EHA 2021: Leucemia linfatica cronica, efficacia e sicurezza degli inibitori di BTK e di BCL2

Al Congresso virtuale EHA 2021 state presentate le novità relative all’efficacia e sicurezza delle terapie target nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC). I dati più significativi relativi agli agenti target usati da soli o in combinazione agli anticorpi anti-CD20 sono qui di seguito riassunti.

TERAPIA DI DURATA DEFINITA

Aggiornamento a 4 anni dello studio CLL14  

Nelle presentazioni di Al-Sawaf (Abstract #S146) e Tausch (Abstract #S144) è stato presentato un aggiornamento dei dati del trial CLL14 che ha messo a confronto l’inibitore di BCL2 venetoclax, somministrato per i primi 6 mesi assieme all’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab (V+O) e poi per alti sei mesi in mono-terapia, con il clorambucile per 1 anno associato all’obinutuzumab per i primi 6 mesi (C+O).

Ad un tempo di osservazione mediano di 52,4 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 4 anni era pari a 74% nel braccio V+O e 35,4% nel braccio C+O [HR 0,33 (95% CI 0,25-0,45)], p<0,0001). Pur in assenza di differenza in termini di sopravvivenza globale, sono stati osservati 34 decessi nel braccio V+O, di cui solo 7 per progressione di malattia, contro 41 eventi fatali di cui 16 legati a progressione nel braccio  C+O.

Il profilo mutazionale IGHV e le mutazioni di TP53 rimangono fattori prognostici significativi nel trial CLL14. Infatti, anche se il vantaggio di PFS nel braccio V+O rispetto C+O in questi due sottogruppi di malattia è nettissimo, il profilo IGHV non-mutato [HR 2,14 (95%CI 1,15-3,98] e le mutazioni di TP53 [HR 3,19 (95%CI 1,66-6,14] accorciano significativamente la PFS nel braccio V+O rispetto ai pazienti con IGHV-mutato e TP53 normale.

TERAPIA CONTINUATIVA

Ibrutinib

Ghia (Abstract#EP636) ha presentato i dati aggiornati a 7 anni dello studio RESONATE-2 che paragonava ibrutinib a clorambucile nei pazienti di età ≥65 anni e senza del(17p) e con LLC non precedentemente trattata. La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta è salita progressivamente nel tempo, con un 92% di risposte ed un 34% di risposte complete. Dopo 6,5 anni, il 61% dei pazienti nel braccio ibrutinib era libero da progressione, con una sopravvivenza pari al 78%.

L’insorgenza di eventi avversi di interesse clinico durante il quinto e sesto anno si manteneva bassa, con ipertensione di grado ≥3 tra il quinto e sesto anno registrata nel 5% e tra il sesto e settimo anno nel 4% dei pazienti in terapia. La fibrillazione atriale di grado ≥3 è comparsa nell’1% dei pazienti sia nel sesto che nel settimo anno, in assenza di eventi emorragici maggiori negli anni 5-7.

Acalabrutinib

Sharman (Abstract#S148) ha presentato i dati aggiornati ad un follow-up mediano di 4 anni dello studio ELEVATE. Questo studio randomizzato ha arruolato 535 pazienti con LLC non precedentemente trattata in tre bracci, mettendo a confronto acalabrutinib, con o senza l’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab (A+O vs A), con il classico regime clorambucile e obinutuzumab (CO). I pazienti arruolati erano anziani (i.e. ≥ 65 anni) o con comorbidità e avevano un’età mediana 70 anni.

A 4 anni si è osservata una PFS dell’87% nel braccio A+O e di 78% nel braccio A [HR 0,56 (95% CI 0,32-0,95)] e pari al 25% (con PFS mediana di 25 mesi) nel braccio C+O con ampia significatività statistica a favore di A+O e di A nei confronti di C+O.

Una sospensione definitiva del trattamento è stato osservato nel 25,1%, 30,7% e 22,6% dei pazienti trattati rispettivamente con A+O, A e C+O.

La sopravvivenza stimata a 48 mesi era pari al 93%, 88% e 88%  rispettivamente nei bracci A+O A e C+O e si è potuto osservare un trend a vantaggio di A+O nel confronto con C+O (P=0,0604).

Zanubrutinib

Hillmen (Abstract#LB1900) ha presentato i dati del late breaking abstract relativo alla prima analisi ad interim dello studio ALPINE che ha messo a confronto ibrutinib con l’inibitore BTK più selettivo zanubrutinib in 415 pazienti con LLC recidivata/refrattaria. L’obiettivo primario dello studio era quello di dimostrare la non-inferiorità di zanubrutinib in termini di risposta e gli obiettivi secondari includevano, tra l’altro, la frequenza di fibrillazione atriale e la PFS. Ad un follow-up ancora breve (mediana 15 mesi), il 78,3% dei pazienti aveva risposto nel braccio zanubrutinib rispetto al 62,5% nel braccio ibrutinib. L’analisi non pre-specificata della sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi era a favore di zanubrutinib (94,9%) rispetto a ibrutinib (84%) [HR 0,40 (95%CI 0,23-0,69)]. Con un 87,4% di pazienti ancora in terapia con zanubrutinib rispetto ad un 75,5% di pazienti ancora in terapia con ibrutinib, questo nuovo inibitore selettivo di BTK appare promettente. La sua efficacia e tollerabilità è stata d’altra parte già dimostrata nella macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata/refrattaria (Tam CS, 2020), indicazione per la quale l’EMA ha già espresso parere positivo.

Pirtobrutinib

Roeker (Abstract#EP633) ha riportato i dati dello studio di fase 1/2 BRUIN che ha incluso 170 pazienti con LLC recidivata/refrattaria con età mediana di 69 anni (range 36-84). Il numero mediano di precedenti terapia era pari a 3, l’86% dei pazienti aveva ricevuto un inibitore BTK ed il 34% aveva ricevuto venetoclax.

Pirtobrutinib, inibitore selettivo non-covalente ha dimostrato, pur con un follow-up breve, un profilo di tolleranza molto promettente con una dose raccomandata per futuri studi di 200 mg in singola dose giornaliera. Ad un follow-up mediano di 6 mesi (range 0,6-17,8+) si è osservata una risposta globale del 63%, non influenzata dalla precedente esposizione a inibitori BTK. Si è anche documentato un miglioramento della risposta nel tempo, con un 86% di risposte in 29 pazienti trattati per almeno 10 mesi.

Bibliografia

• Al-Sawaf O et al. EHA 2021 Abstract#S146.
• Ghia P et al. EHA 2021, Abstract#EP636.
• Hillmen P. EHA 2021 Abstract#LB1900.
• Roeker L et al. EHA 2021 Abstract#EP633.
• Sharman J et al. EHA 2021 Abstract#S148.
• Tam CS et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
• Tausch E et al. EHA 2021 Abstract#S144.