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Erythrocytic ferroportin reduces intracellular iron accumulation, hemolysis, and malaria risk

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L’eritropoiesi consuma la maggior quantità, quasi il 90%, del ferro circolante per la produzione di globuli rossi (circa 200 miliardi al giorno).  Captato dal recettore della transferrina (TFR) dell’eritroblasto, il ferro viene prevalentemente utilizzato per la sintesi di emoglobina, la principale proteina degli eritrociti. Questi ultimi vivono in media circa 120 gg e, non disponendo più di sintesi proteica, avendo perduto il nucleo e tutti gli organelli durante la maturazione, devono essere ben equipaggiati con sistemi di difesa per sopravvivere a tossici endogeni ed esogeni.

L’articolo pubblicato da Zhang et al. svela una funzione inattesa dei globuli rossi. E’ vero che consumano molto ferro ma lo restituiscono, almeno in parte, alla circolazione. Gli eritrociti non hanno il TFR per l’uptake di ferro, ma sono dotati di ferroportina, l’esportatore del ferro. Sino ad ora era noto che il ferro nella circolazione deriva prevalentemente dal riciclo macrofagico, dall’assorbimento intestinale e dai depositi epatici. Nella milza i macrofagi smontano i globuli rossi fagocitati perché invecchiati o danneggiati, e liberano l’eme; l’eme-ossigenasi nel fagosoma rilascia il ferro che, tramite ferroportina, viene nuovamente ceduto (circa 25 mg/die) alla transferrina circolante. Un’altra sede minore (1-2 mg/die) di rilascio di ferro al plasma è il duodeno che importa dal lume intestinale il ferro inorganico della dieta tramite DMT1 e l’eme tramite un recettore non noto. Anche nell’enterocita il ferro per raggiungere la circolazione è trasportato da ferroportina, che è molto espressa sulla membrana basolaterale della mucosa duodenale. Nel fegato gli epatociti stivano il ferro di riserva e, quando necessario, lo rilasciano sino a esaurimento delle scorte che, come noto, sono più elevate nell’uomo rispetto alla donna. Ferroportina è principalmente regolata dall’ormone del ferro epcidina che blocca sia la funzione di esporto del ferro (Aschemeyer S et al, 2018) che la presenza di ferroportina in membrana, poiché ne induce la degradazione.

Gli Autori dell’articolo dimostrano che ferroportina è molto espressa negli eritrociti dove non è modulata dal ferro intracellulare e cioè ridotta nella carenza e aumentata nel sovraccarico di ferro, come succede in altri tessuti. La ferroportina del globulo rosso è esclusivamente regolata da epcidina e, in carenza di ferro quando epcidina è soppressa, non è degradata e quindi continua ad esportare ferro, mentre nel sovraccarico di ferro l’export viene bloccato dagli alti livelli di epcidina.

Ma per quale ragione gli eritrociti hanno bisogno di ridurre il loro contenuto di ferro? Gli Autori dimostrano in un modello murino che, se ferroportina viene inattivata in modo specifico nella serie eritroide, i globuli rossi vanno incontro ad emolisi per danno ossidativo e fragilità di membrana e vengono distrutti prematuramente. L’interpretazione è che normalmente l’ossidazione di una piccola quantità di emoglobina libera ferro che ha note proprietà pro-ossidanti e genera ROS; quando i sistemi di difesa antiossidante di cui il globulo è dotato vengono superati, inizia il danno cellulare sino all’emolisi. Quindi esportare ferro serve a due scopi: uno egoistico di evitare lo stress ossidativo e permettere la sopravvivenza degli eritrociti e il secondo altruistico per fornire ferro alla circolazione soprattutto in carenza di ferro. In effetti, quando la ferroportina eritroide viene inattivata nel topo il ferro circolante si riduce.

Questi risultati non hanno solo un significato conoscitivo e fisiopatologico, aggiungendo una nuova funzione di ferroportina e degli eritrociti, ma spiegano alcune problematiche dell’infezione malarica, un problema di grande interesse a livello mondiale. E’ noto che la carenza di ferro è un adattamento alla infezione malarica e che, quando corretta, può peggiorare l’infezione stessa. Il Plasmodio, come molti microrganismi, necessita di ferro per la crescita. Nell’infezione malarica di un soggetto sideropenico, l’epcidina è ridotta, il ferro è rilasciato in circolo dagli eritrociti e non contribuisce alla crescita del parassita. Il contrario succede quando epcidina aumenta in risposta alla somministrazione di ferro. Quindi la carenza non andrebbe corretta, il che è in accordo con i risultati negativi (peggioramento dell’infezione e aumento di mortalità) di diversi studi di supplementazione di ferro nei bambini in aree malariche (Sazawal S et al, 2006).

Gli Autori inoltre dimostrano che il Plasmodio cresce meglio nei globuli rossi ingegnerizzati a non avere ferroportina che nei controlli normali. A sostegno dei risultati in vitro e nel topo gli Autori riportano anche studi di popolazione e di pazienti. Innanzi tutto partono dall’osservazione che una mutazione di ferroportina (Q248H) che favorisce l’esporto del ferro è comune nelle popolazioni africane subsahariane mentre è rara altrove (Kasvosve I et al, 2005). Quindi dimostrano che ferroportina è più elevata negli eritrociti di soggetti con la mutazione che nei controlli. Inoltre in un altro studio condotto su bambini ricoverati per malaria in un ospedale dello Zambia, i portatori di questa mutazione avevano una parassitemia inferiore e una malattia meno severa di coetanei ricoverati per la stessa ragione ma portatori di alleli non mutati di ferroportina. Infine, con uno studio condotto nel Ghana su donne alla prima gravidanza dimostrano che portatrici della variante avevano meno infezione malarica placentare. Tutti i dati portano gli Autori a concludere che ferroportina nei globuli rossi è una protezione nei confronti della malaria e che l’incidenza elevata della mutazione Q248H, come succede per altre mutazioni protettive (emoglobinopatie, deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi), è il frutto di una selezione in regioni ad endemia malarica. Un’ulteriore osservazione che sottolinea la potenza delle infezioni su larga scala come quella malarica nell’evoluzione del nostro genoma.

 

Fonte

Zhang DL, Wu J, Shah BN, Greutélaers KC, Ghosh MC, Ollivierre H, Su XZ, Thuma PE, Bedu-Addo G, Mockenhaupt FP, Gordeuk VR, Rouault TA. Erythrocytic ferroportin reduces intracellular iron accumulation, hemolysis, and malaria risk. Science 2018;359:1520-1523.

 

BIBLIOGRAFIA

 

  • Aschemeyer S, Qiao B, Stefanova D, Valore EV, Sek AC, Ruwe TA, Vieth KR, Jung G, Casu C, Rivella S, Jormakka M, Mackenzie B, Ganz T, Nemeth E et al. Structure-function analysis of ferroportin defines the binding site and an alternative mechanism of action of hepcidin. Blood 2018;131(8):899-910.
  • Kasvosve I, Gomo ZA, Nathoo KJ, Matibe P, Mudenge B, Loyevsky M, Gordeuk VR. Effect of ferroportin Q248H polymorphism on iron status in African children. Am J Clin Nutr 2005; 82:1102-1106.
  • Sazawal S, Black RE, Ramsan M, Chwaya HM, Stoltzfus RJ, Dutta A, Dhingra U, Kabole I, Deb S, Othman MK & Kabole FM. Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting: community‐based, randomised, placebo‐controlled trial. The Lancet 2006;367:133–143.

 

 

 

 

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