Follow-up dei pazienti con LAM R/R FLT3-positiva trattati con gilteritinib nello studio ADMIRAL

Gilteritinib (G) è indicato come monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia acuta mieloide (LAM) recidivante o refrattaria (R/R) che presentano una mutazione del gene FLT3. L’approvazione del farmaco si basa sui risultati dello studio di fase 3 ADMIRAL (NCT02421939; ID studio: 2215-CL-0301), nel quale pazienti con LAM R/R positiva alla mutazione di FLT3 sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere G somministrato per via orale o chemioterapia di salvataggio convenzionale (SC) (Figura I). L’end-point dello studio era la sopravvivenza globale (OS) ed è stato raggiunto, consentendo la registrazione del farmaco da parte di FDA ed EMA (Perl AE et al, 2019).

Figura I: Schema di randomizzazione nel trial ADMIRAL.

Nello studio di Perl e coll. ora pubblicato su Blood (Perl AE et al, 2022), vengono riportati i risultati del follow-up dello studio ADMIRAL due anni dopo l’analisi primaria, allo scopo di chiarire l’efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine dei pazienti arruolati nel trial (Figura II).

Figura II: Outcomes più rilevanti nei due bracci di randomizzazione.

Al momento di questa analisi, il follow-up mediano è stato di 37,1 mesi, con decessi in 203 su 247 e 97 su 124 pazienti rispettivamente nei bracci G e SC; 16 pazienti trattati con G sono rimasti in terapia. La sopravvivenza globale mediana era di 9,3 e 5,6 mesi, rispettivamente per i bracci gilteritinib e SC (Figura III) (hazard ratio: 0,665). I tassi di sopravvivenza stimati a 2 anni erano del 20,6% per G (IC 95%: 15,8 – 26,0) e 14,2% per SC (IC 95%: 8,3 – 21,6).

Figura III: Risultati in termini di sopravvivenza a lungo termine di gilteritinib rispetto allo standard of care.

L’incidenza cumulativa di recidiva dopo la remissione completa composita a 2 anni è stata del 75,7% nel braccio gilteritinib, con poche ricadute dopo 18 mesi (Figura IV). Complessivamente, 49 su 247 pazienti nel braccio gilteritinib e 14 su 124 pazienti nel braccio SC hanno ottenuto una sopravvivenza superiore a 2 anni. Ventisei pazienti trattati con gilteritinib sono rimasti in vita ≥2 anni senza recidiva; 18 di questi pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e 16 hanno ripreso gilteritinib come terapia di mantenimento post-HSCT.

Figura IV: Incidenza di recidiva dopo remissione completa (A) e dopo remissione completa composita (B) dopo terapia con gilteritinb.

Gli eventi avversi di interesse più comuni durante i primi due anni di terapia con gilteritinib sono stati i livelli aumentati di transaminasi epatica (ALT, AST), con progressiva riduzione dopo il primo anno (Figura V).

Figura V: Eventi avversi entro i primi 12 mesi e dopo i primi 12 mesi di terapia con gilteritinib.

Pertanto, la terapia di mantenimento continuato e/o post-HSCT con gilteritinib ha consentito una remissione duratura con profilo di sicurezza stabile nel tempo in un non trascurabile numero di pazienti. Questi risultati confermano che la terapia prolungata con gilteritinib è sicura ed è associata a vantaggio di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia convenzionale di salvataggio.

Bibliografia

• Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019;381:1728-1740.
• Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL Blood. 2022;139:3366-3375.