1–7 in un ciclo di 28 giorni. Le risposte sono state valutate secondo i criteri dell’European LeukemiaNet 2017 (Figura XXI).

 

Figura XX. Magrolimab piu’ azacitidina nelle LAM all’esordio: Background

 

Figura XXI. Disegno dello studio di fase Ib

 

52 pazienti con LAM con età media di 73 anni (range: 31- 89) sono stati trattati con magrolimab + AZA. La maggior parte (70%) aveva una citogenetica ad alto rischio. Inoltre, il 73% presentava mutazioni di TP53. Il 64% di tutti i pazienti presentava cariotipo complesso, compreso l’83% dei pazienti con LAM mutante per TP53 (Figura XXII). Magrolimab + AZA è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile alla monoterapia con AZA. Gli eventi avversi correlati al trattamento (EA) (≥15% dei pazienti) per magrolimab + AZA sono stati anemia (31%), astenia (19%), aumento della bilirubina ematica (19%), neutropenia (19%), trombocitopenia (17%) e nausea (15%) (Figura XXIII). L’anemia era generalmente transitoria e reversibile senza alcun evento avverso di grado 4 o 5 osservato, e il 56% dei pazienti con LAM ha ottenuto la trasfusione-indipendenza (Figura XXIV). Non sono stati osservati eventi avversi immuno-allergici associati a magrolimab. La neutropenia febbrile correlata al trattamento si è verificata solo in 2 pazienti (3,8%) e solo 2 pazienti hanno interrotto il trattamento. 43 pazienti erano valutabili per l’efficacia con un ORR del 63% (69% nel sottogruppo TP53 mutato). Per quelli con citogenetica anormale al basale, 7/15 (47%) hanno raggiunto una CR citogenetica e 8/23 (35%) dei pazienti con CR/CRi sono diventati negativi alla malattia residua minima valutata mediante citometria a flusso (Figura XXV).

 

Figura XXII. Caratteristiche dei pazienti al basale

 

Figura XXIII. Profilo di sicurezza

 

Figura XXIV. Emoglobina e necessita’ trasfusionale

 

Figura XXV. Risultati di efficacia

 

La durata mediana della risposta è stata di 9,9 mesi. L’89% dei pazienti ha continuato a rispondere a 6 mesi. La OS mediana per i pazienti con TP53 mutante (n = 34) è stata di 12,9 mesi, per i pazienti con LAM TP53 wild-type (n = 16) è stata di 18,9 mesi (Figura XXVI). Il follow-up mediano per i pazienti con TP53 mutante e wild-type è stato rispettivamente di 4 e 12 mesi.In conclusione, magrolimab + AZA è un regime ben tollerato, con efficacia dimostrata anche nei pazienti con mutazione di TP53. Sono in corso coorti di espansione ed è statopianificato uno studio di fase 3 per la valutazione di magrolimab + AZA in pazienti con LAM e mutazione di TP53 non trattati.

 

Figura XXVI. OS preliminare

 

 

Gilteritinib in associazione alla terapia di induzione e di consolidamento nei pazienti con leucemia acuta mieloide (LAM) di nuova diagnosi: risultati di uno studio di fase 1

Pratz KW et al, Abst. 24

 

In questo studio di fase 1 si è andati a valutare la sicurezza e la tollerabilità di gilterinib in associazione al “3+7”, alla terapia di consolidamento ed in fase di mantenimento.

Sono stati arruolati 80 pazienti con un’età mediana di 59 anni (range 23-77) prevalentemente maschi (62%). La terapia è stata molto ben tollerata; la mediana di OS è stata di 35,8 mesi, il dosaggio massimo tollerato era di 120 mg/die (Tabella II). Gli eventi avversi si sono verificati  nel 12,7% dei casi; il 5,1 % ha dovuto discontinuare la terapia e c’è stato un solo decesso durante il trattamento. Le reazioni avverse non ematologiche di grado >3  sono state un aumento delle transaminasi, polmoniti, sepsi e batteremie.

 

Tabella II. DLTs e risposte cliniche a gilteritinib in associazione al «3+7»

 

Al termine dell’induzione c’erano 44 pazienti (55,7%) FLT3 mutati tra i vari gruppi trattati con differenti dosaggi, 38 pazienti (48,1%) FLT3 mutati avevano ricevuto gilteritinib al dosaggio di 120 mg/d. Il tasso di  CRc è stato dell’81,8% nei vari gruppi e dell’81,6% in quelli trattati al dosaggio di 120 mg (n=31; Tabella II); la scelta del tipo di antraciclina adoperata non impattava sul tasso di CRc. Nei pazienti con FLT3 mutato,  la mediana della durata di CRc e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) era di 14,1 (4,0–29,9) e 15,3 (9,8–non raggiunta ) mesi, rispettivamente. La mediana di OS tra questi pazienti non è stata ancora raggiunta ed il trapianto di cellule staminali è stato eseguito nel 30,4% della popolazione.

 

 

Conversione a malattia minima residua (MRD) negativa in pazienti con LAM in prima remissione completa MRD positivi sottoposti a trattamento con vaccino a cellule dendritiche (DCP-001) prodotto da cellule leucemiche allogeniche.

van de Loosdrecht A et al, Abst. 168

 

In questo trial sono stati arruolati pazienti non eleggibili a trapianto allogenico in remissione completa ma che non avevano avuto la negatività dell’MRD.

La MRD nel midollo osseo era valutata o con la citofluorimetria o con la qPCR (eg NPM1). I pazienti ricevevano una iniziale vaccinazione in quattro tempi, in ciascuna vaccinazione erano contenute  25×106 – 50×106 cellule, ogni due settimane, seguite da due booster di vaccinazioni (10×106 cellule/vaccinazione) alla quattordicesima e diciottesima settimana dopo l’inizio del trattamento. Gli obbiettivi primari dello studio erano valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della vaccinazione sulla MRD.

In questo studio, ancora in corso, sono stati arruolati 10 pazienti. La valutazione della risposta immunitaria prima, durante e dopo la vaccinazione con DCP-001 è stata valutata solo su tre pazienti.  I risultati, seppur molto preliminari, confermano che la vaccinazione con DCP-001 è in grado di generare una risposta immunitaria specifica ed un controllo sulla LAM (Figura XXVII). Due pazienti sono stati effettivamente convertiti da MRD positivi all’inizio della vaccinazione a MRD negativi. Questi pazienti continuano ad essere in completa remissione per almeno un anno dopo la vaccinazione.

 

Figura XXVII. Risultati preliminari della vaccinazione con DCP-001

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