Ferro, epcidina e infezione da Coronavirus

 

L’infezione da Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), COVID-19, può determinare un ampio spettro di manifestazioni cliniche dal portatore asintomatico alla sindrome simil-influenzale, alla grave insufficienza respiratoria e/o compromissioni d’organo (cardiopatia, neuropatia, trombosi, etc.). La ricerca di biomarcatori che permettano la predizione della prognosi ha portato a definirne diversi, prevalentemente legati all’entità dell’infiammazione, quali PCR e IL-6, o delle alterazioni della risposta immune (linfopenia) o di danno d’organo come troponina T, d-dimero, che si aggiungono all’età avanzata e alle comorbidità.

 

L’omeostasi del ferro può essere profondamente alterata da infezioni di diverso tipo e dall’infiammazione che le accompagna (Drakesmith H et al, 2012).  La produzione di epcidina è aumentata dalle citochine infiammatorie, soprattutto IL-6 e IL-1b. Degradando ferroportina, l’esportatore cellulare del ferro, epcidina determina la riduzione della sideremia e il sequestro di ferro a livello macrofagico. Questo processo sottrae ferro agli eventuali microrganismi ma può comportare anemia dell’infiammazione anche detta anemia dei disordini cronici (Ganz T, 2019). ll ferro è infatti essenziale non solo per l’eritropoiesi ma per la crescita di molti patogeni che competono con il ferro dell’organismo umano.  Ci si aspetta quindi che il metabolismo del ferro sia alterato nell’infezione da SARS-CoV-2. Tuttavia gli studi sulle alterazioni del metabolismo del ferro in questa infezione sono molto limitati, prevalentemente rivolti al dosaggio della ferritina come marcatore di infiammazione.

 

L’interesse sull’argomento è stato iniziato da una lettura tenuta da Martina Muckenthaler (Università di Heidelberg), in seduta plenaria al recente Congresso EHA25 Virtual (Muckenthaler M, 2020). L’autrice ha riportato uno studio effettuato su oltre 300 pazienti affetti da COVID-19 seguiti presso l’University Hospital di Heidelberg. La maggioranza dei pazienti (204) era stata seguita a domicilio, senza gravi complicanze respiratorie, con una buona prognosi; 81 pazienti erano stati ricoverati alla presentazione e 23 dopo alcuni giorni per peggioramento delle condizioni respiratorie. Tra i pazienti ricoverati prevalevano i maschi e i soggetti più anziani. A un’analisi univariata, una serie di parametri del ferro (riduzione della sideremia e della saturazione della transferrina, aumento della ferritina, di PCR e di epcidina) differenziavano i pazienti con gravità clinica diversa, in particolare ospedalizzati e non, riflettendo la gravità dell’infiammazione nel primo gruppo. All’analisi multivariata solo l’aumento della ferritina e soprattutto la riduzione della sideremia (con cut off <6 mMol) restavano gli unici parametri marziali a differenziare la gravità clinica. Veniva anche osservato che nei pazienti trattati con terapie antinfiammatorie-immunomodulatorie quali anakinra (anti-IL-1R1) o tocilizumab (anti-IL-6R), i valori di sideremia aumentavano, evidentemente per riduzione dello stato infiammatorio. Nei pazienti ricoverati la sideremia era un fattore predittivo della necessità di alte dosi di ossigeno, correlava in modo diretto con il rapporto PaO₂/FiO₂, e inversamente con il danno cardiaco, espresso dai livelli di troponina, mentre la correlazione inversa tra ferro e epcidina era relativamente debole.

 

Centrato sulla rilevanza della riduzione del ferro circolante è anche un lavoro del gruppo di Alexander Drakesmith (Università di Oxford, UK) pubblicato su Critical Care. Questo lavoro ha analizzato sideremia, transferrina e ferritina in pazienti COVID-19 con infezione grave, ammessi consecutivamente alla terapia intensiva del John Radcliffe Hospital di Oxford nello spazio di un mese (marzo- aprile 2020). Il gruppo comprendeva 30 pazienti, 57% maschi con un’età mediana di 57 anni (52–64)(Shah A et al, 2020).  Gli autori hanno correlato i risultati dei parametri del ferro misurati entro 24 ore dall’arrivo in terapia intensiva, alla gravità della patologia. In base all’entità dell’ipossiemia i pazienti erano stratificati in due gruppi: il gruppo più grave, che richiedeva ventilazione meccanica, aveva un rapporto PaO₂/FiO₂ <100 mmHg, e un gruppo meno grave aveva un rapporto PaO₂/FiO₂ tra 100-300 mmHg.

Tra tutti i parametri clinici testati (Shah A et al, 2020) i pazienti con grave ipossiemia presentavano una riduzione importante della sideremia (mediana 2,3 μmol/L; range interquantile, IQR 2,2–2,5) rispetto al gruppo meno grave (mediana 4,3; IQR 3,3–5,2) (p < 0,001) e una significativa linfopenia (media 0,50 +/-0,2 vs 0,87+/-0,4) (p = 0.0152), mentre non si osservavano differenze significative di saturazione della transferrina e ferritina. La sideremia correlava in modo diretto con il rapporto PaO₂/FiO₂ (r = 0,63, p = 0,0002) e con il numero di linfociti (r = 0,58, p = 0.0007). Gli autori suggerivano che la riduzione del ferro fosse conseguenza della (presunta) elevata concentrazione di epcidina, che purtroppo non è stata misurata nello studio, ma la cui espressione è notoriamente molto incrementata nell’infiammazione. Suggerivano anche che la sideremia ridotta potesse influenzare la linfopenia. Proseguendo nella loro ipotesi gli Autori ipotizzavano che le risposte terapeutiche al tocilizumab (Cortegiani A et al, 2020) osservate nei pazienti potessero dipendere dall’inibizione di epcidina, tramite riduzione di IL-6, e quindi, almeno in parte, dall’aumento del ferro circolante. Considerando epcidina come possibile target terapeutico, suggerivano la valutazione terapeutica di antagonisti di epcidina o inibitori dell’hypoxia-inducible factor (HIF) in grado di mobilizzare il ferro dai depositi (Cortegiani A et al, 2020).

 

Il dosaggio della ferritina, molto usato in clinica, nell’infezione da COVID-19 correla solo con l’infiammazione mentre la sideremia regola i livelli di Hb e il ferro gioca un ruolo nell’ipossia. A differenza dei kit che misurano epcidina o IL-6 la valutazione del ferro sierico è un test semplice, alla portata di tutti i laboratori. Questi studi suggeriscono l’utilità di monitorarne l’andamento nel corso dell’infezione COVID-19 e di seguire con attenzione i casi con tendenza alla riduzione.

 

 

Bibliografia

 

• Cortegiani A, Ippolito M, Greco M, et al. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review. 2020 Jul 20:S2531-0437(20)30153-7. Online ahead of print.
• Drakesmith H, Prentice AM. Hepcidin and the iron-infection axis. Science 2012; 338:768-72.
• Ganz T. Anemia of inflammation. N Eng J Med 2019;381:1148-57.
• Muckenthaler M. Iron in health and disease. Plenary session 1. EMJ Hematol 2020; 8:12-24. Congress Review (https://ehaweb.org/congress/eha25/).
• Shah A et al. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID-19. Critical Care 2020;24:320.