Gentuzumab-Ozogamycin nella leucemia mieloide acuta: una never ending or ended story?

by Felicetto Ferrara, MD
Divisione di Ematologia – Ospedale Cardarelli, Napoli

Gemtuzumab ozogamycin (GO) è un anticorpo monoclonale anti-CD33 coniugato con calicheamicina, un antibiotico antraciclinico in grado di legarsi al DNA ed attivo contro blasti di pazienti con leucemia mieloide acuta (LAM). Il farmaco fu inizialmente registrato per pazienti anziani con LAM in recidiva, nei quali era in grado come agente singolo di indurre remissione completa (RC) in circa il 20 % dei pazienti. Successivamente, numerosi reports ne hanno segnalato la possibile utilità, soprattutto in associazione a chemioterapia (CHT) (1). Ciò nonostante, l’azienda produttrice ha recentemente disposto il ritiro di GO dal commercio, in seguito all’assenza di vantaggio in termini di sopravvivenza registrato in due studi registrativi in cui pazienti con LAM in prima linea venivano randomizzati a ricevere CHT+ GO o solo CHT.
I dati più significativi sono quelli pubblicati in JCO da Burnett e collaboratori relativi al trial AML 15 (2), in cui 1113 pazienti sono stati randomizzati a ricevere GO + CHT o solo CHT in induzione e consolidamento. Non vi è stato alcun vantaggio in termini di ottenimento di RC, nè di sopravvivenza globale (OS) o sopravvivenza libera da malattia (DFS) nell’intera popolazione in studio. Al contrario è stato registrato un vantaggio in termini di DFS e OS nei pazienti a citogenetica favorevole (CBF-AML) e cioè i pazienti con t(;8;21) e inv (16). Inoltre, vi era un trend favorevole anche per i pazienti con rischio citogenetico intermedio. Infine, gli autori hanno ricavato un indice prognostico in grado di predire un beneficio clinico di GO, in base alle caratteristiche iniziali. E’ importante notare che l’aggiunta di GO non si è tradotta in eccesso di tossicità e/o mortalità. Inoltre nello studio inglese non è stata osservata correlazione tra espressione di CD33 nei blasti leucemici e risposta clinica.
Uno studio simile, condotto dal gruppo SWOG e finora riportato solo in forma di abstract, ha riportato conclusioni sostanzialmente simili, con evidenza di vantaggio limitato ancora una volta al sottogruppo dei pazienti con CBF-AML (3).
Le ragioni della discrepanza di risultati clinici nei diversi sottotipi citogenetici di LAM non è del tutto chiara, ma è verosimile ritenere che, come accade per l’ARA-C, la malattia nei pazienti con cariotipo favorevole sia più chemiosensibile, sopratutto a livello di cellule staminale leucemica.
Non siamo in grado di dire se i risultati di questi due studi condurranno a una riconsiderazione dell’utilità clinica del GO, anche perchè recentemente due ulteriori trials, nei quali il farmaco è stato impiegato come terapia post-remissionale, hanno ancora una volta dato risultato negativo (4,5). Sono però ancora in corso due studi GIMEMA/EORTC nei pazienti anziani che potranno fornire ulteriori risultati sul futuro di GO nella LAM.

1. Hütter ML, Schlenk RF.Gemtuzumab ozogamicin in non-acute promyelocytic acute myeloid leukemia. Expert Opin Biol Ther 2011;11:1369-8 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21810061)
2. Burnett AK, Hills RK, Milligan D, et al: Identification of patients with acute myeloblastic leukaemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: Results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol 2011;29:369-77 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21172891)
3. Petersdorf S, Kopecky K, Stuart RK, et al: Preliminary results of Southwest Oncology Group Study S0106: An international intergroup phase 3 randomized trial comparing the addition of gemtuzumab ozogamicin to standard induction therapy versus standard induction therapy followed by a second randomization to post-consolidation gemtuzumab ozogamicin versus no additional therapy for previously untreated acute myeloid leukemia. Blood 114:326, 2009 (abstr 790)
4. Löwenberg B, Beck J, Graux C et al. Gemtuzumab ozogamicin as postremission treatment in AML at 60 years of age or more: results of a multicenter phase 3 study. Blood 2010;115:2586-91 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20103782)
5. Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR et al. Autologous transplantation gives encouraging results for young adults with favorable-risk acute myeloid leukemia, but is not improved with gemtuzumab ozogamicin. Blood 2011;117:5306-13 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21415269)