Ferrodeplezione
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Il ferro totale dell’organismo in un soggetto adulto di sesso maschile si aggira intorno a 4 g, distribuito in diversi compartimenti. Il compartimento funzionale  comprende emoglobina (1,8-2,5 g), mioglobina, citocromi ed enzimi (circa 200-300 mg); il compartimento di trasporto include il ferro circolante legato alla transferrina (circa 3-4 mg); il compartimento di deposito comprende ferritina ed emosiderina (aggregati di ferritina) che immagazzinano ferro nei macrofagi e negli epatociti (da 200 fino a circa 1000 mg). Esistono comunque variazioni individuali importanti soprattutto del ferro di deposito.

La quantità di ferro che viene giornalmente ricambiata è minima e si aggira intorno a 1-2 mg. Il ferro è assorbito dagli enterociti della mucosa duodenale e perso solo attraverso la desquamazione cellulare (cute, apparato genitourinario e feci), non esistendo un meccanismo attivo di eliminazione del metallo.

Il fabbisogno giornaliero di ferro è di circa 1 mg nell’uomo adulto e nella donna dopo la menopausa (Tabella I). Nella donna in età fertile raddoppia (circa 2 mg) per compensare la perdita mestruale e durante la gravidanza, soprattutto nel terzo trimestre, aumenta ulteriormente per l’espansione della massa eritroide del feto. Anche se la dieta occidentale contiene mediamente 7 mg di ferro/1000 kcal, la quantità di ferro non emico che viene assorbita è sempre molto limitata (circa 5-10%), sia per l’interazione del ferro con altri alimenti che lo rende poco biodisponibile e sia per la regolazione inibitoria della mucosa intestinale da parte del regolatore sistemico del ferro, l’ormone epatico epcidina. Il ferro emico è di più facile assorbimento (20-40%), ma il meccanismo alla base non è ancora chiarito. Il ferro non emico presente nel lume viene trasportato da un trasportatore di metalli bivalenti (divalent metal transporter 1, DMTI) dopo che il ferro ferrico è stato ridotto a ferroso da una reduttasi dell’orletto a spazzola, nota come citocromo b reduttasi duodenale (DCYTB). Il ferro all’interno dell’enterocita può essere utilizzato per le funzioni cellulari, stivato nella ferritina o trasferito alla circolazione dall’esportatore della membrana basolaterale, ferroportina (Hentze MW, 2010). DMT1 e DCYTB sono incrementati in condizioni di ipossia, in modo da importare più ferro dal lume nella cellula duodenale, ma la regolazione fine del ferro che entra nell’organismo è operata sulla membrana basolaterale dalla interazione epcidina ferroportina (vedi box relativo).

Tabella I: Fabbisogno giornaliero di ferro in mg

Il fabbisogno di ferro dipende anche dall’entità dei depositi, rappresentatì dalla ferritina, la proteina che sequestra il ferro, proteggendo la cellula dalla sua tossicità (Arosio P et al, 2010). Si tratta di  una grossa proteina (pM 440 kDa) formata da 24 subunità che comprendono catene leggere (ferritina L, 20 kd) e pesanti (ferritina H, 21 kd) in varia combinazione. Catene H sono presenti soprattutto nel cuore, L nei macrofagi. La ferritina può immagazzinare sino a 4500 atomi di ferro nella cavità centrale sferica (Arosio P et al, 2010). La ferritina H possiede attività ferrossidasica necessaria per immagazzinare il ferro, la ferritina L non lega il ferro ma facilita il deposito nella catena H. Una proteina che lega RNA (poly (rC)-binding protein 1, PCBP1) svole la funzione di trasportatore citosolico del ferro alla ferritina (Shi H et al, 2008).

Il ferro depositato nei tessuti tende ad aggregare in complessi di ferritina degradata e si evidenzia sottoforma di emosiderina con la colorazione di Perl’s.  La ferritina circolante è formata sopratutto da catene L non in grado di legare il ferro; la sua entità correla con i depositi di ferro soprattutto macrofagici, se si eccettua la condizione di infiammazione o di necrosi epatica in cui è aumentata indipendentemente dal sovraccarico di ferro, rispettivamente per attivazione infiammatoria o rilascio dalle cellule necrotiche.

Il ferro depositato nei tessuti tende ad aggregare in complessi di ferritina degradata e si evidenzia sottoforma di emosiderina con la colorazione di Perl’s.  La ferritina circolante è formata sopratutto da catene L non in grado di legare il ferro; la sua entità correla con i depositi di ferro soprattutto macrofagici, se si eccettua la condizione di infiammazione o di necrosi epatica in cui è aumentata indipendentemente dal sovraccarico di ferro, rispettivamente per attivazione infiammatoria o rilascio dalle cellule necrotiche.

In condizioni di ferrocarenza della cellula Il ferro può essere rilasciato dalla ferritina tramite il processo di ferritinofagia, una forma di autofagia che dipende da una proteina cargo specifica di recente identificazione, denominata Nuclear Receptor Coactivator 4 (NCOA4) (Mancias, 2014). Secondo alcuni autori NCOA4 giuocherebbe un ruolo anche nella eritropoiesi fisiologica (Mancias, 2015; Ryu, 2017). Secondo altri potrebbe avere un ruolo importante in carenza di ferro data la difficoltà al rilascio (Belelli, 2016).

La ferritina circolante è considerata un buon indice di disponibilità di ferro nei depositi, se si fa eccezione della condizione infiammatoria dove può coesistere carenza reale di ferro con ferritina elevata dato il sequestro epcidina-mediato del ferro nei macrofagi.  Il meccanismo di rilascio in circolo della ferritina dai macrofagi, almenonel modello murino,  avverrebbe per meccanismo di secrezione  (Cohen LA et al, 2010).

 

Bibliografia

  • Arosio P, Levi S. Cytosolic and mitochondrial ferritins in the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative damage. Biochim Biophys Acta. 2010;1800(8):783-92.
  • Bellelli R, Federico G, Matte’ A, Colecchia D, Iolascon A, Chiariello M, Santoro M, De Franceschi L, Carlomagno F. NCOA4 Deficiency Impairs Systemic Iron Homeostasis. Cell Rep. 2016 Jan 26;14(3):411-421.
  • Cohen LA, Gutierrez L, Weiss A, Leichtmann-Bardoogo Y, Zhang DL, Crooks DR, Sougrat R, Morgenstern A, Galy B, Hentze MW, Lazaro FJ, Rouault TA, Meyron-Holtz EG. Serum ferritin is derived primarily from macrophages through a nonclassical secretory pathway Blood. 2010;116(9):1574-84.
  • Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell. 2010;142(1):24-38.
  • Mancias JD, Wang X, Gygi SP, et al. Quantitative proteomics identifies NCOA4 as the cargo receptor mediating ferritinophagy. Nature, 2014;509:105-9.
  • Mancias JD, Pontano Vaites L, Nissim S, Biancur DE, Kim AJ, Wang X, Liu Y, Goessling W, Kimmelman AC, Harper JW. Ferritinophagy via NCOA4 is required for erythropoiesis and is regulated by iron dependent HERC2-mediated proteolysis. eLife. 2015; 10.7554/eLife.10308.
  • Ryu MS, Zhang D, Protchenko O, Shakoury-Elizeh M, Philpott CC. PCBP1 and NCOA4 regulate erythroid iron storage and heme biosynthesis. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1786-1797.
  • Shi H, Bencze KZ, Stemmler TL, Philpott CC A cytosolic iron chaperone that delivers iron to ferritin. Science. 2008;320(5880):1207-10.
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