Il ciclo endosomico del recettore della transferrina
17 dicembre 2010
Fabbisogno del ferro
17 dicembre 2010

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La deplezione di ferro in un paziente sovraccaricato si può ottenere attraverso due modalità: la salassoterapia ripetuta o la terapia chelante. La prima modalità si applica ai soggetti con sovraccarico di ferro non dipendente da anemia, la seconda è l’unica opzione nei soggetti anemici, sovraccaricati di ferro, politrafusi e non.
Salassoterapia
La salassoterapia si esegue rimuovendo circa 400 mL di sangue settimanalmente, misurando il livello di Hb prima di ogni salasso ed il livello di ferritina ogni 4 salassi. La terapia deve essere proseguita finche si è raggiunta la deplezione di ferro (ferritina serica intorno a 30-50 ng/ml e saturazione della transferrina <50%). La durata del trattamento è variabile, in relazione all’entità del sovraccarico, in genere da 6 mesi ad un anno. Raggiunta la deplezione il paziente deve essere monitorato e una terapia di mantenimento deve essere impostata. Il mantenimento richiede 2-4 salassi l’anno, in genere a vita. La finalità è di mantenere la ferritina nel range normale-basso (<50 μg/L) (EASL, 2010) PubMed. La ferro deplezione è in grado di prevenire la cirrosi nel soggetto diagnosticato in fase precirrotica, di migliorare il controllo del diabete, la pigmentazione cutanea e la sintomatologia soggettiva di astenia e apatia. Anche le transaminasi e la gammaGT si normalizzano con il trattamento, mentre  l’artropatia ha un decorso indipendente dalla ferrodeplezione. L’emocromatosi giovanile se diagnosticata precocemente richiede la stessa terapia della emocromatosi classica e la risposta può essere ottimale. In questi casi la salassoterapia è indicata anche nel periodo infantile.

Non esistono dati recenti che dimostrino la necessità di salassoterapia nella malattia in fase iniziale, quando solo i dati biochimici sono alterati; anzi alcuni studi hanno evidenziato la non progressività della condizione per molti anni mettendo in dubbio al necessità di terapia precoce (Adams PC et al, 2010) PubMed.

Pazienti in fase cirrotica avanzata, con scompenso cardiaco o anemia concomitante per altre ragioni (es beta-talassemici eterozigoti) possono beneficiare di un trattamento chelante del ferro.
Terapia chelante del ferro

Per ridurre il sovraccarico di ferro nei soggetti anemici l’unica possibilità è la chelazione del ferro. La chelazione è anche indicata nei pazienti con emocromatosi e scompenso cardiaco o altre patologie concomitanti in cui è controindicata la salassoterapia. Scopo della chelazione è ridurre il ferro totale e, in particolare, le specie tossiche NTBI e LIP, responsabili di danno d’organo.

La desferioxamina (DFO) è stato il primo chelante utilizzato in clinica sin dagli anni 1970, per cui esiste un’esperienza più che trentennale. Storicamente è stato il primo farmaco che ha modificato la storia naturale dei pazienti talassemici (Borgna-Pignatti C et al, 2005) PubMed. E’ stata usata soprattutto nei pazienti con beta-talassemia omozigote cronicamente trasfusi (Olivieri NF et al, 1997) PubMed. Il farmaco è un esadentato relativamente specifico per il ferro e non tossico che lega il ferro in rappporto 1: 1. DFO è in grado di chelare comunque anche alluminio e zinco. Poiché ha una vita media breve DFO deve essere somministrato per via parenterale con infusioni sottocute o per via endovenosa continua. Il dosaggio classico è di 20-50 mg/Kg/die in infusione lenta per 8-12 ore/die. Nel sovraccarico grave la DFO può essere usata per via endovenosa continua ad alto dosaggio per cicli brevi, mediante posizionamento di un catetere centrale (Angelucci E et al, 2008) PubMed. DFO si lega al ferro circolante e tissutale ed il chelato viene eliminato nelle urine e parzialmente nelle feci.  L’acido ascorbico ne potenzia l’azione.

Gli effetti collaterali del trattamento cronico per via sottocutanea sono dolore e irritazione locale. Ad alte dosi si possono manifestare deficit visivi e difetti dell’udito su base neurotossica, in genere reversibili con la sospensione del farmaco.  Sono necessari comunque periodici controlli. E’ segnalato il rischio (raro) di infezioni da Yersinia enterocolitica e Vibrio vulnificus.

L’introduzione nei protocolli terapeutici della chelazione con DFO ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti talassemici (Borgna-Pignatti C et al, 2005) PubMed. Sfortunatamente la compliance a questo tipo di trattamento non è ottimale e parecchi pazienti sviluppano complicanze da sovraccarico di ferro, soprattutto cardiopatia, per inadempienza nei confronti della terapia.
Deferiprone (DFP) è un chelante bidentato (3 molecole legano un atomo di ferro) disponibile per via orale, usato soprattutto nella beta talassemia omozigote in cui DFO è controindicato o non efficace, ma non ancora approvato negli USA. A dosi adeguate (75mg/Kg/die) è in grado di chelare ferro dal fegato ed anche dal miocardio. Gli effetti collaterali principali sono la neutropenia, reversibile con la sospensione del farmaco, e la rara grave agranulocitosi. Tossicità gastrointestinale, alterazione delle transaminasi ed artralgie sono riportate. Il controllo dell’emocromo settimanale fa parte del monitoraggio del farmaco.

Deferiprone può essere usato in terapia alternata o combinata con DFO (es. DFO 20-60 mg/kg/die sottocute e DFP 75-100 mg/kg/die in tre dosi refratte), anche perché i due farmaci sembrano rimuovere il ferro con meccanismi diversi. La terapia di combinazione si utilizza soprattutto nei sovraccarichi importanti o in presenza di sintomatologia cardiaca o semplice sovraccarico cardiaco (Cappellini MD et al, 2008) PubMed.

Deferasirox è un nuovo chelante introdotto in commercio da pochi anni. E’ un tridentato con una vita media molto più lunga dei predecessori per cui è somministrabile in un’unica dose orale. Il dosaggio varia a seconda dell’entità del sovraccarico da 10 a >30 mg/Kg/die. L’efficacia di deferasirox è stata dimostrata in studi clinici randomizzati come paragonabile a quella della DFO in soggetti politrasfusi, anche pediatrici, affetti non solo da beta talassemia ma anche da altre emopatie congenite e acquisite che richiedono terapia trasfusionale (Cappellini MD et al, 2010) PubMed. Il farmaco è in grado di ridurre la ferritina, il LIC e il LIP ed in studi più recenti di rimuovere il ferro cardiaco (Pennell DJ et al, 2010) PubMed.

La dose deve essere modulata sulla entità del sovraccarico e sulla quantità di ferro introdotto e a seconda che si voglia stabilizzare il sovraccarico o raggiungere un bilancio negativo. Gli effetti collaterali includono tossicità gastrointestinale, in genere lieve e reversibile, rialzo della creatinina, di scarso significato clinico. Va sottolineato che i pazienti con creatinina alta erano esclusi dai trial ed il farmaco non deve quindi essere usato in presenza di insufficienza renale o in associazione ad altri farmaci nefrotossici. In ogni caso si consiglia il controllo settimanale della funzionalità renale almeno nelle prime settimane di trattamento.

 

Bibliografia

  • Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood. 2010;116(3):317-25.
  • Angelucci E, Barosi G, Camaschella C, Cappellini MD, Cazzola M, Galanello R, Marchetti M, Piga A, Tura S. Italian Society of Hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders. Haematologica. 2008;93(5):741-52.
  • Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Del Vecchio GC, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Origa R, Piga A, Romeo MA, Zhao H, Cnaan A. Survival and complications in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:40-7.
  • Cappellini MD, Piga A. Current status in iron chelation in hemoglobinopathies. Curr Mol Med. 2008;8(7):663-74.
  • Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, Li CK, Seymour JF, Elalfy M, Gattermann N, Giraudier S, Lee JW, Chan LL, Lin KH, Rose C, Taher A, Thein SL, Viprakasit V, Habr D, Domokos G, Roubert B, Kattamis A; EPIC Study Investigators. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010; 95:557-66.
  • European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol. 2010;53(1):3-22.
  • Olivieri, NF, Brittenham, GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89:739-61.
  • Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, Chan LL, El-Beshlawy A, Aydinok Y, Ibrahim H, Li CK, Viprakasit V, Elalfy MS, Kattamis A, Smith G, Habr D, Domokos G, Roubert B, Taher A. Continued improvement in myocardial T2* over 2 years of deferasirox therapy in {beta}-thalassemia major patients with cardiac iron overload. Haematologica. 2010 Nov 11.

 

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