Highlights ASH 2021: Leucemia Mieloide Cronica

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Azienda Policlinico Umberto I, Università Sapienza, Roma

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1. NUOVI AGENTI

I risultati dei nuovi agenti testati in terza linea di trattamento sono stati riportati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH 2021).

Asciminib è il primo esempio di TKI allosterico attivo sul sito miristoilico di ABL. È stato recentemente approvato dall’FDA sulla base dei risultati dello studio randomizzato ASCEMBL, che ha testato il farmaco alla dose di 40 mg BID rispetto a bosutinib alla dose iniziale di 500 mg in pazienti in terza linea. Sono stati riportati i risultati aggiornati a 48 settimane di trattamento: l’incidenza cumulativa della risposta molecolare maggiore (MMR) è ancora a favore di asciminib (33,2%) rispetto a bosutinib (18,6%).
I tassi di MR4 e MR4.5 erano rispettivamente del 14,0% e del 9,6% con asciminib e del 6,6% e del 2,6% con bosutinib. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento includevano trombocitopenia (3,2%) e neutropenia (2,6%) nel braccio asciminib e aumento dell’alanina aminotransferasi (5,3%) e neutropenia (3,9%) nel braccio bosutinib (Mauro MJ et al, Abs 310).

L’uso compassionevole di questo farmaco è stato attivato in tutto il mondo e sono stati presentati i primi dati al meeting ASH. Sono stati segnalati 32 pazienti della Federazione Russa che hanno ricevuto asciminib per almeno 3 mesi. L’età mediana era di 54 anni e 23 erano in fase cronica. Il 59% dei pazienti presentava mutazioni di ABL e il 31% era mutato per T315I. Più del 60% era pre-trattato con più di 4 linee di terapia e il 44% aveva ricevuto in precedenza ponatinib. Il 32% dei pazienti ha ottenuto una risposta citogenetica completa (CCyR) e il 34% una MMR. I pazienti che hanno iniziato con asciminib con un basso carico di malattia residuo hanno ottenuto risposte ottimali (Turkina AG et al, Abs 1483).

È stata riportata anche l’esperienza in Spagna: 49 pazienti hanno ricevuto asciminib per un tempo mediano di 11,6 mesi. L’età mediana era di 64 anni e 48 erano in fase cronica. Oltre il 30% dei pazienti presentava mutazioni e il 20% aveva la mutazione T315I. Più del 90% in precedenza aveva ricevuto più di 3 TKI e il 36% era stato pre-trattato con ponatinib. Più del 40% dei pazienti ha raggiunto e/o mantenuto una risposta citogenetica completa e il 21% una MMR. Affaticamento, dolore articolare e nausea sono stati gli effetti collaterali più comuni riportati (Perez-Lamas L et al, Abs 2563).

Vodobatinib è un TKI di terza generazione con effetti off target limitati, ma non attivo sulla mutazione T315I. È stato testato in uno studio di fase 1, in cui sono stati arruolati 52 pazienti, 41 dei quali in una parte di dose escalation e 11 nella fase di espansione. Trentuno pazienti erano resistenti e il 46% ha ricevuto più di 4 TKI, con 22 pazienti pre-trattati con ponatinib. Venti pazienti hanno presentato mutazioni al basale. Quarantadue pazienti erano valutabili per la risposta e 24 pazienti hanno raggiunto e/o mantenuto una CCyR, mentre 15 pazienti hanno raggiunto una MMR.
Gli effetti indesiderati più comuni includevano trombocitopenia nel 33% dei pazienti, tosse nel 19%, anemia e diarrea nel 17% dei pazienti. Dieci pazienti hanno presentato eventi avversi cardiovascolari, ma solo uno è stato giudicato relativo al farmaco (Cortes JE et al, Abs 309).

Un gruppo cinese ha aggiornato i risultati di un altro TKI, olverembatinib, precedentemente noto come HQP1351. Nello studio di fase 1 sono stati arruolati 101 pazienti, di cui 86 in fase cronica e 15 in fase accelerata. Più dell’80% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza 2 linee di trattamento e il 62% era mutato per T315I. Complessivamente, il 66% dei pazienti ha ottenuto una CCyR, il 53% un MMR. Nel contesto dei pazienti con mutazione T315I, il 78% ha ottenuto una CCyR e il 71% una MMR. Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati trombocitopenia nel 77% dei pazienti e iperpigmentazione cutanea nell’86% (Qian J et al, Abs 311).

Lo stesso gruppo ha aggiornato due studi di fase 2 con il medesimo farmaco: in entrambi, i pazienti arruolati avevano la mutazione T315I e naïve per ponatinib. Dei 41 pazienti in fase cronica, 32 hanno completato 12 cicli e il 56% di loro ha raggiunto una MMR. Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati trombocitopenia nel 70% dei casi e pigmentazione cutanea nel 56%.
Nello studio in cui sono stati arruolati 23 pazienti in fase accelerata, 14 hanno completato 12 cicli. Il 39% dei pazienti ha raggiunto una MMR. Trombocitopenia e pigmentazione cutanea sono state riportate rispettivamente nel 73% e nel 69% dei pazienti. Nella fase avanzata della malattia sono state riportate anche proteinuria e ipocalcemia nel 48% dei pazienti e ipertrigliceridemia nel 56% ( Qian J et al, Abs 3598 ).

PF-114 è un TKI di quarta generazione creato sullo scaffold di ponatinib. Il gruppo russo ha aggiornato lo studio di fase 1 volto a determinare la dose massima tollerata e la dose massima tollerata (MTD). Sono stati arruolati 51 pazienti, di cui 46 in fase cronica e 16 con mutazione T315I. Il 22% dei pazienti ha ottenuto una CCyR ed il 15,6% una MMR. La MTD è stata determinata a 600 mg a causa della comparsa di lesioni cutanee a tipo psoriasi di grado 3. Durante lo studio non sono stati segnalati effetti collaterali cardiovascolari né alterazioni dell’indice ABI (Turkina AG et al, Abs 1482).

 

2. OTTIMIZZAZIONE DEL DOSAGGIO

L’analisi finale dello studio di fase 4 BYOND è stata riportata. Lo studio ha mostrato la gestione di bosutinib in pazienti oltre la seconda linea di trattamento alla dose iniziale di 500 mg/die e con l’endpoint primario di una risposta citogenetica maggiore confermata a 1 anno. Dei 163 pazienti arruolati, il 48% è rimasto in trattamento dopo un follow-up mediano di 47,8 mesi. Circa il 26% dei pazienti ha interrotto a causa di eventi avversi. L’intensità della dose mediana è stata di 300 mg/die con oltre il 70% dei pazienti che ha richiesto una riduzione della dose. Il tasso di CCyR, considerando i pazienti che hanno raggiunto o mantenuto la risposta, è stato dell’81%. Il tasso di MMR è stato del 71,8% e la sopravvivenza globale è stata dell’88%. Solo 2 pazienti sono morti per malattia (Gambacorti-Passerini C et al, Abs 1475).

Il trial BODO ha ottimizzato il dosaggio di bosutinib per ridurre l’incidenza degli eventi avversi: il trial di fase II prevedeva l’inizio del farmaco a 300 mg con successiva escalation, ma ha fallito nel raggiungere l’endpoint. Sono stati infatti riportati 949 eventi avversi; i più frequenti sono risultati gli eventi gastrointestinali. Malgrado il dosaggio più basso, due terzi dei pazienti resistenti ad una precedente linea con TKI di seconda generazione hanno ottenuto una risposta (Isfort S et al, Abs 3608).

L’ottimizzazione della dose è stata riportata per ponatinib nello studio OPTIC. I pazienti in fase cronica in terza o in successiva linea di trattamento sono stati randomizzati a 3 diverse dosi di ponatinib (45, 30 o 15 mg) con possibile riduzione a 15 mg dopo il raggiungimento dell’endpoint primario (rapporto BCR/ABL1 <1% a 12 mesi). La dose iniziale di 45 mg e la successiva riduzione a 15 mg è stata associata al massimo beneficio in termini di efficacia non solo nel contesto di pazienti con mutazione T315I, ma anche con altre mutazioni o in pazienti che hanno iniziato con l’assenza di una risposta ematologica completa e importante burden di malattia (>10% di ratio). E’ stata inoltre presentata una sottoanalisi dello studio OPTIC con il tasso di risposta in base al livello di BCR/ABL1 al basale e allo stato di mutazione. Al basale, l’84,1% dei pazienti aveva un carico di malattia elevato (>10% BCR-ABL1 IS); il 23,8% aveva una mutazione T315I, il 17% aveva una mutazione diversa da T315I ed il 57,8% non aveva mutazioni. I pazienti con mutazione T315I hanno avuto i più alti tassi di risposta (60%) con 45 mg rispetto alle altre coorti. I pazienti con malattia residua >10% hanno ottenuto un beneficio clinico se hanno iniziato con 45 mg/die (Deininger MW et al, Abs 307).

Comparando i risultati di efficacia nello studio OPTIC rispetto allo studio PACE, si evidenzia come i risultati migliori siano stati ottenuti con l’ottimizzazione della dose osservata nello studio OPTIC: risposta BCR-ABL1IS 1% entro 24 mesi (PACE, 52%; OPTIC, 56%), PFS a 2 anni (68%; 80%) e OS a 2 anni (86%; 91%). È stata osservata una riduzione del 60% del rischio relativo di eventi occlusivi arteriosi nello studio OPTIC vs lo studio PACE (Jabbour EJ et al, Abs 2550).

Nel trial DANTE è stata esplorata la de-escalation di nilotinib prima del TFR. I pazienti potevano entrare nello studio se trattati con nilotinib 300 mg BID in prima linea per almeno 3 anni. Era richiesta una risposta molecolare profonda sostenuta, definita come MR4 in almeno 4 valutazioni di RQ-PCR. Dopo una prima fase di screening, è stato eseguito un consolidamento per 48 settimane alla dose di 300 mg QD. Dopo tale time point, se i pazienti erano in MR4 sostenuta, entravano nella fase di TFR, se non erano in DMR sostenuta ma in MMR rimanevano in consolidamento fino alla settimana 144. In caso di perdita della MMR tornavano al trattamento standard. L’endpoint primario era valutare la percentuale di pazienti in full-TFR a 96 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento. La FTFR (full treatment-free remission) era definita come il rate di pazienti in MMR o in risposta più profonda, includendo i pazienti rimasti in sospensione durante la fase di TFR e quelli trattati con metà della dose standard alla settimana 96. Dei 47 pazienti che hanno completato la fase di consolidamento, il 76,9% è rimasto in DMR sostenuta dopo la de-escalation.
Sedici pazienti hanno avuto eventi avversi, ma solo 2 seri. DANTE è il primo studio che ha mostrato la sicurezza e la fattibilità della riduzione di nilotinib prima del TFR in pazienti con risposta molecolare profonda. La perdita di MMR durante la de-escalation è rara. La strategia di riduzione dell’escalation può portare a un ulteriore miglioramento dell’esito e della tollerabilità della TFR e può anche supportare preventivamente l’identificazione di pazienti che potrebbero non essere pronti per l’interruzione (Breccia M et al, Abs 1474).

Il gruppo del MDACC ha presentato i risultati di un’analisi di confronto tra dasatinib 50 mg e 100 mg/die in prima linea. L’uso del basso dosaggio ha consentito l’ottenimento di una incidenza maggiore di risposte profonde, di una migliore failure-free survival (89% vs 77%) e di una riduzione dell’incidenza di versamenti pleurici (6% vs 21%). Tale dosaggio è stato quindi selezionato nel successivo trial in combinazione con venetoclax, allo scopo di ridurre il burden delle cellule staminali bcl2 positive (Sasaki K et al, Abs 631).

 

3. TREATMENT-FREE REMISSION (TFR)

È stata presentata l’analisi finale dello studio EUROSKI che ha sospeso la terapia in atto a 728 pazienti in fase cronica, in MR4 sostenuta da almeno 1 anno. I risultati dimostrano che a 36 mesi, il 46% dei pazienti ha mantenuto la MMR senza farmaco. Nessun caso di crisi blastica è stato osservato e circa il 15% dei pazienti ha avuto una recidiva tardiva (dopo il sesto mese) (Mahon FX et al, Abs 633).

Il gruppo del MDACC ha presentato la propria esperienza su 297 pazienti che hanno sospeso il farmaco: la TFR stimata a 3 anni è del 69%. Interessante è l’analisi riportata in accordo alla durata mediana della risposta MR4.5: la TFR variava dal 91% se la risposta era sostenuta per più di 72 mesi al 70% se di durata inferiore a 60 mesi (Haddad F et al, Abs 1480). Il gruppo francese ha riportato invece un vantaggio nella sospensione di nilotinib rispetto a dasatinib: anche se i pazienti analizzati sono solo 72, gli autori hanno dimostrato un vantaggio in termini di outcome post-sospensione per nilotinib. Inoltre, lo stesso gruppo ha presentato l’analisi finale dello studio Petals.
In questo studio i pazienti all’esordio erano randomizzati a nilotinib verso nilotinib + pegIFN: si conferma il vantaggio in termini di incidenza di MR4.5 per la combinazione, ma non in termini di TFR (Nicolini FE et al, Abs 2552 ; Nicolini FE et al, Abs 2553).

Malgrado i risultati dei trial sulla sospensione, non è ancora chiaro il tempo mediano di trattamento occorrente con un inibitore di seconda generazione. Lo studio ENESTPath ha valutato l’impatto di nilotinib 300 mg BID come consolidamento in pazienti trattati con imatinib che non avessero raggiunto la risposta molecolare profonda a 12 o 24 mesi. Dopo nilotinib somministrato per 12 mesi in caso di risposta stabile MR4, un random decideva per TFR o nilotinib per altri 12 mesi aggiuntivi e successiva TFR. Dei 620 pazienti arruolati, 238 sono stati randomizzati dopo 24 mesi di nilotinib, mentre 381 sono stati solo seguiti nel follow-up. I risultati del trial dimostrano un’assenza di un potenziale beneficio nel prolungare il tempo di trattamento con nilotinib in seconda linea dopo uno switch per approfondire la risposta molecolare. Non sono emersi potenziali nuovi eventi avversi (Rea D et al, Abs 635).

 

Referenze

  • Breccia M, Abruzzese E, Stagno F, et al. First interim analysis of the Italian Dante study: de-escalation before treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia treated with first-line nilotinib. ASH 2021: abstract 1474.
  • Cortes JE, Saikia T, Kim DW, et al. An update of safety and efficacy results from phase 1 dose escalation and expansion study of vodobatinib, a novel oral BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor, in patients with chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome positive acute lympoblastic leukemia (Ph+ALL) failing prior TKI therapies. ASH 2021: abstract 309.
  • Deininger MW, Apperley JF, Arthur CK, et al. Post hoc analysis of responses to ponatinib in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) by baseline BCR-ABL1 level and baseline mutation status in the Optic trial. ASH 2021: abstract 307.
  • Gambacorti-Passerini C, Brummendorf T, Abruzzese E, et al. Efficacy and safety of bosutinib in previously treated patients with chronic myeloid leukemia: final results from the Byond trial. ASH 2021: abstract 1475.
  • Jabbour EJ, Deininger MW, Abruzzese E, et al. Dose modification dynamics of ponatinib in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia from the PACE and Optic trials. ASH 2021: abstract 2550.
  • Haddad F, Kantarjian H, Jabbour EJ, et al. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia following the discontinuation of tyrosine kinase inhibitors. ASH 2021: abstract 1480.
  • Isfort S, Wolf D, Teichmann LL, et al. Step-in dosing in the bosutinib dose optimization study (BODO) failed to reduce gastrointestinal toxicity in patients failing second generation TKI (2G-TKI) in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) but suggests promising molecular response. ASH 2021: abstract 3608.
  • Mahon FX, Richter J, Hochhaus A, et al. Final analysis of a Pan European STOP tyrosine kinase inhibitor trial in chronic myeloid leukemia: the EURO-SKI study. ASH 2021: abstract 633.
  • Mauro MJ, Minami Y, Rea D, et al. Efficacy and safety results from Ascembl, a multicenter, open label, phase 3 study of asciminib, a first-in-class STAMP inhibitor, vs bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after &gt; 2 prior tyrosine kinase inhibitors: update after 48 weeks. ASH 2021: abstract 310.
  • Nicolini FE, Alcazer V, Dulucq S, et al. The outcome of treatment-free remission after first-line nilotinib or dasatinib in chronic phase chronic myeloid leukemia patients is different. ASH 2021: abstract 2552.
  • Nicolini FE, Etienne G, Hughet F, et al. Treatment-free remissions in newly diagnosed CP-CML patients treated with the combination of nilotinib + pegylated interferon alpha 2a versus nilotinib alone in the national phase III Petals trial. ASH 2021: abstract 2553.
  • Perez-Lamas L, Luna A, Boque C, et al. Asciminib in real-life clinical practice, safety and efficacy profile in chronic myeloid leukemia pretreated patients. ASH 2021: abstract 2563.
  • Qian J, Shi D, Li Z, et al. Updated safety and efficacy results of phase 1 study of olverembatinib (HQP1351), a novel third-generation BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with TKI resistant chronic myeloid leukemia. ASH 2021: abstract 311.
  • Qian J, Shi D, Li Z, et al. Updated results of pivotal phase 2 trials of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant BCR-ABL T315I mutated chronic- and accelerated-phase chronic myeloid leukemia. ASH 2021: abstract 3598.
  • Rea D, Kyrcz-Krzemien S, Sportoletti P, et al. Treatment-free remission after two different durations of nilotinibn consolidation in patients with chronic myeloid leukemia (CML) previously treated with imatinib: Enestpath study results. ASH 2021: abstract 635.
  • Sasaki K, Jabbour EJ, Issa GC, et al. Low-dose dasatinib 50 mg/day versus standard-dose dasatinib 100 mg/day as frontline therapy in chronic myeloid leukemia in chronic phase: a propensity score analysis. ASH 2021: abstract 631.
  • Turkina AG, Vinogradova O, Lomaia E, et al. PF-114 in patients failing prior tyrosine kinase-inhibitor therapy including BCR-ABL T315I. ASH 2021: abstract 1482.
  • Turkina AG, Shukhov OA, Lomaia E, et al. The first results of asciminib therapy in highly pretreated chronic myeloid leukemia patients under the managed access program (MAP) in Russian Federation. ASH 2021: abstract 1483.
Massimo Breccia
Massimo Breccia
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