Ferritina
La ferritina è la proteina che sequestra il ferro proteggendo la cellula dalla sua tossicità, conservando nel frattempo il metallo per utilizzarlo quando necessario. La proteina è ubiquitaria, ha un peso molecolare di 440 kDa, ed è formata da 24 subunità che comprendono catene leggere (ferritina L, 20 kDa) e pesanti (ferritina H, 21 kDa) in varia combinazione, le quali delimitano una cavità centrale sferica ove si accumula il ferro. Catene H sono presenti soprattutto nel cuore, catene L prevalgono nei macrofagi. La ferritina H possiede un’attività ferrossidasica necessaria per immagazzinare il ferro, mentre la ferritina L non lega direttamente il ferro ma ne facilita il deposito nella catena H. La molecola di ferritina può immagazzinare sino a 4000 atomi di ferro nella cavità centrale (Arosio P et al, 2010). Una proteina che lega RNA (poly (rC)-binding protein 1, PCBP1) svolge la funzione di trasportatore citosolico del ferro alla ferritina (Shi H et al, 2008).
Il ferro depositato nei tessuti tende ad aggregare in complessi di ferritina degradata, che si possono evidenziare sottoforma di “emosiderina” con la colorazione di Perls (blue di Prussia). Sebbene la ferritina sia essenzialmente una proteina intracellulare, una piccola quota (dell’ordine di mg/L) è presente anche nel siero, formata prevalentemente da catene L e perciò non in grado di legare il ferro. La sua entità correla con i depositi di ferro, soprattutto macrofagici, se si eccettuano le condizioni di infiammazione o di citolisi epatica. In questi casi la ferritina aumenta in circolo indipendentemente dall’entità dei depositi di ferro, rispettivamente per attivazione da parte delle citochine pro-infiammatorie, oppure per rilascio dalle cellule necrotiche.
In condizioni di siderocarenza cellulare il ferro può essere recuperato dalla cavità interna della ferritina tramite il processo di ferritinofagia, una forma di autofagia che dipende da una proteina cargo specifica, Nuclear Receptor Coactivator 4 (NCOA4) (Mancias JD et al, 2014) che indirizza la molecola di ferritina al lisosoma per la successiva degradazione. In questo modo la cellula recupera il ferro depositato quando necessario, ad esempio in condizioni di sideropenia. Secondo alcuni autori NCOA4 giocherebbe un ruolo anche nella eritropoiesi fisiologica in zebrafish (Mancias JD et al, 2015) e nel topo (Ryu MS et al, 2017). Secondo altri avrebbe un ruolo importante in carenza di ferro (Bellelli R et al, 2016) soprattutto a livello dei macrofagi murini (Nai A et al, 2020).
La ferritina circolante è considerata un buon indice dell’entità dei depositi marziali dell’organismo, ad eccezione delle condizioni infiammatorie dove può coesistere sideropenia con ferritina relativamente elevata, dato il sequestro epcidina-mediato del ferro nei macrofagi.
Il rilascio in circolo della ferritina dai macrofagi è oggetto di molti studi nel modello murino (Cohen LA et al, 2010). E’ stato dimostrato che la ferritina può essere secreta da tali cellule attraverso una via non canonica tramite vescicole extracellulari, tipo esosomi (Truman-Rosentsvit M et al, 2018). Tale processo è stato ulteriormente chiarito più recentemente. CD63, una molecola associata alle vescicole di secrezione, possiede un IRE al 5’UTR dell’mRNA, ed è quindi soggetta alla stessa regolazione della ferritina e della ferroportina. In condizioni di elevato contenuto di ferro la sua sintesi viene indotta dal sistema delle proteine regolatorie del ferro IRP. Le vescicole di secrezione contengono sia ferritina H che L. Nella cellula la ferritina verrebbe trasferita attraverso la sopra citata proteina NCOA4 alle vescicole CD63-positive e infine secreta, forse per uno scambio locale di ferro da cellula a cellula (Yanatori I et al, 2021).
La funzione della ferritina circolante resta oscura. La ferritina può essere captata da diversi recettori scavenger (Yu B et al, 2020), come ad esempio Scara 5 che è espresso da diversi tipi cellulari. E’ anche noto che il recettore della transferrina può legare ferritina indipendentemente dal legame con la transferrina (Montemiglio LC et al, 2019). E’ possibile che in questo modo la ferritina rilasci ferro all’eritropoiesi, in particolare ai precursori eritroidi che durante la maturazione entrano in contatto con i macrofagi delle isole eritropoietiche. Questi ultimi potrebbero cedere ferro agli eritroblasti per supplire alla carenza del ferro circolante. In ogni caso si tratterebbe di un contributo parziale, non in grado di compensare la mancanza di TFR1 o di transferrina come dimostrato dall’anemia grave del topo knock out per Tfr1 (Levy JE et al, 1999) e dal modello murino di ipotransferrinemia “hpx” (Bartnikas TB et al, 2021).
La ferritina è una proteina citoplasmatica. Esiste anche una ferritina mitocondriale con la funzione di regolare il ferro del mitocondrio e proteggerlo dal danno ossidativo. E’ interessante notare che il topo knock out per la ferritina mitocondriale non ha un evidente fenotipo alterato, per lo meno in condizioni basali.
Bibliografia
- Arosio P, Levi S. Cytosolic and mitochondrial ferritins in the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative damage. Biochim Biophys Acta. 2010;1800(8):783-92.
- Bartnikas TB, Fleming MD, Schmidt PJ. Murine mutants in the study of systemic iron metabolism and its disorders: an update on recent advances. Biochim Biophys 2012 Sep;1823(9):1444-50.
- Bellelli R, Federico G, Matte’ A, et al. NCOA4 Deficiency Impairs Systemic Iron Homeostasis. Cell Rep. 2016 Jan 26;14(3):411-421.
- Cohen LA, Gutierrez L, Weiss A, et al. Serum ferritin is derived primarily from macrophages through a nonclassical secretory pathway. Blood. 2010;116(9):1574-84.
- Levy JE, Jin O, Fujiwara Y, et al. Transferrin receptor is necessary for development of erythrocytes and the nervous system. Nat Genet. 1999 Apr;21(4):396-9.
- Mancias JD, Wang X, Gygi SP, et al. Quantitative proteomics identifies NCOA4 as the cargo receptor mediating ferritinophagy. Nature, 2014;509:105-9.
- Mancias JD, Pontano Vaites L, Nissim S, et al. Ferritinophagy via NCOA4 is required for erythropoiesis and is regulated by iron dependent HERC2-mediated proteolysis. eLife. 2015; 10.7554/eLife.10308.
- Montemiglio LC, Testi C, Ceci P et al. Cryo-EM structure of the human ferritin-transferrin receptor 1 complex. Nat Commun. 2019 Mar 8;10(1):1121.
- Nai A, Lidonnici MR, Federico G, et al. NCOA4-mediated ferritinophagy in macrophages is crucial to sustain erythropoiesis in mice. 2021 Mar 1;106(3):795-805.
- Ryu MS, Zhang D, Protchenko O, et al. PCBP1 and NCOA4 regulate erythroid iron storage and heme biosynthesis. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1786-97.
- Shi H, Bencze KZ, Stemmler TL, Philpott CC. A cytosolic iron chaperone that delivers iron to ferritin. 2008;320(5880):1207-10.
- Truman-Rosentsvit M, Berenbaum D, Spektor L, et al. Ferritin is secreted via 2 distinct nonclassical vesicular pathways. Blood. 2018;138(16):342-352.
- Yanatori I, Richardson DR, Dhekne HS, et al. CD63 is regulated by iron via the IRE-IRP system and is important for ferritin secretion by extracellular vesicles. 2021 Oct 21;138(16):1490-1503.
- Yu B, Cheng C, Wu Y, et al. Interactions of ferritin with scavenger receptor class A members. J Biol Chem. 2020 Nov 13;295(46):15727-41.