Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi
Il complesso puzzle della regolazione di epcidina si arricchisce continuamente di nuove tessere.
Come noto, epcidina, l’ormone epatico che regola l’omeostasi del ferro, ha una funzione inibitoria sia sull’assorbimento intestinale che sul riciclo macrofagico del ferro, bloccando l’attività dell’esportatore cellulare ferroportina. Le citochine bone morphogenetic proteins (BMP) BMP6 e BMP2, prodotte dalle cellule sinusoidali epatiche, rappresentano come noto i principali attivatori di epcidina, legando i recettori BMP degli epatociti. A tale livello, in associazione alle proteine dell’emocromatosi quali rispettivamente hemojuvelin (HJV), il secondo recettore della transferrina (TFR2), e la proteina HFE (mutata nella forma prevalente di emocromatosi), attivano il segnale SMAD e la trascrizione di epcidina in risposta all’ aumento della concentrazione del ferro circolante. I principali inibitori della trasduzione del segnale sono invece rappresentati dalla serin-proteasi epatica TMPRSS6, prodotta in condizioni di sideropenia/ipossia, e dall’eritroferrone (ERFE), rilasciato principalmente dagli eritroblasti a seguito dello stimolo eritropoietinico. A questi si è aggiunto recentemente fibrinogen-like 1 (FGL1), proteina prodotta dal fegato in condizioni di ipossia (Sardo et al, 2024).
In questo lavoro, il gruppo cinese di Xu e collaboratori (Blood, Xu et al, 2024) riporta l’effetto su epcidina e sul metabolismo del ferro di Foxo1, fattore trascrizionale prodotto dagli epatociti, sinora noto per essere coinvolto nell’omeostasi del glucosio, nella proliferazione e differenziazione cellulare e nell’angiogenesi. In particolare, Foxo1 nel fegato controlla la produzione degli enzimi della gluconeogenesi, attività inattivata dalla sua fosforilazione.
Nel modello murino, in risposta a un incremento del ferro circolante indotto da una dieta ricca di ferro, è stato dimostrato che Foxo1 trasloca nel nucleo degli epatociti e attiva direttamente l’epcidina legandosi a sequenze di riconoscimento (Foxo1 binding sites), sovrapposte alle sequenze di riconoscimento delle BMP sul promotore di epcidina stessa. Lo stesso fenomeno si osserva dopo trattamento con transferrina diferrica o con BMP6. In particolare, Foxo1 aumenta la fosforilazione del complesso SMAD1/5/8 e la sua traslocazione nucleare, con conseguente effetto positivo sulla trascrizione di epcidina (Figura I).
Per studiare a fondo l’effetto di Foxo1 su epcidina e sulla regolazione marziale, gli Autori hanno sviluppato un topo deprivato di Foxo1 selettivamente negli epatociti. In questi animali si è dimostrato un difetto di epcidina sia trascrizionale che sierica, un aumento della sideremia e del contenuto di ferro epatico, e una riduzione del ferro splenico, senza peraltro lo sviluppo di evidenti alterazioni degli altri parametri ematologici. Tale quadro appariva pertanto del tutto sovrapponibile a quello dell’emocromatosi ereditaria. Gli stessi Autori hanno peraltro osservato che il grado di sovraccarico di ferro nei topi con ablazione di Foxo1 è inferiore rispetto ai classici modelli murini di emocromatosi, inclusi quelli con inattivazione di BMP6. Inoltre, gli Autori hanno dimostrato che la riduzione trascrizionale di epcidina dipende da una minore fosforilazione delle SMAD 1/5/8.
Appare interessante notare che se, da un lato, la delezione di Foxo1 causa un quadro simil-emocromatosico, al contrario la sua iper-espressione nel modello murino determina un incremento della produzione di epcidina, accompagnato da riduzione del ferro sierico ed epatico. Tale effetto si mantiene anche nel topo knock-out per HFE, classicamente caratterizzato da bassi livelli di epcidina e sovraccarico di ferro, suggerendo pertanto un possibile approccio terapeutico per la forma di emocromatosi prevalente nell’uomo. In realtà, tale effetto richiede un’espressione elevata e persistente di Foxo1 a livello epatico e la risposta non appare equivalente nei due sessi. Gli Autori hanno infatti notato delle rimarchevoli differenze di genere nella risposta a Foxo1, con una produzione epcidinica probabilmente inibita da testosterone nel topo maschio, anche in dieta ricca di ferro, e una risposta più efficiente già in condizioni basali con ferro normale nelle femmine.
Rimane ancora inesplorato come la risposta al nuovo attivatore di epcidina si integri con gli inibitori noti sopra citati, quali matriptasi 2 (TMPRSS6), ERFE, e l’epatochina FGL1, soprattutto in condizioni di sovraccarico di ferro associato a espansione eritropoietica, come si verifica nelle iron loading anemias. Inoltre anche se l’emocromatosi HFE è la forma di gran lunga prevalente resta da dimostrare che un incremento di epcidina si possa ottenere anche nelle forme più rare in cui sono mutati, ad esempio, il sensore del ferro TFR2 o il co-recettore delle BMP hemojuvelin (Girelli D et al, 2022).
L’identificazione di questa nuova funzione di Foxo1, oltre a chiarire la complessa regolazione di epcidina in risposta all’incremento di ferro, sottolinea il coordinamento del metabolismo del glucosio con quello marziale (Personnaz J et al, 2024), verosimilmente al fine di ottimizzare la produzione e utilizzazione energetica dell’organismo, processi che andranno valutati nel dettaglio in studi futuri.
Figura I: Schema dell’effetto di Foxo1 a livello epatico. Ripreso dalla Figura 1 di Yien YY, Blood 2024.
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