Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione – Sapienza Università di Roma
Le gammopatie, sia poli- che monoclonali, e il mieloma multiplo (MM) sono state riportate in pazienti con malattia di Gaucher in diversi studi (Rosenbloom BE et al, 2005; De Fost M et al, 2006; Taddei TH et al, 2009; Mistry PK et al, 2013; Thomas AS et al, 2014).
In una review sistemica della letteratura, la prevalenza di ipergammaglobulinemia policlonale e di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) in pazienti con malattia di Gaucher (MG) risultava essere compresa, rispettivamente, tra il 25% e il 91% per la forma policlonale e tra lo 0% e il 35% per quella monoclonale. Questa estrema variabilità è stata attribuita all’eterogeneità dei pazienti, sia per la numerosità che per l’età, nei 10 studi retrospettivi considerati (Arends M et al, 2013).
Per quanto riguarda la patogenesi delle discrasie plasmacellulari (gammopatie e MM) nei pazienti con MG, è stata rilevata l’importanza del ruolo sia della stimolazione cronica dei linfociti – che predispone all’espansione clonale di plasmacellule – sia degli elevati livelli di IL-6, riscontrati nella malattia di Gaucher, che prolungano la sopravvivenza delle plasmacellule (Allen M J et al, 1997; Mizukami H et al, 2002; Thomas AS et al, 2014). Il meccanismo che sta alla base è legato alla riduzione dell’enzima glucocerebrosidasi (GBA), che provoca un accumulo di lipidi bioattivi nei lisosomi, in particolare β-glucosilceramide22 (β-GL22) e glucosil sfingosina (LGL1), che oltre, ad influenzare le funzioni della cellula Gaucher, provocano effetti secondari sia sul microambiente midollare che sulla funzione dei linfociti (Figura I, Thomas AS et al, 2014).
Figura I: Potenziali meccanismi patologici nella malattia di Gaucher. A. Il gene mutato della GBA provoca un accumulo di glicosfingolipidi intracellulari che, oltre agli effetti diretti sulle funzioni della cellula Gaucher, determina effetti più ampi legati alla disfunzione lisosomiale. B. La secrezione di chemochine e citochine da parte delle cellule di Gaucher determina un microambiente proinfiammatorio (da Thomas AS et al, 2014).
In pratica, le chemochine e citochine prodotte dalle cellule Gaucher creano un microambiente midollare pro-infiammatorio che determina una disregolazione dei linfociti NK-T, con conseguente stimolazione di B linfociti del centro germinativo, ipergammaglobulinemia e anticorpi anti-lipidi (Nair S et al, 2015; Nair S et al, 2016). L’accumulo di β-GL22 e glucosil LGL1 provoca un incremento di un distinto sottotipo di cellule NK tipo II che hanno un profilo genomico e di citochine diverse dalle cellule NKT tipo I e che, al contrario di queste ultime, esprimono un fenotipo T follicolare helper. Queste cellule NK di tipo II specifiche per i lipidi stimolano le cellule B del centro germinativo con conseguente ipergammaglobulinemia e produzione di anticorpi antilipidi (Nair S et al, 2016).
Di recente è stato pubblicato uno studio su 2123 pazienti con MG di tipo 1 (MG1) inseriti nell’International Cooperative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry in cui, oltre a valutare il rischio relativo di sviluppare neoplasie ematologiche, gammopatie e tumori solidi rispetto alla popolazione generale, è stata focalizzata l’attenzione sull’incidenza di gammopatie policlonali e di MGUS e la frequenza con cui i pazienti con MG1 e MGUS progrediscono in mieloma multiplo (MM) (Rosenbloom BE et al, 2022). La presenza di una gammopatia è stata riscontrata in 223 dei 2080 pazienti (11%) con dati disponibili. In particolare, 114 pazienti (51%) presentavano una MGUS, 96 pazienti (43%) una gammopatia policlonale e 13 pazienti (6%) sia una MGUS che una gammopatia policlonale. L’incidenza cumulativa della gammopatia policlonale è risultata essere del 5,1% all’età di 50 anni e del 7,5% all’età di 60 anni. L’ incidenza di MGUS è risultata aumentare con l’età, con un netto incremento nei pazienti di età ≥50 anni, con un’incidenza cumulativa del 6,6% all’età di 60 anni. Il tasso di incidenza di MGUS aggiustato per età (n = 127) è stato di 445 per 100.000 persone/anno, superiore a quello riscontrato nella popolazione generale di età inferiore a 50 anni, in cui il tasso di incidenza della MGUS è di 120 per 100.000 persone/anno negli uomini e di 60 per 100.000 persone/anno nelle donne (Therneau TM et al, 2012).
Dei 127 pazienti con MGUS, 10 hanno avuto la diagnosi di MM dopo quella di MGUS, mentre un paziente ha avuto la diagnosi di MGUS dopo quella di MM per cui è stato escluso dalla valutazione. Nei 126 pazienti con MGUS valutati, l’incidenza cumulativa a 10 anni di MM è stata del 7,9%, simile a quella della popolazione generale (circa il 10%) (Kyle RA et al, 2018). Il tempo medio tra la diagnosi di MGUS e quella di MM è stato di 3,5 anni (SD 4,26). Il rischio relativo di MM è risultato essere nove volte superiore nei pazienti con MG rispetto alla popolazione generale, con un’età di insorgenza del MM più precoce.
L’intervallo tra la diagnosi di MG1 e l’inizio del trattamento specifico per la MG è risultato influenzare lo sviluppo di una gammopatia policlonale ma non quello dell’MGUS. L’incidenza cumulativa di gammopatia policlonale è risultata minore nei pazienti con un intervallo di tempo tra la diagnosi e l’inizio del trattamento <5 anni rispetto a quelli con un intervallo di tempo più lungo.
Per quanto riguarda il tipo di mutazione, è stata riscontrata una minore incidenza di MGUS e gammopatia policlonale nei pazienti omozigoti per il genotipo N370S, con tassi di incidenza corretti per età per MGUS e gammopatia policlonale, rispettivamente, di 325 e 183 per 100.000 persone/anno. Nei pazienti eterozigoti per N370S o con altri genotipi, i tassi di incidenza, aggiustati per età, per MGUS e gammopatia policlonale sono risultati più alti, rispettivamente 497 e 388 per 100.000 persone/anno.
In occasione dell’ultimo congresso ASH 2024, Istaiti MJ et al (Blood 2024) hanno riportato i risultati di uno studio di screening sistematico di prevalenza dell’MGUS su 411 pazienti di età >20 anni, affetti da MG, la maggior parte dei quali (62%) con un genotipo considerato lieve. In tutti i campioni erano state eseguite l’elettroforesi delle proteine sieriche e la ricerca della catena leggera libera (FLC), e, nei casi positivi, l’immunofissazione. Le analisi erano state condotte in cieco e i risultati valutati in modo indipendente da due esperti. Dei 411 pazienti, 282 (68,2%) avevano ricevuto un trattamento specifico per la MG.
Una MGUS a catena leggera o una MGUS M-spike sono state riscontrate, rispettivamente, in 83 (20,2%) e in 43 (10,5%) pazienti. I fattori associati ad un aumentato rischio di MGUS M-spike sono risultati essere, nell’analisi univariata, l’aumentare dell’età (OR=1,08, 95% CI: 1,05-1,10), i genotipi lievi (OR=3,48, 95%CI: 1,49-8,08) e i livelli elevati di creatinina (OR=9,36, 95%CI: 2,2-39,4), mentre nell’analisi multivariata, solo l’età avanzata. Analogamente, l’età avanzata è risultato l’unico fattore associato a un aumentato rischio (OR=1,02, 95%CI: 1,01-1,04) di sviluppo di una MGUS a catena leggera. Il trattamento specifico per la MG non è risultato influenzare in maniera significativa il rischio di sviluppare una MGUS a catena leggera o M-spike. Gli autori concludono che la prevalenza di MGUS M-spike e MGUS a catena leggera è risultata essere significativamente superiore a quella della popolazione generale.
Uno studio prospettico multicentrico osservazionale italiano (Giuffrida G et al, 2023), ha, invece, valutato la prevalenza della MG in soggetti con MGUS. Sono stati analizzati 600 pazienti con diagnosi di MGUS (componente monoclonale media di 0,58 g/dL) utilizzando il DBS (Dried Blood Spot) per dosare l’attività dell’enzima β-glucosidasi acida. In 7 dei 600 pazienti (1,2%) è stata rilevata un’attività enzimatica inferiore a 2,5 nmol/h/mL. L’analisi mutazionale del gene GBA è stata eseguita in 110 pazienti sintomatici ed ha permesso di fare diagnosi di malattia di Gaucher in 4 pazienti (0,7%) e di portatore di una singola mutazione in eterozigosi in 12 (11%). In questo studio la prevalenza di malattia di Gaucher in soggetti con MGUS è risultata essere di 1 ogni 150. Gli autori consigliano lo screening con DBS per la diagnosi di MG nei soggetti con MGUS che presentano almeno un segno clinico, come bassa conta piastrinica, organomegalia, dolori ossei tendenza al sanguinamento.
Recentemente, è stato pubblicato un altro studio italiano, multicentrico, osservazionale, su 1004 pazienti, con un’età mediana di 68 anni, con diagnosi di MM di nuova diagnosi (54%) o in recidiva/refrattario (32%), oppure MM smoldering (SMM) (3%), testati con DBS per valutare l’incidenza di MG (Morè S et al, 2025). Su 1004 pazienti arruolati, 14 sono risultati positivi al test DBS (1,3%), uno con una mutazione eterozigote composta del gene GBA (prevalenza: 0,09%; intervallo di confidenza [CI] al 95%: 0,022-0,36), un paziente con una doppia mutazione eterozigote del gene GBA e 12 pazienti con una singola mutazione eterozigote del gene GBA (prevalenza dello stato di doppia/singola eterozigote: 1,3%). La mutazione più frequentemente identificata è stata N370S (3 pazienti), seguita da L444P (2 pazienti). In questo studio, la prevalenza di malattia di Gaucher in pazienti con MM/SMM (0,9/1000 MM/SMM) è risultata è risultata 100 volte superiore rispetto alla prevalenza di GD1 nella popolazione generale italiana (0,009/1000), ma simile alla prevalenza riscontrata negli ebrei ashkenaziti del Nord America (0,14%) (Castillon G et al, 2022).
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