Dall’ASH 2019. Highlights sul MM
Dal 61° meeting annuale dell’American Society of Hematology (Orlando, Florida, USA; 7-10 dicembre 2019) presentiamo una selezione di Abstract dedicati al Mieloma Multiplo (MM).
STUDI CLINICI IN PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO DI NUOVA DIAGNOSI
Maria-Victoria Mateos et al.
Daratumumab, bortezomib, melfalan e prednisone (DVMP) rappresenta il nuovo standard of care del paziente affetto da MM di nuova diagnosi (NDMM) non candidabile a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo. Tale regime è infatti stato approvato sia da FDA che da EMA sulla base dello studio randomizzato di fase 3 ALCYONE, che ha comparato DVMP a VMP in 706 pazienti di nuova diagnosi. Ad ASH 2019, Mateos et al. hanno presentato i dati di efficacia e sicurezza del protocollo ALCYONE aggiornati ad un follow-up mediano di 40,1 mesi. I dati presentati confermano un maggiore tasso di risposte complessive (ORR) (91% vs 74%), risposte complete (CR) (46% vs 25%) e malattia minima residua (MRD) negatività (10^-5; 28% vs 7%) per i pazienti trattati nel braccio DVMP rispetto ai pazienti del braccio VMP. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata pari a 36,4 mesi nel braccio DVMP e di 19,3 mesi nel braccio VMP. A 42 mesi, il 75% dei pazienti nel braccio DVMP era vivo, rispetto al 62% dei pazienti nel braccio VMP, dato che si traduce in una riduzione del rischio di morte pari al 40% a favore di DVMP rispetto a VMP. Questi dati confermano la maggiore efficacia di DVMP rispetto al vecchio regime terapeutico standard VMP, non solo in termine di risposte e PFS, ma anche in termini di sopravvivenza globale (OS).
Luciano J. Costa et al
Lo studio MASTER, presentato ad ASH 2019, ha valutato l’efficacia del regime a 4 farmaci contenente daratumumab, carfilzomib, lenalidomide e desametasone (DKRD) come terapia di induzione e consolidamento in pazienti candidabili a trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Tutti i pazienti arruolati nello studio MASTER ricevevano 4 cicli di induzione secondo schema DKRD seguiti di ASCT. Al termine della procedura trapiantologica, i pazienti con almeno due determinazioni MRD negative (< 10^-5) consecutive non ricevevano ulteriore terapia e venivano osservati mediante campionamenti midollari seriati; i pazienti con MRD positiva post- ASCT ricevevano invece 1 o 2 blocchi di 4 cicli di DKRD ciascuno (in base alla MRD positività al termine di ciascun blocco). I pazienti MRD negativi venivano quindi osservati mentre quelli MRD positivi ricevevano lenalidomide di mantenimento, come da standard of care. Gli autori hanno presentato i dati dei primi 81 pazienti arruolati (età mediana all’arruolamento: 61 anni). DKRD ha prodotto un tasso di risposte pari al 100%: al termine dei primi 4 cicli di induzione il 40% dei pazienti trattati è risultato MRD negativo, percentuale incrementata al 73% dei pazienti post-ASCT, mentre al termine del consolidamento con DKRD l’82% è risultato MRD negativo. I tassi di MRD negatività (<10^-5) sono risultati simili nelle diverse fasi tra pazienti a rischio FISH standard o alto secondo la corrente definizione IMWG. Lo studio MASTER, oltre a dimostrare la grande efficacia di un regime a 4 farmaci che sfrutta un immunomodulante (IMiD) e un inibitore del proteasoma (PI) di seconda generazione in combinazione con daratumumab, introduce il concetto di terapia guidata dalla valutazione MRD. Un più lungo follow-up sarà necessario a valutare l’efficacia di tale strategia terapeutica in termini di PFS e OS.
Ola Landgren et al.
La combinazione DKRD è stata testata in un altro studio di fase 2 presentato ad ASH da Langren et al. L’obiettivo primario dello studio era il tasso di pazienti MRD negativi (<10^-5) al termine dei primi 8 cicli di terapia. La raccolta di cellule staminali in pazienti candidabili a trapianto era consentita, così come il trapianto stesso, quest’ultimo però solo al termine dei primi 8 cicli di terapia. In questo studio sono state sperimentate due schedule di carfilzomib differenti: una somministrazione bisettimanale con carfilzomib a 36 mg/m2 e una monosettimanale a 56 mg/m2.
Dopo la prima fase di terapia gli autori hanno osservato efficacia e sicurezza simili tra le due schedule di somministrazione del farmaco, pertanto il braccio con somministrazione bisettimanale è stato chiuso.
Sono stati trattati con DKRD (carfilzomib monosettimanale) 41 pazienti (età mediana: 57 anni), di cui 41 valutabili per il profilo di sicurezza della combinazione e 30 per l’endpoint principale.
Al termine dei primi 8 cicli di terapia, il 100% dei pazienti ha risposto al trattamento, la quasi totalità con risposte profonde: il 97% di essi ha infatti ottenuto una risposta parziale molto buona (VGPR) o una CR. Il tasso di MRD negatività dopo 8 cicli, misurato in NGS (<10^-5), è risultato del 77%. Al data cut-off nessuno dei pazienti risultato MRD negativo era andato incontro a progressione di malattia.
Questo studio conferma la grande efficacia di DKRD nell’indurre elevati tassi di MRD negatività nei pazienti affetti da MM di nuova diagnosi. Anche in questo secondo caso un adeguato follow-up chiarirà se risposte così profonde si tradurranno in prolungati periodi di remissione della malattia.
STUDI CLINICI IN PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO RECIDIVATO E/O REFRATTARIO
Amrita Y. Krishnan et al
TAK-079, un anticorpo monoclonale diretto contro il CD38 espresso dalle plasmacellule a somministrazione sottocutanea, è stato testato in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM) a dosi crescenti (45 mgà1800 mg) al fine di determinare la RP2D (recommended phase 2 dose) per la fase 2 dello studio. Krishnan et al. hanno presentato i dati della fase 1 dello studio, in cui sono stati arruolati 34 pazienti affetti da RRMM esposti ad una mediana di 3 linee terapeutiche precedenti, inclusi IMiDs (100% dei pazienti), PIs (100% dei pazienti) e anticorpi anti-CD38 (21% dei pazienti). Il farmaco è risultato ben tollerato, e, in assenza di tossicità limitante la dose (DLT), non è stata raggiunta la massima dose tollerata (MTD). Interessante è l’assenza di reazioni infusionali (IRRs), così come promettente è risultata l’efficacia del farmaco che ha prodotto una risposta almeno parziale nel 56% e 33% dei pazienti alle dosi di 300 e 600 mg. Con un follow-up mediano di 7 mesi, la PFS mediana è risultata di 3,7 mesi nella coorte di pazienti trattati alla dose di 300 mg e non è stata ancora raggiunta nella coorte di pazienti trattati alla dose di 600 mg.
TAK-079 si aggiunge quindi al gruppo, ora composto da daratumumab, isatuximab e MOR202, di anticorpi anti-CD38 con significativa attività clinica anti-mieloma.
Luciano J. Costa et al.
Costa et al. hanno presentato i dati dello studio di fase 1 che ha testato l’utilizzo di CC-93296, un T-cell engager diretto contro BCMA (B-cell maturation antigen) espresso dalle plasmacellule e il CD3 espresso dai linfociti T, in pazienti affetti da RRMM, al fine di determinarne la MTD e la RP2D del farmaco. La somministrazione di CC-93296 prevedeva infusioni settimanali nei primi 3 cicli, ogni 2 settimane dal ciclo 4 al ciclo 6 e quindi mensili fino ad un massimo di due anni. Sono stati trattati e valutati 30 pazienti con una mediana di 5 precedenti linee terapeutiche, il 97% dei quali esposti a IMiDs, PIs e anticorpi anti-CD38. Neutropenia e anemia di grado 3-4 si sono registrate nel 43 e 37% dei pazienti rispettivamente. La cytokine release syndrome (CRS) si è verificata nel 77% dei pazienti, ma soltanto nel 3% di questi è stata di grado severo (3-5), con tempi mediani di insorgenza e di regressione di 1 e 2 giorni, rispettivamente, dall’infusione e dall’insorgenza. Le IRRs si sono verificate nel 20% dei pazienti, tutte di grado 1-2. A dosi comprese tra 6 e 10 mg, l’89% dei pazienti ha ottenuto almeno una risposta parziale, di questi il 44% ha ottenuto una CR o CR stringente (sCR). Il tasso di pazienti con malattia minima residua negativa è risultato pari a 16,7%. Lo studio prosegue al fine di determinare la RP2D. Studi futuri e su una coorte più ampia di pazienti chiariranno il ruolo terapeutico di CC-93296, che rappresenta un’opzione terapeutica “off-the-shelf” estremamente interessante.
Deepu Madduri et al.
JNJ-4528, un CAR-T anti-BCMA, è stato testato in uno studio di fase 1b/2 in 29 pazienti affetti da RRMM con una mediana di 5 precedenti linee di terapia. I pazienti, al termine della fase aferetica, potevano ricevere una terapia “ponte” (bridging) qualora necessaria, prima della linfodeplezione mediante ciclofosfamide e fludarabina che precedeva l’infusione del CAR-T (target di 0,75 x 10^6 CAR-T cells/kg). Il 93% dei pazienti ha sviluppato una CRS (mediane di insorgenza e durata, rispettivamente di 7 e 4 giorni), ma soltanto in 2 pazienti (6%) di grado elevato (3-5), mentre il tocilizumab è stato utilizzando dalla maggior parte dei pazienti in studio (76%). Rara è la neurotossicità, osservata nel 10% dei pazienti, di cui il 3% di grado 3. JNJ-4528 ha indotto un tasso di risposte pari al 100%, la maggior parte delle quali di tipo completo (CR: 69%). Il 100% dei 17 pazienti valutabili per MRD mediante NGS è risultato negativo al giorno +28. Ad un follow-up mediano di 6 mesi, 27/29 pazienti risultano liberi da progressione. Sulla base di tali risultati JNJ-4528 ha ottenuto da parte di FDA un’accelerazione dello sviluppo clinico.
Saad Z. Usmani et al.
Carfilzomib-desametasome (Kd) rappresenta una delle possibili opzioni terapeutiche approvate per pazienti affetti da RRMM. Lo studio di fase 3 CANDOR, presentato come “late-breaking abstract”, ha arruolato 466 pazienti con un età mediana di 64 anni (mediana di precedenti linee di terapia pari a 2; 1/3 circa dei pazienti refrattari a IMiD e PI), randomizzati a daratumumab-K o Kd. L’aggiunta di daratumumab alla doppietta Kd, come già accaduto in diversi altri studi, ha incrementato, rispetto a Kd, il tasso di ORR (84% vs 75%), di CR (26% vs 10%) e di MRD negatività (<10^-5; 14% vs 3%). La maggior efficacia di DKd in termini di risposte, sia quantitativamente che qualitativamente, si è tradotto in un prolungamento della PFS mediana (NR vs 16,3 mesi) a favore di DKd, con una significativa riduzione del rischio di morte o progressione pari al 37% per i pazienti trattati con daratumumab. Il vantaggio di PFS a favore di DKd si è mantenuto in tutti i pazienti indipendentemente dallo stadio clinico della malattia (ISS) o del rischio citogenetico (FISH). Per ciò che attiene alla sicurezza delle combinazioni testate, l’aggiunta di daratumumab a Kd ha determinato un incremento del tasso di trombocitopenia (24% vs 16%), neutropenia (8% vs 6%), polmoniti (19% vs 9%) e infezioni del tratto respiratorio (29% vs 16%) di grado 3-4 rispetto a Kd. Gli autori concludono affermando che DKd rappresenta una nuova opzione terapeutica nei pazienti con RRMM.
A cura di:
Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, Università degli Studi di Torino, SC Ematologia U, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Roberto Mina
Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute, Università degli Studi di Torino, SC Ematologia U, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino