Evoluzione clonale

Ad oggi, il processo di tumorigenesi del mieloma multiplo (MM) prevede che un clone di plasmacellule acquisisca gradualmente ed in maniera lineare una serie di anomalie genetiche che ne conferisce un vantaggio di sopravvivenza nei confronti delle cellule sane circostanti, con lo sviluppo e la crescita della massa tumorale a scapito del tessuto in cui esso origina (Nowell PC, 1976). Questo processo si ritiene possa essere alla base della progressione del quadro di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) a mieloma, indolente prima (SMM) e sintomatico infine (MM).
In considerazione dei risultati ottenuti mediante tecniche di sequenziamento massivo del genoma di plasmacellule di pazienti affetti da MM, questo modello di tumorigenesi lineare viene posto in discussione (Egan JB, 2012).
Sono stati infatti evidenziati all’interno dello stesso paziente affetto da MM più cloni plasmacellulari dotati di caratteristiche ed anomalie genetiche differenti (Walker BA, 2012).
Confrontando le caratteristiche genetiche delle cellule coinvolte in fasi differenti della storia naturale della malattia, dalla diagnosi alla recidiva, è emerso che nella metà dei casi circa il clone evidenziato alla recidiva risulta geneticamente differente rispetto al clone presente alla diagnosi.
Emerge quindi l’ipotesi della coesistenza di più sub-cloni plasmacellulari all’interno del microambiente midollare. L’evoluzione clonale non sarebbe più quindi di tipo lineare e coinvolgente un unico clone di cellule neoplastiche, bensì ramificata ed interessante più cloni il cui equilibro dipende dalla capacità di uno di essi di prendere il sopravvento come conseguenza dell’instabilità genetica e dell’acquisizione di anomalie genetiche ad esso favorevoli.
L’osservazione dell’eterogeneità clonale plasmacellulare permetterebbe di spiegare fenomeni come l’acquisizione della resistenza a farmaci che si osserva nei pazienti affetti da MM, la sensibilità che si osserva in alcuni pazienti a terapia risultate di successo e nuovamente praticate ad anni di distanza nello stesso paziente, la diversa sensibilità al trattamento delle lesioni midollari ed extra-midollari.
Lo studio di questo fenomeno ha importanti ripercussioni cliniche in quanto l’alterazione dell’equilibrio tra i diversi cloni plasmacellulari può modificare profondamente la storia clinica del mieloma.

BIBLIOGRAFIA

• Egan JB, Shi C-X, Tembe W. et al Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides. Blood 2012;120(5):1060-1066.
• Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976;194(4260):23-28.
• Walker BA, Wardell CP, Melchor L et al. Intraclonal heterogeneity and distinct molecular mechanisms characterize the development of t(4;14) and t(11;14) myeloma.Blood 2012;120(5):1077-1086