Highlights dall’ASH 2020: Leucemia Acuta Linfoblasica (escludendo la terapia con CAR-T)
Riportiamo qui una selezione di abstract presentati durante l’ultimo Congresso Annuale dell’American Society of Hematology (5-8 dicembre 2020) sulla leucemia acuta linfoblastica (LAL). Omettiamo in questa sede gli abstract che riguardano gli avanzamenti della terapia con CAR-T (già riportati).
Sasaki Y, Kantarjian HM, Short NJ, et al.
L’outcome della LAL positiva al cromosoma Philadelphia (LAL Ph+) è significativamente migliorato con l’aggiunta degli inibitori delle tirosin chinasi (TKI). Attualmente, il loro utilizzo in associazione o meno alla chemioterapia ha consentito di ottenere la remissione morfologica completa (RC) in quasi tutti i pazienti. Alcuni pazienti presentano lesioni genetiche aggiuntive come la delezioni di IKZF1, CDKN2A/ B, PAX5, BTG1 e EBF1. In particolare, la delezione IKZF1 sembra avere un impatto sull’outcome soprattutto quando associata a delezioni di CDKN2A/B e/o PAX5 (IKZF1 plus). Tuttavia, l’utilizzo frontline di ponatinib, potente pan-TKI di terza generazione, potrebbe mitigare l’effetto deleterio dovuto alla presenza di queste lesioni aggiuntive. In questo abstract dell’MD Anderson Cancer Center (MDACC) sono state analizzate sistematicamente le alterazioni genetiche aggiuntive in pazienti adulti con LAL Ph+ trattati con dasatinib + hyper-CVAD (n=55) o ponatinib + hyper-CVAD (n=50), ed è stato valutato l’outcome di questi pazienti.
L’alterazione più frequentemente riscontrata è stata la delezione di IKZF1 (n=63). In 53/63 è stato definito il sito di delezione, in particolare 28/53 presentavano una delezione dell’esone 4-7 (denominato sottotipo Ik6), 20/53 una delezione dell’esone 2 (sottotipo Ik2).
I casi portatori di una delezione del sottotipo Ik2 o Ik6 hanno mostrato una sopravvivenza libera da eventi (EFS) e una sopravvivenza globale (OS) significativamente peggiori rispetto ai casi che non presentavano la delezione di IKZF1 o che non presentavano i due sottotipi Ik2 o Ik6 (EFS: hazard ratio[HR]=1,91, p=0,048; OS: HR=2,36; p=0,019). In modo analogo, anche i casi IKZF1 plus presentavano una EFS e una OS significativamente peggiore rispetto ai pazienti non-IKZF1 plus.
In questo abstract sono stati i definiti casi “IKZF1 ad alto rischio” i portatori del sottotipi Ik2 e Ik6 e i casi IKZF1 plus. In questo sottogruppo ad alto rischio non ci sono state differenze nell’EFS tra quelli trattati con ponatinib+hyper-CVAD o quelli trattati con dasatinib+hyper-CVAD. Questi casi ad alto rischio non sembrano quindi giovarsi di un trattamento con un TKI più potente.
Mentre i pazienti “IKZF1 a basso rischio” (non-Ik2/Ik6, non-IKZF1 plus) hanno mostrato una EFS e una OS significativamente migliore quando trattati con ponatinib+hyper-CVAD rispetto a dasatinib+hyper-CVAD (p=0,00033).
Il trattamento migliore per i pazienti “IKZF1 ad alto rischio” rimane incerto e rappresenta attualmente un unmet medical need: una precoce identificazione di questi pazienti e trial prospettici che incorporino eventualmente anche approcci di immunoterapia sono necessari nel tentativo di migliorare l’outcome di questi pazienti.
Ribera JM, García O, Montesinos P, et al.
In questo abstract vengono riportati i risultati dello studio di fase 2 PONALFIL (NCT02776605) del gruppo spagnolo PETHEMA per pazienti con LAL Ph+ di nuova diagnosi. Il trial prevedeva un trattamento con ponatinib (30 mg/die) associato al backbone chemioterapico dello studio ALLPh08 strutturato con una chemioterapia di induzione con vincristina, daunorubicina e prednisone seguito da un consolidamento con metotrexate ad alte dosi, ARA-C ad alte dosi, mercaptopurina ed etoposide seguito, in tutti i pazienti, da trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT).
Sono stati arruolati 30 pazienti, l’età media è stata di 50 anni (range 20-59) e 14/30 erano donne; 20 pazienti (67%) presentavano l’isoforma p190, 9 (30%) l’isoforma p210 e 1 (3%) la p230. Tutti i pazienti risultavano valutabili per la risposta al trattamento di induzione e tutti presentavano una RC, 15/30 casi (50%) risultavano in remissione molecolare completa (CMR). Prima del consolidamento 2 pazienti sono usciti dal protocollo, in 1 caso per trombosi dell’arteria centrale della retina e nell’altro per grave infezione intestinale.
Ventotto pazienti hanno ricevuto un allo-SCT (19 erano in CMR). Nessun paziente finora è deceduto per cause correlate al trapianto, ma 1 paziente è uscito dallo studio per grave GVHD.
Dopo l’allo-SCT, 3 pazienti sono andati incontro ad una recidiva ematologica. Al follow-up mediano di 4,5 mesi (range 0,5-26,2), tutti i pazienti erano in vita. L’EFS stimata a 30 mesi è risultata del 91%.
Per quanto concerne la tossicità, 102 eventi avversi sono stati registrati in 20 pazienti, 25 dei quali di grado 3-4. Gli eventi avversi più frequenti sono stati quelli ematologici (26%) e quelli di natura gastrointestinale (15%). Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, questi si sono verificati in 2 pazienti (angina pectoris in un caso e trombosi dell’arteria centrale della retina nell’altro).
Questi risultati preliminari confermano l’efficacia di ponatinib associato alla chemioterapia e al trapianto allogenico con un profilo di tossicità a breve termine accettabile.
Short NJ, Kantarjian HM, Ravandi F, et al.
Nell’ambito delle LAL B Ph- di nuova diagnosi, molti protocolli stanno testando l’efficacia del blinatumomab nel contesto della prima linea di trattamento. È stato ipotizzato che l’incorporazione precoce del blinatumomab nel backbone di trattamento delle LAL Ph- potrebbe portare a risposte più profonde e durature, e a migliorare la sopravvivenza. In questo abstract vengono riportati i risultati aggiornati dello studio di fase II dell’MDACC che prevedeva un trattamento con hyper-CVAD alternato a metotrexate e citarabina ad alte dosi per un massimo di 4 cicli, seguiti da 4 cicli di blinatumomab a dose standard. Il protocollo ha subito un emendamento a seguito di due recidive precoci in pazienti con caratteristiche ad alto rischio, pertanto i pazienti con caratteristiche di malattia ad alto rischio (CRLF2+, cariotipo complesso, KMT2A riarrangiato, ipodiploidia, mutazione TP53 o MRD positività persistente) ha eseguito il blinatumomab dopo 2 cicli di hyper-CVAD. Inoltre, i pazienti con malattia CD20+ (≥1% di cellule) hanno ricevuto 8 dosi di ofatumumab o rituximab. Il mantenimento prevedeva trattamento con POMP alternato a blinatumomab. Era consentito l’arruolamento di pazienti che avevano ricevuto già un ciclo di hyper-CVAD fuori protocollo.
Globalmente sono stati trattati 39 pazienti, 34 risultavano valutabili per l’analisi di efficacia (5 in attesa di valutazione). Sei pazienti risultavano già in CR al momento dell’arruolamento. L’età media della popolazione in studio era di 36 anni (range 17-59 anni). Diciannove pazienti (56%) presentavano almeno un fattore di alto rischio (TP53 nel 27% dei casi, CRLF2+ nel 20% e un cariotipo complesso nel 26%). L’82% dei pazienti ha ricevuto ofatumumab o rituximab.
Tra i 33 pazienti con malattia attiva all’ingresso nello studio, il 100% ha raggiunto la CR (nell’82% dei casi dopo il primo ciclo). L’MRD, valutata mediante citofluorimetria a 6 colori, è risultata negativa in 24 (87%) pazienti rispondenti dopo il primo ciclo e, globalmente, in 32/33 pazienti (97%). Non ci sono state morti precoci e il tasso di mortalità a 60 giorni è stato dello 0%.
Ad un follow-up mediano di 22 mesi (range 1-40 mesi), la sopravvivenza libera da malattia (RFS) e la sopravvivenza globale stimate ad 1 anno sono state del 79% e 85% rispettivamente. Dodici pazienti (35%) sono stati sottoposti ad allo-SCT in prima remissione e 17 (50%) rimangono in remissione persistente. Complessivamente, 5 pazienti (15%) hanno avuto una recidiva; tutte le recidive si sono verificate in pazienti con caratteristiche accertate di alto rischio, inclusi 2 pazienti con riarrangiamento KMT2A, 2 pazienti con mutazione TP53 e 1 iperleucocitario. Due di queste recidive si sono verificate durante i primi cicli di hyper-CVAD prima dell’emendamento per i pazienti ad alto rischio, in seguito al quale il blinatumomab è stato integrato più precocemente.
Il trattamento è stato complessivamente ben tollerato. Quattro pazienti hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine di grado 2-3 (grado 2, n = 3; grado 3, n = 1) che si è risolta con i corticosteroidi e l’interruzione temporanea del blinatumomab. Complessivamente, 14 (41%) pazienti hanno avuto un evento avverso neurologico dovuto a blinatumomab e in 1 caso è stato necessario interrompere il blinatumomab.
Il protocollo è ancora in fase di arruolamento, ma questi dati mostrano che la combinazione sequenziale di hyper-CVAD e blinatumomab è altamente efficace come trattamento di prima linea nelle LAL Ph-.
Stelljes M, Raffel S, Wäsch R, et al.
Negli ultimi anni, nelle LAL B Ph- si è osservato un progressivo miglioramento dell’outcome in termini di RFS e OS nei giovani adulti, grazie anche all’utilizzo di chemioterapie intensive basate su schemi pediatric-like. La prognosi dei pazienti più anziani con LAL Ph- rimane infausta a causa della frequente presenza di comorbidità che non consentono l’esecuzione di chemioterapie intensive e a causa dell’aumentato riscontro di tossicità indotte dalla chemioterapia e da un più alto tasso di infezioni.
In questo abstract del gruppo tedesco GMALL sono riportati i risultati dello studio di fase II multicentrico INITIAL-1 (NCT03460522) per pazienti con età >55 anni affetti da LAL B Ph- di nuova diagnosi. Il protocollo prevedeva un’induzione con inotuzumab ozogamicin per 3 cicli a dosaggio standard, seguita, per i pazienti che ottenevano una CR, da un consolidamento chemioterapico e mantenimento convenzionali. L’endpoint primario dello studio era rappresentato dall’EFS a 12 mesi di follow-up.
Al data cut-off di luglio 2020, erano stati arruolati 31 pazienti, 29 valutabili per la risposta alla terapia di induzione. L’età media alla diagnosi era di 64 anni (range 56-80 anni). L’espressione mediana di CD22 sui blasti leucemici era del 70% (range 21-99%). A causa di una sospetta tossicità epatica correlata alla terapia con inotuzumab, 1 paziente ha eseguito un solo ciclo di induzione e 1 paziente 2 cicli di induzione (entrambi erano in remissione dopo il primo ciclo). Tutti gli altri pazienti hanno completato la terapia di induzione prevista e hanno raggiunto una CR principalmente dopo la 1ma induzione. L’MRD valutata mediante PCR era disponibile per 23 pazienti, 17 dei quali risultavano MRD-negativi al termine dell’induzione. Finora sono stati segnalati 4 eventi (2 decessi in remissione, 1 recidiva nel corso del 1mo anno di trattamento e 1 recidiva durante il 2do anno).
Ad un follow-up mediano di 242 giorni, la probabilità di OS a 1 anno è stata dell’82,4%. Due pazienti hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche in prima remissione.
Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 riportati durante la terapia di induzione sono stati la leucopenia, l’anemia, la trombocitopenia e l’aumento degli enzimi epatici.
I primi dati di questo studio mostrano quindi che la sostituzione della chemioterapia di induzione convenzionale con InO è fattibile, e si traduce in promettenti tassi di remissione con una riduzione dei tassi di morbilità e letalità precoci, in particolare nei pazienti più anziani.
A cura di:
Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma
Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma
Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma