Efficacia e tollerabilità di inotuzumab ozogamicin come terapia di induzione nella leucemia linfoblastica acuta B Philadelphia-negativa CD22-positiva in pazienti >55 anni. Risultati finali del trial INITIAL-1

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Negli ultimi anni, si è assistito ad un netto miglioramento della prognosi dei pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti (<40 anni) affetti da leucemia acuta linfoide (LAL). Tale miglioramento non si riflette sui pazienti più anziani (>55 anni) affetti da LAL Philadelphia-negativa (LAL Ph-). In questo sottogruppo, due fattori determinano la maggiore difficoltà di gestione: da una parte l’incrementata prevalenza di comorbidità ed il ridotto performance status rendono i pazienti ineleggibili ai trattamenti intensivi su base pediatrica ed al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-TMO), entrambi  gravati da elevati tassi di tossicità ematologica, infettiva e di mortalità precoce quando applicati a questo sottogruppo; dall’altra, la proporzione di LAL con caratteristiche a prognosi sfavorevole tende ad essere maggiore in età avanzata, determinando una minore risposta ai trattamenti standard.

Sono stati recentemente pubblicati sul Journal of Clinical Oncology da Stelljes e colleghi i risultati di un trial clinico di fase 2, che ha arruolato tra il 2018 ed il 2021 45 pazienti con età ≥56 anni (età mediana 64 anni, range 56-80), affetti da LAL B Ph-, ad un trattamento di prima linea che prevedeva la sostituzione della chemioterapia di induzione standard con 3 cicli di inotuzumab ozogamicin (InO), anticorpo monoclonale anti-CD22 coniugato al farmaco citotossico calicheamicina, attualmente approvato in monoterapia da EMA (European Medicines Agency) per il trattamento della LAL B CD22-positiva (LAL B CD22+) recidivata o refrattaria (R/R) alla terapia di prima linea. Tra i criteri di inclusione vi erano un’espressione di CD22 in più del 20% delle cellule leucemiche e l’assenza di una concomitante patologia epatica. Il trattamento prevedeva una prefase steroidea di 5 giorni con desametasone (10 mg/m2) e ciclofosfamide (200 mg/m2) per 3 giorni, seguita da 3 cicli di induzione con InO. Come da scheda tecnica, per la somministrazione della prima dose di InO era necessaria una conta leucocitaria <10.000/μL. L’InO è stato somministrato al dosaggio di 0,8-0,5-0,5 mg/m2 rispettivamente, per le prime 3 dosi del 1° ciclo di induzione (21 giorni) – associato a desametasone 10 mg/m2 nei giorni 7-8 e 14-17 – e successivamente a 0,5 mg/m2 per le 6 dosi totali del 2° e 3° ciclo di induzione (ognuno di 28 giorni). I pazienti in remissione completa ematologica (RC) al termine del 3° ciclo di induzione hanno effettuato una terapia di consolidamento che prevedeva cicli alternati con dosi intermedie di methotrexate (MTX), asparaginasi (C1, C3, C5) e citarabina (C2 e C4) con un ciclo di reinduzione dopo il C2. La terapia post-induzione prevedeva la somministrazione di rituximab ad ogni ciclo per tutti i pazienti CD20-positivi. La profilassi intratecale con rachicentesi medicate (triple IT) è stata effettuata per un totale di 12 sommministrazioni (5 in induzione, 4 in consolidamento, 3 durante il mantenimento). La fase di mantenimento consisteva nella somministrazione di MTX e 6-mercaptopurina orali, per una durata totale di 24 mesi. Tutti i pazienti sono stati monitorati per la malattia minima residua (MMR) attraverso metodiche molecolari (Q-PCR) per la ricerca del riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline/T-cell receptor o di un gene di fusione, laddove presente. I pazienti valutabili erano 43, poiché 2 hanno precocemente ritirato il consenso al trattamento.

Dei 43 pazienti valutabili, la conta mediana dei globuli bianchi era 3,6×109/l (1-38×109/l), 12 avevano caratteristiche di alto rischio citogenetico: t(8;14) in 1, marcata ipodiploidia/quasi triploidia in 6, cariotipo complesso in 5 pazienti, mentre non erano presenti casi con fusioni di KMT2A, e 3 presentavano localizzazione al sistema nervoso centrale (SNC) all’esordio, Un paziente è uscito dallo studio al termine del 2° ciclo di induzione  per l’insorgenza di una malattia veno occlusiva (VOD), risoltasi dopo l’interruzione del trattamento; il paziente è tuttavia deceduto al giorno 195 dall’inizio dello studio per ischemia mesenterica. Gli altri 42 pazienti hanno completato la fase di induzione, ottenendo tassi di RC dopo la 1mae 2da induzione dell’88% e 100%, rispettivamente. Tra i rispondenti, il tasso di MMR negatività è risultato del 29%, 53% e 71% al termine del 1°, 2° e 3° ciclo di induzione, rispettivamente. Trentuno dei 42 pazienti hanno effettuato il consolidamento, e 32 hanno iniziato il mantenimento. Cinque pazienti hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-TMO) in 1ma RC dopo l’induzione (2 in MMR-negatività, 3 in recidiva molecolare o persistente MMR). Durante il primo anno di follow up, si sono registrati 3 decessi in RC (di cui 2 non attribuibili al trattamento sperimentale) e 2 pazienti sono recidivati a livello ematologico. Il tasso di event-free survival (EFS) e overall survival (OS) ad 1 anno sono risultati dell’88%% e 91%, con una incidenza cumulativa di recidiva (CIR) del 5% ed una non-relapse mortality (NRM) del 7%.

Con un follow-up mediano di 2,7 anni, 4 ulteriori pazienti sono deceduti in RC (totale: 7) e sono state registrate 11 recidive morfologiche, di cui 4 con localizzazione SNC. La EFS ed OS a 3 anni è risultata del 55% e 73%, con una CIR del 27% e una NRM del 17%. Non sono stati identificati fattori di rischio specifici associati alla prognosi.

Questo studio dimostra l’efficacia e la tollerabilità di InO, a sostituzione di una terapia di induzione convenzionale nel paziente >55 anni, e laddove confermato in trial randomizzati, potrebbe rappresentare il nuovo standard terapeutico per questo gruppo di pazienti.

 

Fonte:

Stelljes M, Raffel S, Alakel N, et al. Inotuzumab Ozogamicin as Induction Therapy for Patients Older Than 55 Years With Philadelphia Chromosome-Negative B-Precursor ALL. J Clin Oncol. 2023 Oct 26:JCO2300546.

 

 

A cura di:

Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma

Professore Emerito di Ematologia, Università Sapienza, Roma

Ematologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università Sapienza, Roma

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