Disordini del metabolismo del ferro

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INTRODUZIONE

 

I disordini del metabolismo del ferro possono comportare deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite. Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie dei disordini cronici o dell’infiammazione) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati primariamente gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Le forme genetiche di deficit o sovraccarico di ferro sono state meglio definite negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle nostre conoscenze sul metabolismo del ferro e sulla sua regolazione (Camaschella C et al, 2020; Muckenthaler MU et al, 2017).

 

ANEMIE ACQUISITE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

 

Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro assoluta o relativa (funzionale) (Camaschella C e Girelli D, 2020). Quest’ultima si sviluppa tipicamente durante patologie infiammatorie croniche con disregolazione del sistema immunitario, determinando le cosiddette anemie dei disordini cronici (“anemia of chronic diseases” o ACD). In realtà la carenza funzionale di ferro si può verificare anche in corso di infiammazioni acute; perciò, il termine recentemente preferito è quello più semplice e omnicomprensivo di “anemie dell’infiammazione” (AI) (Ganz T, 2019; Weiss G et al, 2019).

Da un punto di vista pratico è utile distinguere: 1) le anemie da carenza marziale assoluta, ossia da deplezione dei depositi tissutali; 2) le anemie da carenza marziale funzionale in corso di malattie infiammatorie/infettive acute o croniche, ove i deposititi non sono ridotti ma il ferro è, di fatto, scarsamente utilizzabile per l’eritropoiesi; 3) le forme miste in cui accanto alla patogenesi infiammatoria può gradualmente svilupparsi anche una effettiva deplezione dei depositi marziali. Tale distinzione è importante riguardo alle strategie di diagnosi e correzione dell’anemia.

 

Sideropenia e Anemia sideropenica da carenza marziale assoluta

 

Il ferro è essenziale non soltanto per l’eritropoiesi, ma anche per molteplici processi metabolici, tra cui la produzione di energia (ATP) attraverso la catena respiratoria mitocondriale. Molti citocromi, infatti, contengono l’eme come gruppo prostetico. Quando il ferro totale dell’organismo è ridotto in modo assoluto, tale condizione si ripercuote in tutti i tessuti, e, da ultimo, sull’eritropoiesi con l’insorgenza di anemia sideropenica. Recentemente si sta affermando una crescente consapevolezza sul fatto che anche la sideropenia in assenza di anemia rappresenti di per sé una condizione patologica, spesso meritevole non solo di diagnosi, ma anche di trattamento (Al-Naseem A et al, 2021; Pasricha SR et al, 2021).

L’anemia sideropenica è la forma di anemia più frequente al mondo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, attraverso il Global Burden of Disease (GBD) Study, stima in circa 2,36 miliardi i soggetti affetti da anemia nel mondo, prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze nutrizionali o infestazioni intestinali (Kassebaum NJ, 2016). Di questi, si ritiene che oltre la metà siano affetti da anemia sideropenica (Global Burden of Disease, 2017).
La sideropenia è una condizione tipicamente acquisita, anche se nell’ultimo decennio si è sviluppato un grande interesse per l’individuazione di varianti genetiche di suscettibilità a svilupparla (Camaschella C, 2015; Camaschella C, 2019; De Falco L et al, 2010). Le cause di sideropenia sono molteplici e ben note (Tabella I). Alcune sono fisiologiche, come l’aumentatofabbisogno di ferro nell’infanzia, durante l’accrescimento corporeo, la gravidanza e/o l’allattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. Le perdite possono essere di diversi tipi: nella donna in età fertile si devono considerare le perdite mestruali eccessive, le metrorragie, le gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi, ma soprattutto in età avanzata, sono frequenti le perdite, anche occulte, dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie maligne. Le donazioni di sangue ripetute possono talvolta comportare sideropenia. Il ridotto assorbimento di ferro può dipendere da gastrite atrofica autoimmune (Lenti MV et al, 2020), infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko C e Ronson A, 2009), morbo celiaco (Mahadev S et al, 2018) (spesso frusto), o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno (la sede principale dell’assorbimento del ferro) (Enani G et al, 2020), o che comportino riduzione dell’acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di patologie ematologiche quali l’emolisi intravascolare (ad es. nell’emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), o disordini emorragici anche lievi, come la malattia di von Willebrand. Una sideropenia “relativa” si può instaurare nel corso di trattamento con eritropoietina. L’eritropoiesi stimolata dall’ormone può divenire ferro carente, quando il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough LT et al, 2010). La sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante ne è tipico esempio.

 

Tabella I. Meccanismi e cause principali di carenza marziale assoluta.

 

Nei casi complessi/recidivanti, in particolare nell’anziano si tratta sovente di condizioni multifattoriali.

 

Clinica

 

L’anemia sideropenica da carenza assoluta è in genere pauci- o addirittura asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl (Camaschella C, 2015), grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso di sangue e riducono l’affinità per l’ossigeno dell’emoglobina, rispettivamente. I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. Ad esempio, un’astenia da carenza muscolare di mioglobina può precedere l’anemia. In questi casi, se ci si limita all’emocromo senza valutare contemporaneamente l’assetto marziale, l’astenia può essere sottovalutata e attribuita a stress psico-fisico, o nelle giovani donne, a “nevrastenia” (Johnson S et al 2016; Krayenbuehl PA et al, 2011). Irritabilità e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo (“restless leg syndrome”) (Frauscher B et al, 2009) si può manifestare in alcuni pazienti. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), e la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato, si riscontrano oggi solo eccezionalmente. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia. Una manifestazione rara è la “pica”, che si esprime con la necessità di mangiare sostanze non edibili (terra, gesso, argilla, ghiaccio), più comune nelle giovani donne (Barton JC et al, 2010) o nei bambini, soprattutto in popolazioni tribali.

 

Diagnosi di sideropenia assoluta

 

Nelle fasi iniziali della sideropenia si riduce il ferro di deposito, il che si traduce in una riduzione della ferritina sierica (<30-40 ng/ml). Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%) in quanto il ferro disponibile è ridotto e la transferrina nel siero è aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (riduzione di MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è <15 ng/ml. La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia. E’ importante notare che un recente ed elegante studio di ferrocinetica abbinato al dosaggio dell’epcidina sierica ha dimostrato come livelli di ferritina < 50 ng/ml siano probabilmente già indicativi di carenza marziale precedente allo sviluppo di anemia (Galetti V et al, 2021). Altri parametri che si modificano in corso di sideropenia sono elencati nella Tabella 2 (per review si vedano (Camaschella C e Girelli D, 2020; Hershko C, 2018). Il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato in condizioni di sideropenia, mentre è normale o ridotto in corso di infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina è stato proposto per l’identificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre). Tuttavia, il dosaggio del sTfR è scarsamente disponibile, e ciò, unitamente alla complessità della formula suddetta fa sì che tale test sia di fatto scarsamente utilizzato nella pratica clinica (Camaschella C, 2015; Camaschella C e Girelli D, 2020). La determinazione dell’epcidina, che nell’anemia sideropenica classica è marcatamente soppressa o indosabile, può essere utile quando si sospetti una rara forma genetica (IRIDA) ove per effetto di mutazioni su TMPRSS6 l’epcidina risulta invece pseudo-normale o aumentata (Girelli D et al, 2016). Inoltre, l’epcidina appare promettente come marker di sideropenia assoluta durante infiammazione (Bergamaschi G et al, 2013; Martinelli M et al, 2016; Sangkhae V e Nemeth E, 2019; Stoffel NU et al, 2019) (forme “miste), in quanto tende a rimanere soppressa a differenza delle infiammazioni senza sideropenia assoluta ove aumenta. Il dosaggio dell’epcidina viene attualmente effettuato in pochi laboratori specializzati e necessita ancora di una piena armonizzazione tra le varie metodiche (van der Vorm L et al, 2016). Molto informative ma scarsamente utilizzate in clinica sono le protoporfirine eritrocitarie, che si elevano precocemente nell’eritropoiesi ferro-carente. Negli ultimi anni l’attenzione si è concentrata su alcuni indici eritrocitari aggiuntivi rispetto ai classici MCV/MCH. Tali indici sono rappresentati dalla percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO), e dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr). Il primo riflette l’eritropoiesi ferro-carente, il secondo aumenta precocemente in risposta alla terapia marziale. Entrambi hanno il potenziale vantaggio di essere misurati di default (quindi senza costi aggiuntivi) dai moderni analizzatori automatici per l’esame emocromocitometrico, sebbene non facciano generalmente parte del referto routinario e debbano essere richiesti specificamente dal medico. L’utilità di CHr e %HYPO è attualmente consolidata prevalentemente in ambito nefrologico (Dinh NH et al, 2020), mentre mancano per il momento cut-off standardizzati per la diagnosi di sideropenia in altri contesti. L’RDW o red cell distribution width (indice di anisocitosi) è spesso aumentato, soprattutto quando coestistono globuli rossi microcitici e normali o macrocitici (reticolociti), come avviene tipicamente nella fase di ripresa dopo terapia marziale.

 

 

Tabella II: Diagnosi differenziale delle forme di anemia correlate al metabolismo del ferro.

 

Diagnosi della causa di sideropenia

 

Tale diagnosi è fondamentale, sia perchè il mancato riconoscimento si traduce spesso nella recidiva di anemia a distanza dalla supplementazione marziale, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa come nel caso di neoplasie del tubo gastroenterico o altre cause di sanguinamento occulto. Per tali motivi è obbligatorio nella maggior parte dei casi (maschi adulti e femmine in post-menopausa) eseguire esami endoscopici “bidirezionali”, vale a dire esofagogastroduodenoscopia e colonscopia, con priorità relativa variabile a seconda dei sintomi o segni presentati dal paziente (Rockey DC et al, 2020). A tal proposito va ricordato che la ricerca del sangue occulto nelle feci, sebbene utile nello screening della popolazione generale, nel soggetto anemico ha sensibilità e specificità insufficienti (58% e 84%, rispettivamente). Per tale motivo non ne viene raccomandata l’esecuzione, dato che un test negativo potrebbe risultare falsamente rassicurante (Rockey DC et al, 2020; Snook J et al, 2021). L’uso della videocapsula per lo studio endoscopico del piccolo intestino (digiuno e tenue) rappresenta una risorsa utile nei pazienti nei quali il sospetto di perdite gastrointestinali rimane elevato nonostante la negatività dell’endoscopia bidirezionale (Rockey DC et al, 2020). Il test di assorbimento orale di ferro basato sulla somministrazione di una dose di 65 mg di ferro elementare con dosaggio della sideremia nelle successive 2 ore, non è molto impiegato, ma in teoria può riconoscere tutti i casi di malassorbimento.

La diagnosi differenziale va posta con altre condizioni di microcitosi frequenti come l’eterozigosi per la beta (o alfa) talassemia e con l’anemia dei disordini cronici in cui la microcitosi è meno spiccata, più raramente con forme congenite sideroblastiche o non (Tabella II).

 

Terapia con ferro per os

 

La maggior parte dei pazienti con sideropenia o anemia sideropenica può essere trattata con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono la somministrazione di 100-200 mg di ferro elementare in 2-3 dosi refratte, lontano dai pasti. Tuttavia, tali dosaggi sono spesso gravati da effetti collaterali a livello gastrointestinale, quali nausea, pirosi, epigastralgie, vomito, stipsi, o anche diarrea. Il trattamento orale, quando tollerato, è semplice, poco costoso ed efficace, purchè sufficientemente protratto nel tempo in modo da ripristinare i depositi. Infatti è solitamente necessario proseguire il trattamento per almeno 2-3 mesi dopo la normalizzazione dell’Hb (Camaschella C, 2019). La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi, in particolare il ferro solfato.  Per evitare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale stanno emergendo nuovi approcci terapeutici volti a massimizzare l’assorbimento in base alle fluttuazioni dell’epcidina. Un primo studio pubblicato su Blood ha evidenziato come la somministrazione di ferro solfato a giorni alterni possa risultare più efficace in termini di assorbimento rispetto alla somministrazione giornaliera, in quanto in grado di superare il problema dell’aumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata (Moretti D et al, 2015). Bisogna sottolineare che tale studio era relativo a donne sideropeniche ma non anemiche, il che poteva rappresentare un’ostacolo alla trasferibilità alla pratica clinica.  In caso di anemia, infatti, la soppressione di epcidina attesa è di entità maggiore rispetto alla sola sideropenia. Pertanto, l’ormone potrebbe rimanere soppresso nonostante la somministrazione del ferro a giorni consecutivi. Tuttavia, il dato è stato recentemente confermato anche in uno studio-pilota condotto su giovani donne (n=19) con anemia sideropenica, ove una dose di 200 mg a giorni alterni è risultata correlata a un assorbimento di ferro più elevato rispetto a 100 mg a giorni consecutivi o alterni (Stoffel NU et al, 2020). Nonostante alcuni autorevoli autori inizino a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni (Schrier SL, 2015), le linee guida attuali continuano a consigliare lo schema a giorni consecutivi, in attesa di conferme su numeri più consistenti. L’opzione a giorni alterni viene comunque raccomandata in caso di scarsa tolleranza agli schemi più classici (Snook J et al, 2021).

Generalmente nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina (Girelli D et al, 2016), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa (Tran-Duy A et al, 2019), o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro per os. Dopo eradicazione dell’infezione si assiste talora al recupero spontaneo con normalizzazione della sideremia, anche indipendentemente dalla terapia, in quanto migliora l’assorbimento di ferro dalla dieta (Hershko C e Camaschella C, 2014).

I pazienti che non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali o hanno una compliance ridotta, devono essere trattati con ferro parenterale. Nonostante la gastrite cronica atrofica autoimmune sia tradizionalmente associata ad anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, diversi studi concordano sul fatto che spesso si associ anche una carenza marziale, che talvolta precede la comparsa di megaloblastosi (Lenti MV et al, 2020).

Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito, che danneggebbe la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Altri studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’intestino sia dannoso per la flora batterica locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di specie saprofite quali lattobacilli e bifidobatteri con speci potenzialmente patogene quali enterobatteri. Questi studi sono stati prevalentemente condotti su bambini africani in aree dove le infezioni intestinali sono endemiche (Paganini D et al, 2019).

Nell’insieme i problemi relativi alla somministrazione del ferro per via orale hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di prodotti meglio assorbibili e con maggior tollerabilità. Ne è esempio il ferro liposomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. Dati preliminari sembrano promettenti (Asperti M et al, 2021; Girelli D et al, 2018b), ma studi di largo respiro non sono disponibili e il meccanismo di assorbimento non è ancora del tutto chiarito.

Sebbene non vi sia un accordo generale sulla definizione, un paziente va considerato refrattario al ferro per os se l’incremento dell’Hb è <1 o 2 g/dl a distanza rispettivamente di 2 o 4 settimane dall’inizio di un trattamento correttamente assunto e in assenza di perdite significative persistenti (Okam MM et al, 2017; Snook J et al, 2021).

 

Terapia marziale per via parenterale

 

L’intolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietà al trattamento, nonchè l’entità dell’anemia (ad es. per valori di Hb <8-9 g/dl con conseguente necessità di correzione rapida) pongono indicazione all’utilizzo del ferro per via parenterale. Altre indicazioni sono rappresentate da perdite eccessive che superino la possibilità di compenso con l’utilizzo del ferro orale. Ciò si verifica, ad esempio, nei pazienti con telengiectasia emorragica ereditaria o m. di Rendu-Osler-Weber (Hammill AM et al, 2021).

Storicamente, il rischio di reazioni di ipersensibilità anche gravi al ferro somministrato per via endovenosa ha molto limitato tale opzione terapeutica. I primi preparati, come il ferro destrano ad alto peso molecolare potevano determinare quadri di anafilassi IgE-mediata vera e propria (Auerbach M et al, 2020), e sono stati perciò ritirati dal mercato. I farmaci successivi potevano determinare comunque con una certa frequenza reazioni “anafilattoidi”, probabilmente innescate dall’attivazione del complemento in seguito al rilascio di ferro libero da parte di complessi poco stabili (Rampton D et al, 2014). Con le formulazioni di ultima generazione comparse nell’ultimo decennio, più stabili e assai meglio tollerate (Tabella III), l’uso del ferro per via endovenosa sta diventando sempre più comune. Nel calcolo della dose da somministrare bisogna tener conto che 1 g di Hb contiene 3,3 mg di ferro elementare e che i depositi di ferro in presenza di anemia sideropenica sono del tutto esauriti e quindi vanno reintegrati somministrando circa 200-500 mg di ferro extra. A tal proposito, è stata molto utilizzata in passato, la formula di Ganzoni, recentemente sostituita da schemi più semplici (Girelli D et al, 2018b).

Un’altra limitazione all’uso di ferro per via parenterale era determinata dalla necessità di multiple infusioni, che nel soggetto con scarso patrimonio venoso può rappresentare un problema. I preparati marziali di ultima generazione, utilizzabili in dose elevate (sino a 500 mg – 1 g) permettono di superare anche tale limitazione. Infatti, il loro impiego permette di rimpiazzare il ferro mancante, incluso quello di deposito, con una singola somministrazione rapida (tempo di infusione intorno ai 15’ circa), eventualmente ripetuta a distanza di 7-10 giorni.  Un’ampia letteratura riguardo all’uso di tali preparati ne dimostra l’efficacia e la buona tollerabilità (Girelli D et al, 2018b; Richards T et al, 2021). Effetti collaterali minori, quali prurito, orticaria, dolori toracici o addominali, mialgie, sono relativamente comuni, mentre le reazioni gravi sono eccezionali (Richards T et al, 2021). Sebbene il timore di effetti collaterali potenzialmente letali debba essere sostanzialmente abbandonato, non vanno trascurate altre problematiche recentemente emerse in seguito all’impiego estensivo dei nuovi preparati. Tra queste, degna di nota è l’ipofosfatemia. Tale alterazione è correlata alle complesse interrelazioni tra metabolismo osseo e omeostasi marziale, di recente riconoscimento sebbene non ancora del tutto chiarite (per review si veda Kalantar-Zadeh K et al, 2021). Più specificamente, l’ipofosfatemia è dovuta al rilascio dell’ormone fosfaturico FGF-23 da parte degli osteociti (Richards T et al, 2021) e si osserva con una certa frequenza con tutti i preparati marziali per via parenterale, in particolare con il ferro carbossimaltosio (Wolf M et al, 2020). Si tratta di un fenomeno per lo più transitorio che non determina sintomi particolari e tende a risolversi nell’arco di circa due settimane nella maggioranza dei casi. In soggetti predisposti (es. con deficit nutrizionali globali) o trattati con dosi multiple/ripetute (ad es. nel caso di pazienti con Malattia di Rendu-Osler-Weber) può tuttavia determinare osteomalacia e fratture patologiche (Schaefer B et al, 2022).

Va comunque rimarcato come i nuovi preparati marziali per via parenterale abbiano determinato una vera e propria rivoluzione nel settore, rendendo più semplice, efficace, e relativamente sicuro il trattamento dell’anemia sideropenica. Il ricorso alle trasfusioni di emazie concentrate, che presenta rischi relativamente più elevati (Avni T et al, 2015), dovrebbe oggigiorno essere proscritto in caso di anemia sideropenica, a meno di forme gravi in pazienti con instabilità emodinamica e comorbilità cardiovascolari (Hematology, A.S.o.).

Tabella III: Farmaci disponibili per somministrazione di ferro per via parenterale (Girelli D et al, 2018b).

 

Anemia dei disordini cronici o dell’infiammazione – da carenza relativa (o funzionale) di ferro

 

Accanto alla carenza assoluta di ferro, la seconda causa più frequente di anemia a livello globale è rappresentata dall’anemia associata a condizioni infiammatorie acute o croniche (Ganz T, 2019). Tale condizione si riscontra tipicamente in corso di infezioni croniche, patologie autoimmuni soprattutto reumatologiche, neoplasie (incluse quelle ematologiche quali mieloma multiplo e morbo di Hodgkin). La stessa insufficienza renale cronica è recentemente considerata, soprattutto negli ultimi stadi (es. pazienti in dialisi), una forma di anemia dell’infiammazione sebbene rimanga principalmente associata al deficit eritropoietinico (Camaschella C e Girelli D, 2020; Ganz T, 2019).

L’anemia dell’infiammazione (AI) è piuttosto comune  in soggetti anziani con multimorbilità (Girelli D et al, 2018a) e, soprattutto, nei pazienti ospedalizzati, ivi inclusi quelli con patologie acute/critiche quali i soggetti ricoverati in terapia intensiva per stati settici o politraumi.

La patogenesi della AI è complessa/multifattoriale (Weiss G et al, 2019), includendo vari meccanismi quali: ridotta produzione di eritropoietina e parziale soppressione diretta dell’eritropoiesi entrambe mediate da citochine pro-infiammatorie (soprattutto IL-1beta e TNF-alfa); lieve emolisi ed eritrofagocitosi, quest’ultima evidente soprattutto nelle forme acute da iperattivazione macrofagica in corso di malattie autoimmuni, autoinfiammatorie, neoplastiche, virali, etc. (La Rosee P et al, 2019). Tuttavia, accanto a tali meccanismi è indubbio il ruolo principale svolto nell’AI dal sequestro macrofagico del ferro (“sideropessi”). Quest’ultimo è determinato dall’azione dell’epcidina ,che blocca la ferroportina espressa sulla membrana dei macrofagi, impedendo perciò il riciclo del ferro derivante dalla cateresi degli eritrociti senescenti. La sintesi di epcidina è pricipalmente attivata dall’eccesso di IL-6 (Nemeth E et al, 2004a), che caratterizza le patologie infiammatorie acute e croniche. Per queste ragioni l’AI è considerata una forma di maldistribuzione del ferro, in quanto i livelli di ferro totale sono normali, ma c’è accumulo nei macrofagi e carenza a livello circolatorio e midollare. La presenza di ferro nei depositi rappresenta pertanto la differenza principale tra anemia sideropenica assoluta caratterizzata da deplezione dei depositi, e relativa, in cui il ferro di deposito è presente. E’ interessante notare come i livelli elevati di epcidina siano stati proposti come spiegazione della produzione di emazie normocitiche-normocromiche nell’AI, pur in presenza di concentrazioni di ferro limitate. Infatti, livelli elevati di epcidina causano la degradazione di ferroportina anche nei precursori eritroidi, incrementandone il contenuto di ferro (Zhang DL et al, 2018). Ciò a differenza di quanto succede nella sideropenia classica, ove i livelli di epcidina sono tipicamente soppressi o assenti (Camaschella C e Girelli D, 2020; Camaschella C et al, 2020), per cui i precursori eritroidi rilasciano facilmente lo scarso ferro disponibile attraverso la ferroportina.

 

Laboratorio

 

L’anemia dell’infiammazione è tipicamente normocitico-normocromica, di grado moderato con livelli di Hb in genere tra 8-10 g/dl; sideremia e saturazione della transferrina sono tendenzialmente ridotti, mentre i livelli di ferritina sono normali se non addirittura aumentati (Weiss G et al, 2019). L’anemia è un meccanismo di adattamento ed è in genere ben tollerata.

 

Trattamento

 

Nell’AI non esistono terapie specifiche. L’AI è reversibile quando la malattia di base regredisce con il trattamento ad essa rivolto, come ben dimostrato da un recente studio su pazienti con tubercolosi cronica (Cercamondi CI et al, 2021).

La terapia marziale non è generalmente indicata e, soprattutto nelle forme acute, può essere potenzialmente dannosa. Si pensi ad esempio all’anemia in corso di sepsi, ove vi è il rischio che il ferro possa essere utilizzato dal microrganismo invadente piuttosto che dall’ospite.

La somministrazione di eritropoietina o derivati è di routine nell’insufficienza renale cronica, indicata in alcune forme tumorali in trattamento chemioterapico e in casi selezionati di mielodisplasie a basso rischio.

Sono in corso varie sperimentazioni con nuovi agenti in grado di modulare negativamente l’epcidina. Tali farmaci includono oligomeri sintetici in grado di catturare l’epcidina, inibitori di molecole attivanti l’epcidina (es. agenti anti-BMP6) e vari altri (per una review si veda Hawula ZJ et al, 2019). Al momento, tuttavia, non sono disponibili risultati pienamente convincenti. Al contrario, sta diventando evidente come la patogenesi molecolare dell’AI sia complessa e eterogenea a seconda della patologia di base, e come il solo controllo del ferro possa non essere sufficiente.

 

Forme miste, ove infiammazione e carenza assoluta di ferro possono coesistere

 

Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze in favore dell’esistenza di forme miste, in cui accanto all’infiammazione (talora solamente subclinica) si può instaurare un progressivo depauperamento dei depositi marziali. Tali forme, unitamente ai meccanismi che possono concorrere allo sviluppo della carenza marziale assoluta sono elencate nella Tabella IV, e comprendono alcune condizioni croniche multifattoriali molto frequenti nella pratica clinica quali ad es. lo scompenso cardiaco cronico.

 

 

Tabella IV. Patologie infiammatorie croniche ove all’AI si associa il rischio di sviluppo di carenza marziale assoluta

 

Diagnosi

 

In questi casi l’anemia tende a divenire ipocromica-microcitica, ma ciò non rappresenta un criterio assoluto. Il riconoscimento di sideropenia assoluta in corso di AI rappresenta una difficoltà diagnostica ancora non del tutto risolta. Nel caso dello scompenso cardiaco, valori decisionali inizialmente utilizzati in modo empirico ma successivamente validati in trial clinici e pertanto incorporati nelle più recenti linee-guida sono rappresentati da ferritina <100 ng/ml, oppure fino a 300 mg/ml in presenza di una saturazione della transferrina ridotta (< 20%) (McDonagh TA et al, 2021). Le linee-guida dell’European Society of Cardiology raccomandano uno screening periodico dell’assetto marziale in tutti i pazienti con scompenso cardiaco (classe I/C) e la supplementazione con ferro carbossimaltosio per via parenterale in tutti i pazienti con frazione di eiezione <45% (<50% se recentemente ospedalizzati) che rientrano nei criteri laboratoristici sopra riportati (classe IIa/A) (McDonagh TA et al, 2021). Da notare che in questi pazienti la somministrazione di ferro per via orale è risultata per lo più inefficace, probabilmente per l’edema della mucosa intestinale e i livelli di epcidina potenzialmente aumentati secondariamente all’infiammazione subclinica tipica dello scompenso cardiaco (Lewis GD et al, 2017). Fa eccezione un recente studio pilota con ferro liposomiale (Karavidas, A et al, 2021), che necessita tuttavia di conferme.

I medesimi valori proposti per lo scompenso cardiaco potrebbero ragionevolmente essere considerati per analogia in altre patologie infiammatorie quali quelle elencate in Tabella IV, sebbene le evidenze a supporto non siano solide come nel caso dell’insufficienza cardiaca (Cappellini MD et al, 2017).

Come elementi differenziali basati su differenze fisiopatologiche sono stati proposti il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTfR), aumentato nella sideropenia assoluta e normale/ridotto nella sideropenia in corso di infiammazione e soprattutto il rapporto sTfR/log ferritina (Tabella II). E’ possibile che il dosaggio di epcidina possa essere utile in futuro, ma nessuno dei test proposti è in grado di riconoscere tutte le forme. La valutazione clinica del singolo paziente e della globalità dei test di laboratorio resta essenziale per una diagnosi corretta.

 

Trattamento

 

Nello scompenso cardiaco il ruolo della supplementazione marziale per via parenterale è ben dimostrato (McDonagh TA et al, 2021).

Va peraltro menzionato come alcuni Autori abbiano avanzato perplessità nei riguardi di una somministrazione eccessivamente “liberale” di ferro per via parenterale nei pazienti cardiopatici, per potenziali rischi di danno ai miocardiociti per induzione di ferroptosi (Koleini N et al, 2021). Secondo tali Autori la supplementazione marziale nei pazienti con scompenso cardiaco dovrebbe essere riservata a quelli con carenza marziale ragionevolmente certa (ossia con ferritina <100 ng/ml) e sconsigliata nel gruppo più ampio di soggetti con ferritina compresa tra 100-300 ng/ml e saturazione della transferrina <20% (Koleini N et al, 2021). Secondo tali Autori la supplementazione marziale nei pazienti con scompenso cardiaco dovrebbe essere riservata a quelli con carenza marziale ragionevolmente certa (ossia con ferritina <100 ng/ml) e sconsigliata nel gruppo più ampio di soggetti con ferritina compresa tra 100-300 ng/ml e saturazione della transferrina <20% (Koleini N et al, 2021). Tale presa di posizione è stata decisamente criticata da altri Autori che rimarcano come i rischi teorici sopra citati non siano stati sinora riportati in vivo, e ritengono più in generale che le evidenze a favore del ferro ev siano ampiamente solide e supportate (Auerbach M et al, 2021).

 

Anemia sideropenica da iperproduzione ectopica di epcidina

 

Si tratta di una forma di anemia microcitica estremamente rara, identificata in pazienti pediatrici affetti da un disturbo raro del metabolismo del glucosio, la glicogenosi dovuta a deficit di glucosio-6-fosfatasi. Questi pazienti possono sviluppare nel tempo adenomi epatici. Nel caso in cui gli adenomi siano ipersecernenti epcidina si instaura un’anemia di grado moderato con le caratteristiche dell’anemia di tipo infiammatorio che risponde alla rimozione dell’adenoma (Weinstein DA et al, 2002).

 

ANEMIE GENETICHE  CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO

 

Iron-refractory iron deficiency anemia

 

L’iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) è un’anemia ereditaria recessiva simile all’anemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacità di assorbire il ferro per eccessiva produzione di epcidina. L’anemia non risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui la definizione di “anemia refrattaria al ferro”. È la più frequente anemia microcitica da alterazione genetica del metabolismo del ferro, anche se mancano dati epidemiologici su larga scala (Camaschella C e Pagani A, 2021). Definita come entità nosologica nel 2008 (Finberg KE et al, 2008), sono pubblicati in letteratura oltre 100 casi di diversa origine geografica (De Falco L et al, 2014).

IRIDA è causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 che codifica per matriptasi-2 sul cromosoma 22. Si tratta di una proteasi con serina nel sito attivo, che funge da inibitore del pathway di attivazione di epcidina. L’eccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth E et al, 2004b), blocca il rilascio di ferro al plasma e dà luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e ferritina normale/elevata (Heeney MM e Finberg KE, 2014). L’epcidina sierica di questi pazienti è aumentata in senso assoluto o relativo, considerando che l’espressione di epcidina viene normalmente soppressa dalla sideropenia (Girelli D et al, 2016). I casi di età pediatrica riportati in letteratura, nonostante la sideropenia marcata, mostrano crescita e sviluppo psico-fisico normali.

La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica presente sin dai primi mesi di vita e l’esclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre la dimostrazione dell’aumento dei livelli di epcidina e/o la sequenza nucleotidica del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali. Alcuni casi di IRIDA con anemia lieve sono stati descritti con mutazioni di TMPRSS6 in eterozigosi. Inoltre, alcune varianti genetiche di TMPRSS6 sono state associate a un’aumentata suscettibilità allo sviluppo di anemia sideropenica o a una resistenza al trattamento con ferro orale (Donker AE et al 2016; Heeney MM et al, 2018). Talora nell’infanzia e adolescenza sono necessarie infusioni di ferro per via parenterale (Heeney MM e Finberg KE, 2014). In età adulta, riducendosi il fabbisogno, l’anemia si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione della transferrina restano ridotti.

Altre anemie correlate al metabolismo del ferro si accompagnano in genere a sovraccarico di ferro e come tali sono descritte nel relativo capitolo.

 

SOVRACCARICO DI FERRO

 

Il sovraccarico di ferro è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo supera i livelli considerati normali per età e sesso. Lievi sovraccarichi di ferro non si associano a evidente sintomatologia clinica. Incrementandosi il livello possono comparire manifestazioni cliniche importanti, soprattutto quando il ferro in eccesso supera i 5 g. Poiché il fegato è l’organo in cui si accumula principalmente il ferro, il dosaggio del ferro epatico (LIC = liver iron concentration) è considerato una buona stima del ferro totale dell’organismo. Studi nei soggetti talassemici politrasfusi hanno permesso di definire stime di LIC  “di sicurezza” e valori associati a danno d’organo. A fronte di valori normali (LIC <1,2 mg Fe/g tessuto in peso secco) si definisce un sovraccarico lieve in presenza di  3-7 mg/g, moderato per un LIC compreso tra >7 e < 15 mg/g e grave se > 15 mg Fe per grammo di tessuto. Esiste una discreta corrispondenza tra valori di ferritina e sovraccarico epatico nei soggetti politrasfusi, mentre nelle forme talassemiche non trasfusione-dipendenti il valore della ferritina sierica può sottostimare il sovraccarico (Musallam KM et al, 2012). E’ importante sottolineare che non esiste corrispondenza tra ferritina e sovraccarico di ferro cardiaco. Inoltre, livelli elevati di ferritina si riscontrano anche nei casi di flogosi per cui il dato deve essere interpretato in relazione ai valori di proteina C reattiva. Più utile del dosaggio in singolo è la variazione nel tempo della ferritina. I parametri utilizzabili in clinica per definire il sovraccarico di ferro sono indicati nella Tabella V.

 

 

Tabella V: Parametri utilizzati per la determinazione del sovraccarico di ferro.

 

Classificazione del sovraccarico di ferro

 

Il sovraccarico di ferro può avere cause genetiche o acquisite. Le forme principali sono riassunte nella Tabella VI che considera separatemente forme associate ad anemia e forme non associate ad anemia, queste ultime prevalentemente di origine epatica. La forma più frequente di sovraccarico genetico non associato ad anemia è l’emocromatosi ereditaria. Altre forme, molto rare, dipendono da mutazioni in geni coinvolti nel metabolismo o omeostasi del ferro.

Tra le forme acquisite le trasfusioni di sangue croniche sono la causa principale del sovraccarico sistemico di ferro, seguite dalle anemie “iron loading” che tramite l’eritropoiesi inefficace e la produzione di ERFE aumentano l’assorbimento intestinale di ferro. Infine, sovraccarichi limitati al parenchima epatico dipendono da epatopatie croniche che riducono la produzione di epcidina.

 

Tabella VI: classificazione del sovraccarico di ferro.

 

SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO NON ASSOCIATO A ANEMIA

 

Emocromatosi ereditaria

 

L’emocromatosi ereditaria, malattia nota come “diabete bronzino” sin dal XIX secolo, è caratterizzata da accumulo di ferro a livello dei parenchimi, specialmente del fegato. II ferro favorisce la formazione di radicali liberi dell’ossigeno, che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica.

L’emocromatosi come malattia è una patologia rara, mentre sono frequenti il genotipo a rischio e la manifestazione biochimica del sovraccarico di ferro, che si traduce in aumento della saturazione della transferrina e della ferritina. L’emocromatosi è una malattia geneticamente eterogenea, che può essere causata da mutazioni in geni diversi. La forma classica e più frequente è dovuta a mutazioni di HFE (geneticamente definita di tipo 1), una forma grave o “giovanile” (tipo 2) dipende nella maggior parte dei casi da mutazioni di hemojuvelin e, raramente, di epcidina, una forma molto rara (tipo 3) è causata da mutazioni del secondo recettore della transferrina (TFR2) (Tabella VI) (Brissot P et al, 2018). Queste forme si trasmettono con carattere recessivo, e la loro patogenesi è da ricondurre al deficit più o meno marcato di epcidina poichè le proteine inattivate nelle diverse forme sono coinvolte nella regolazione della sintesi di epcidina. Hemojuvelin è corecettore delle BMP, essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD, HFE e TFR2 sono verosimilmente modulatori della principale via di segnale di attivazione di epcidina (Hentze MW et al, 2010) (Figura I).

Mutazioni di ferroportina sono trasmesse con modalità dominante e sono clinicamente eterogenee. Se la mutazione è “gain of function”comporta cioè un guadagno di funzione, ad esempio impedendo il legame di ferroportina all’epcidina, il ferro esportato dalla ferroportina mutata viene rilasciato in modo sregolato nella circolazione, aumenta la saturazione della transferrina e si accumula nel fegato e in altri organi. Le manifestazioni cliniche da “resistenza all’epcidina” (geneticamente definita emocromatosi di tipo 4) sono identiche a quelle dell’emocromatosi recessiva da deficit di produzione di epcidina e il sovraccarico epatico e parenchimale può essere grave (Pietrangelo A, 2017).

Un working group dell’International Society for the Study of Iron in Biology and Medicine (BIOIRON) ha recentemente proposto una classificazione semplificata dell’emocromatosi soprattutto per uso clinico, utile quando una dettagliata caratterizzazione molecolare non è disponibile (Tabella VI). Tale classificazione separa inoltre nettamente la malattia da ferroportina dovuta a mutazioni “loss of function” dall’emocromatosi classica (Girelli D et al, 2021).

 

Figura I. Schema del meccanismo di azione di epcidina e della sua regolazione ferro-dipendente (modificata da Girelli D et al, 2021). La sintesi epatica di epcidina è regolata dal ferro mediante BMP6 (e in minor misura BMP2) prodotte dalle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici. In presenza del corecettore hemojuvelin (HJV) le BMP si legano ai recettori (BMPRI e II) attivando la trasmissione del segnale mediante fosforilazione (P) delle proteine SMAD. Il complesso SMAD attivato migra nel nucleo dove si lega a sequenze specifiche del promotore di epcidina (HAMP). Un modello proposto prevede che, a seguito dell’incremento della transferrina (TF) diferrica, HFE, normalmente legato a TFR1, si leghi a TFR2, in questo modo partecipando all’attivazione di epcidina, con meccanismo ancora non definito.

 

Nell’emocromatosi più comune, HFE-correlata, l’omozigosi per la sostituzione cisteina con tirosina in posizione 282 (C282Y) è presente nel 60-90% dei casi e il genotipo C282Y/H63D (sostituzione istidina->acido aspartico in posizione 63) in casi più rari, in genere meno gravi. Le alterazioni biochimiche dei parametri del ferro sono presenti nel 70% dei maschi adulti e in meno del 30% delle femmine. Nelle forme da mutazioni di HJV o HAMP il sovraccarico di ferro è grave e l’insorgenza dei sintomi si ha in genere nella seconda-terza decade di vita in entrambi i sessi, con cardiomiopatia e ipogonadismo come manifestazioni caratteristiche. Se non trattata questa forma presenta elevata morbilità e mortalità per le complicanze cardiache. Nei rari pazienti con emocromatosi da mutazioni di TFR2 l’esordio può essere precoce, ma con scarsa tendenza alla progressione (Sandhu K et al, 2018). La distinzione tra forme giovanili e adulte a seconda del gene mutato è meno netta nei rari pazienti con emocromatosi decritti in Asia o Giappone, dove peraltro la forma HFE-correlata è praticamente asssente. L’uso di next generation sequencing nella diagnostica ha messo in evidenza forme di emocromatosi cosiddette “digeniche” dovute a mutazioni in eterozigoti in geni diversi (es. HFE e TFR2 o HFE e HJV) (Brissot P et al, 2018; Girelli D et al, 2021).

 

Clinica

 

Sono sintomi iniziali di sovraccarico di ferro astenia, apatia e dolori addominali, epatomegalia, mentre i test di laboratorio evidenziano alterazione degli enzimi epatici, e dei parametri marziali. Nell’uomo possono essere presenti riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata il danno ossidativo da ferro può portare allo sviluppo di fibrosi e cirrosi epatica, diabete di tipo 2, ipogonadismo (più raramente altre endocrinopatie), miocardiopatia, artropatia e pigmentazione cutanea. Lo scompenso cardiaco refrattario al trattamento o aritmie maggiori sono la più grave manifestazione di interessamento cardiaco soprattutto nelle forme ad insorgenza precoce. Il colorito bronzino della cute è dovuto all’aumento di sintesi di melanina. L’artropatia colpisce tipicamente le articolazioni metacarpofalangee del secondo e terzo dito, ma anche polso e ginocchia con deposizione nella sinovia di pirofosfato di calcio o condrocalcinosi. I pazienti cirrotici, anche dopo deplezione di ferro, restano suscettibili allo sviluppo di epatocarcinoma che rappresenta la causa principale di morte nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica.

 

Diagnosi

 

L’aumento della saturazione della transferrina (>45%, e sino al 100 % nei casi più gravi), è caratteristica di tutte le forme recessive. A saturazioni elevate (>60-70%) compare in circolo il Non-Transferrin-Bound-Iron (NTBI) legato a piccole molecole quali citrato e albumina. NTBI è responsabile di danno parenchimale perchè facilmente internalizzato dalle cellule parenchimali epatiche, pancreatiche e cardiache. I livelli di ferritina aumentano proporzionalmente all’accumulo di ferro. La biopsia epatica può documentare il grado di fibrosi e permettere di determinare la concentrazione di ferro (LIC). Non viene più eseguita in fase diagnostica, ma è utile per ragioni prognostiche nei soggetti con ferritina >1000 ng/ml. In questi casi è indicata una stadiazione completa della malattia per escludere complicanze d’organo, soprattutto cardiache e pancreatiche (Brissot P et al, 2018). La RMN permette il dosaggio non invasivo del ferro epatico e tecniche T2* permettono la quantificazione del ferro cardiaco (Daar S et al, 2020), pancreatico e ipofisario (Wood JC, 2014). L’elastografia epatica mediante Fibroscan è un metodo non-invasivo e affidabile per la diagnosi di fibrosi epatica, e soprattutto per il suo monitoraggio. Il test genetico, di comune esecuzione, è essenziale per la diagnosi e lo screening familiare nelle forme correlate a HFE. Il riferimento a centri specialistici è importante per la diagnosi di forme non correlate a mutazioni di HFE. La terapia deve comunque essere decisa su base clinica, in relazione all’entità del sovraccarico epatico.

 

Terapia

 

La terapia dell’emocromatosi consiste nella ferrodeplezione che si basa su salassi settimanali di circa 350-500 ml di sangue previo controllo dell’emocromo. Nonostante la non progressività del sovraccarico di ferro osservata negli anni in alcuni studi, c’è un sostanziale accordo che la terapia nelle forme classiche non debba essere procrastinata ma iniziata quando la ferritina è superiore ai valori normali di controllo (Adams PC e Barton JC, 2010; Brissot P et al, 2018; Kowdley KV et al, 2019).

Si considera ferrodepleto un paziente con ferritina intorno a 50 ng/ml. L’eccessiva ferrodeplezione va evitata perché, riducendo ulteriormente la produzione di epcidina per lo stimolo eritropoietico, può indurre un aumento dell’assorbimento del ferro. Dopo la fase di deplezione i pazienti dovrebbero mantenere i livelli di ferritina a valori normali (50-100 ng/ml), il che richiede in genere un mantenimento di 3-4 salassi/anno. Con la salassoterapia migliorano l’astenia, i dolori addominali, la pigmentazione cutanea; si arresta il danno epatico e regredisce la fibrosi lieve; il diabete e la cardiopatia in fase iniziale possono migliorare, ma la cirrosi è irreversibile e l’ipogonadismo richiede terapia sostitutiva. L’andamento dell’artropatia è indipendente dalla salassoterapia.

Terapia ferrochelante con desferrioxamina è indicata nei pazienti con concomitante anemia, cardiopatici o cirrotici. Si effettua al dosaggio di 20-40 mg/kg sottocute con cronoinfusore per 8-10 ore al giorno. I chelanti orali deferiprone e deferasirox non sono al momento approvati per il trattamento dell’emocromatosi classica. Casi sporadici con sovraccarico cardiaco sono stati trattati off label con chelanti orali. Il primo trial di fase I/II per deferasirox nei pazienti con emocromatosi non cirrotici ha dimostrato un’efficacia dose-dipendente, ma effetti collaterali di tipo gastrointestinale e quindi una limitata adesione dei pazienti (Cancado R et al, 2015). Le nuove conoscenze sulla regolazione dell’omeostasi del ferro stanno portando a sviluppare approcci di manipolazione del pathway epcidinico, efficaci in modelli preclinici di sovraccarico di ferro (Casu C et al, 2018). Ulteriori studi potranno valutare la potenziale utilità di trattamenti alternativi alla salassoterapia, utili in casi selezionati.

Il trapianto d’organo (cardiaco o epatico) deve essere considerato in soggetti giovani diagnosticati in fase avanzata e va comunque effettuato dopo deplezione di ferro, per evitare complicanze post-trapianto, legate alla tossicità della procedura e alla maggiore suscettibiità alle infezioni del paziente con sovraccarico. Raccomandazioni per il trattamento della forma di emocromatosi HFE-correlata sono proposte dalla Hemochromatosis International Taskforce (Adams P et al, 2018) e dall’American Society of Gastroenterology (Kowdley KV et al, 2019).

 

Malattia da ferroportina

 

La “malattia da ferroportina” trasmessa sempre con modalità dominante dà invece luogo ad accumulo di il ferro nei macrofagi, in quanto le mutazioni “loss of function” rendono ferroportina meno efficiente nel rilascio di ferro, e l’eritropoiesi può divenire ferro-carente, simulando una condizione simile a quella dell’ anemia dell’infiammazione. I soggetti affetti presentano ferritina elevata e saturazione della transferrina normale/ridotta. Le complicanze cliniche sono rare anche per valori molto elevati di ferritina in quanto l’accumulo di ferro è prevalente nel reticoloendotelio e risparmia il parenchima epatico. Va rilevato che i pazienti con malattia da ferroportina non tollerano la salassoterapia intensiva per la facile insorgenza di anemia. Infatti la richiesta di ferro da parte dell’eritropoiesi non è ben compensata dal riciclo del ferro per la ridotta attività di ferroportina.

Nella diagnosi è di aiuto il tipo di ereditarietà dominante: più membri della stessa famiglia, anche di generazioni diverse possono essere affetti. Le mutazioni sono presenti in eterozigosi e sono sempre di tipo missenso (Pietrangelo A, 2017).

 

SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO ASSOCIATO AD ANEMIA

 

Sovraccarico di ferro primario si può osservare nelle anemie ereditarie relative a difetti del trasporto, utilizzo e riciclo del ferro. Sono tutte anemie rare, ma rappresentano entità distinte che hanno avuto un ruolo rilevante nella caratterizzazione delle proteine implicate (Camaschella C e Pagani A, 2021). Comprendono diverse forme che si differenziano dalla vera anemia sideropenica per l’atipicità dei parametri del ferro.

 

Atransferrinemia

 

L’atransferrinemia, più correttamente ipotransferrinemia è una condizione recessiva, caratterizzata da estrema riduzione della proteina di trasporto del ferro nella circolazione. Il termine “atransferrinemia” è improprio: l’assenza di transferrina è verosimilmente incompatibile con la vita. La patologia è estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto determina grave carenza di ferro a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per cui l’anemia si associa a sovraccarico di ferro. I livelli di epcidina sono molto ridotti.
Sin dalla nascita è presente anemia microcitico-ipocromica (Tabella II) grave che è incompatibile con la vita in assenza di terapia. L’anemia si associa a riduzione della transferrina circolante (<20 mg/dl) e aumento della saturazione della transferrina (>100%).
La sopravvivenza è possibile grazie a infusioni periodiche di plasma che migliorano il livello di emoglobina e aumentano i livelli di epcidina nel siero (Trombini P et al, 2007).

 

Anemia da deficit di DMT1

 

Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) è una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni inattivanti il trasportatore di metalli divalenti, essenziale nell’assorbimento intestinale del ferro inorganico dal lume e nel ciclo endosomico del recettore della transferrina . Si tratta di una patologia molto rara: i casi descritti in letteratura sono meno di 10. Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a livello duodenale la carenza di DMT1 è verosimilmente compensata dall’assorbimento di eme. I soggetti affetti presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravità, che in alcuni casi ha richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon A e De Falco L, 2009). I livelli di ferro, saturazione della transferrina e ferritina sono elevati. Anche i livelli del recettore solubile della transferrina (sTfR) sono elevati (Tabella II), come nella sideropenia, segno di utilizzo insufficiente di ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La diagnosi molecolare richiede la determinazione della sequenza nucleotidica del gene SLC11A2 che codifica per DMT1. Sovraccarico di ferro epatico è presente in quasi tutti i pazienti, mentre i livelli di epcidina normali/ridotti sono inappropriati.
Non esiste terapia causale. L’impiego di eritropoietina ricombinante in singoli casi determinava incremento dell’Hb, riduzione parziale del sovraccarico e abolizione della necessità trasfusionale (Iolascon A e De Falco L, 2009). Tuttavia, non si osservavano modificazioni degli indici eritrocitari, indicando che l’eritropoietina non migliora l’utilizzo del ferro, ma stimola unicamente l’eritropoiesi globale.

 

Anemie Sideroblastiche Congenite

 

Le anemie sideroblastiche sono caratterizzate da accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti, il che da luogo ai cosiddetti sideroblasti ad anello dopo colorazione di Perl’s sugli strisci di sangue midollare. Le forme ereditarie sono rare e dovute a deficit dell’utilizzo mitocondriale di ferro per la sintesi dell’eme o nel metabolismo dei complessi ferro-zolfo. Anemie acquisite con sideroblasti ad anello sono le forme mielodisplastiche definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts) (vedi oltre) o raramente secondarie all’abuso di alcool o all’esposizione a tossici/farmaci come gli antitubercolari isoniazide o cicloserina.

L’anemia sideroblastica ereditaria è geneticamente eterogenea (Tabella VI). La forma più comune è trasmessa con eredità legata al sesso, per deficit dell’enzima eritroide-specifico delta-amino-levulinato-sintetasi-2 (ALAS2), localizzato sul cromosoma X. Colpisce prevalentemente i maschi; le femmine possono manifestare sintomi nel caso di marcata inattivazione del cromosoma X che porta l’allele normale. Una forma più grave della precedente, spesso trasfusione-dipendente e trasmessa come carattere recessivo, è causata da mutazioni di SLC25A38, un trasportatore mitocondriale eritroide-specifico della glicina, l’aminoacido essenziale per la sintesi di ALA. Forme recessive molto rare sono dovute a mutazioni di geni implicati nella biogenesis e utilizzo dei complessi ferro-zolfo, quali glutaredossina (GLRX)5, descritta in alcuni pazienti di etnia diversa. Una forma, legata al sesso, associata ad atassia spinocerebellare, dipende da mutazioni dell’“ATP binding cassette B7” (ABCB7), proteina coinvolta nel metabolismo mitocondriale dei complessi ferro/zolfo (Bottomley SS e Fleming MD, 2014). Rari casi sindromici con interessamenti di organi diversi e talora immunodeficienza sono di interesse pediatrico (Ducamp S e Fleming MD, 2019).
L’anemia è microcitico-ipocromica con sideremia e ferritina elevate (Tabella 2). La colorazione di Perl’s dello striscio midollare è diagnostica: i sideroblasti ad anello rappresentano > 30% degli eritroblasti. La diagnosi differenziale nei soggetti adulti si pone con le forme mielodisplastiche RARS, in genere macrocitiche. La definizione delle basi molecolari di quest’ultime anemie sideroblastiche prevalentemente associate a mutazioni del gene SF3B1 che codifica per un componente essenziale dello splicing (Patnaik MM e Tefferi A, 2021) è di aiuto nella diagnosi differenziale nei casi complessi. Alcune forme di anemia sideroblastica da deficit di ALAS2 migliorano dopo trattamento con piridossalfosfato (vitamina B6). Forme gravi, come tutte le forme recessive, richiedono terapia trasfusionale cronica (Bottomley SS e Fleming MD, 2014; Ducamp S e Fleming MD, 2019).

Il sovraccarico marziale, che si può sviluppare anche indipendentemente dalle trasfusioni, richiede terapia chelante del ferro o, qualora l’anemia sia molto lieve, salassoterapia. In alcuni casi (XLSA o deficit di GRX5) il livello di emoglobina migliora dopo ferrodeplezione .

 

Aceruloplasminemia

 

L’aceruloplasminemia è una patologia recessiva rara dovuta a mutazioni nel gene della ceruloplasmina (CP), ossidasi rame-dipendente, essenziale per mobilizzare il ferro dai macrofagi, epatociti e cellule del sistema nervoso centrale. Si tratta di una forma sindromica in cui l’anemia rappresenta un aspetto minore. I rari pazienti affetti presentano lieve anemia, sviluppano sovraccarico di ferro e possono presentare in età adulta diabete, degenerazione retinica, e progressivi sintomi neurologici (blefarospasmo, tremori, atassia) e psichiatrici (sino alla demenza) (Marchi G et al, 2019, Vila Cuenca M et al, 2020).

L’anemia è normocitico-normocromica con ridotta saturazione della transferrina e ferritina elevata (Tabella II). Può precedere l’insorgenza delle altre complicanze e quindi il suo riconoscimento può favorire la diagnosi precoce. La ceruloplasmina è indosabile nel siero. Il ferro si accumula nel fegato, pancreas e nuclei della base, dove può essere quantizzato mediante Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). Non esiste terapia causale. Sono sperimentali i trattamenti con chelanti orali del ferro (deferiprone) in grado di superare la barriera emato-encefalica. Infusione umana di CP migliora il deposito di ferro e il quadro neurologico nel topo (Zanardi A et al, 2018).

 

SOVRACCARICO DI FERRO ACQUISITO ASSOCIATO A ANEMIA

 

Il sovraccarico di ferro secondario più comune consegue a trasfusioni ripetute di sangue per anemie congenite, quali ad esempio la beta-talassemia omozigote, l’anemia di Blackfan Diamond o acquisite, quali le mielodisplasie, leucemie croniche, pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo. Ogni ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro e poichè non esiste un meccanismo attivo di eliminazione del ferro, la trasfusione di 20 U di emazie può in tempi relativamente brevi raddoppiare il ferro totale dell’organismo. Il ferro in eccesso si deposita inizialmente nei macrofagi che rilasciano in circolo più ferro, aumentando la saturazione della transferrina e il rilascio di ferro ai parenchimi. Coesiste un effetto dell’NTBI che, captato da fegato, cuore e pancreas, esercita la sua tossicità tramite la generazione di radicali reattivi dell’ossigeno. La rapidità del sovraccarico favorisce il deposito cardiaco e l’insorgenza di manifestazioni gravi, molto ben studiate nella talassemia omozigote trasfusione-dipendente ma di rilievo anche in pazienti anziani politrasfusi ad esempio per MDS a basso rischio.

 

Iron loading anemias

 

Sovraccarico di ferro acquisito si può realizzare anche indipendentemente dalle trasfusioni nelle cosidette “Iron loading anemias”, anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace (Tabella 6) (Camaschella C et al, 2020). In questi casi il midollo eritroide sopprime la produzione di epcidina, attraverso il rilascio di molecole, quali l’eritroferrone (ERFE), prodotto dagli eritroblasti stimolati dall’eritropoietina (Kautz L et al, 2014, Kautz L e Nemeth E, 2014). Gli esempi più noti sono le forme di talassemie intermedia o come vengono attualemtne definite “Non trasfusione-dipendenti (NTDT), le anemie diseritropoietiche (Iolascon A et al, 2020) e sideroblastiche congenite (Ducamp S e Fleming MD, 2019). Sono “iron loading” anche le anemie acquisite con sideroblasti ad anello, mielodisplastie-RS un tempo definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts), che a differenza delle forme congenite hanno emazie normo o macrocitiche. Sono associate nella grande maggioranza dei casi a mutazioni di un componente del meccanismo dello splicing, SF3B1 (Papaemmanuil E et al, 2011). Anche alcune forme di anemie emolitiche, come tra le enzimopatie il difetto di Piruvatochinasi e tra i difetti di membrana la xerocitosi si associano a sovraccarico di ferro, le prime con meccanismo ERFE-dipendente, le ultime con meccanismo descritto come ERFE indipendente, anche se ancora non del tutto chiarito.

 

Clinica

 

Le manifestazioni cliniche del sovraccarico sono identiche a quelle dell’emocromatosi e comprendono cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete, endocrinopatie e pigmentazione cutanea. Possono essere più gravi in quanto al danno da ferro si aggiunge il danno da ipossia quando l’anemia è rilevante.
Data la rapidità dell’accumulo, il sovraccarico nei soggetti politrasfusi è soprattutto cardiaco. Le conseguenze della cardiomiopatia da ferro (scompenso cardiaco e aritmie maggiori) hanno rappresentato a lungo la causa principale di mortalità nei pazienti talassemici. Con l’aumento della sopravvivenza l’epatocarcinoma si può osservare in soggetti talassemici anziani, politrasfusi, non ben chelati in passato e in genere cirrotici (Finianos A et al, 2018).

Nei pazienti politrasfusi è utile il calcolo del bilancio del ferro (ferro introdotto con le trasfusioni – ferro eliminato con la terapia chelante) e il dosaggio della ferritina (soprattutto le sue variazioni nel tempo). Tuttavia, la diagnosi corretta di sovraccarico richiede la dimostrazione di un aumento di ferro nei tessuti. Un tempo ciò era possibile solo con la biopsia epatica e la determinazione del LIC; attualmente il LIC è misurato in modo non invasivo con la RMN. La T2*, disponibile in centri dedicati, è divenuta il metodo di scelta per la quantizzazione del ferro cardiaco, dal momento che la ferritina non correla con il deposito di ferro nel cuore. Sulla base dei valori di RMN il sovraccarico cardiaco è definito lieve per valori di T2 compresi tra 14-20 millisecondi, moderato per valori tra 8-14 e severo se T2 è inferiore a 8 ms (nel soggetto normale T2* è sempre superiore a 20ms). Importante il follow up del danno epatico tramite fibroscan, e la sorveglianza per l’epatocarcinoma, come descritto per l’emocromatosi.

 

Terapia chelante del ferro

 

Il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti anemici si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro. I protocolli di trattamento attuali si devono soprattutto agli studi sulle sindromi talassemiche. La terapia si inizia in genere dopo l’infusione di circa 20 unità di emazie o per valori di ferritina confermati >1000 ng/ml. Nella talassemia NTD il cut off che si usa è più basso (800ng/ml), dal momento che la ferritina sottostima il reale sovraccarico (Taher AT et al, 2021). Il chelante più usato in passato è stato la deferoxamina, impiegata per via parenterale, generalmente sottocute con microinfusore per 8-12 ore al giorno. La desferioxamina è stata ed è tuttora usata anche e.v. in infusione continua ad alte dosi per cicli brevi in pazienti con scompenso cardiaco da ferro, con buoni risultati o in trattamenti combinati con chelanti orali. La chelazione per via orale è preferenzialmente utilizzata per il trattamento cronico. Deferiprone è efficace nella rimozione del ferro cardiaco, ma può raramente determinare effetti collaterali gravi (agranulocitosi) su base idiosincrasica per cui richiede il monitoraggio dell’emocromo (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018). Deferasirox trova indicazione nel paziente trasfuso e ha una buona tollerabilità ed efficacia anche in età pediatrica. Una formulazione di deferasirox basata su di una compressa rivestita è risultata più accettabile dai pazienti e in grado di migliorare la compliance al trattamento chelante. Linee guida sono state sviluppate da esperti per il trattamento chelante dei pazienti (Taher AT et al, 2021). In pazienti con cardiopatia si possono usare terapia di combinazione con deferoxamina e deferiprone o deferoxamina e deferasirox (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018; Aydinok K et al, 2015). 
Dati recenti indicano che composti in grado di migliorare l’eritropoiesi inefficace agendo sul pathway TGF-beta migliorano l’anemia e riducono la necessità trasfusionale e il sovraccarico di ferro nei pazienti talassemici (Cappellini MD et al, 2020). Trial di fase III sono in corso per le forme NTD (Piga A et al, 2019). Lo stesso farmaco è in grado di migliorare l’anemia in mielodisplasie con sideroblasti ad anello dovute a mutazioni di SF3B1 (Fenaux P et al, 2020) indicando che alcuni meccanismi che sottendono all’eritropoiesi inefficace sono comuni alla beta-talassemia e a questo tipo di mielodisplasie. Per tali ragioni dopo i risultati incoraggianti dei trials di fase 3 il luspatercept è stato pprovato per il trattamento della talassemia trasfusione dipendente e delle MDS a basso rischio sia da FDA che da EMA. Analogamente, approcci basati sull’incremento di epcidina attraverso la manipolazione del pathway di regolazione stanno entrando in trials clinici per pazienti talassemici trasfusione-dipendenti (Casu C et al, 2018).

 

SOVRACCARICO DI FERRO ACQUISITO ANEMIA-INDIPENDENTE

 

Un sovraccarico di ferro modesto può essere secondario all’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, come si riscontra soprattutto in soggetti maschi di mezza età in corso di sindrome metabolica. Nella sindrome metabolica coesistendo un quadro di lieve flogosi la ferritina è incrementata ma la saturazione della transferrina è in genere normale e l’accumulo di ferro epatico è modico. Questo tipo di iperferritinemia è molto comune nei soggetti maschi di mezza età che spesso vengono erroneamente sottoposti al test genetico per sospetta emocromatosi. Modesto sovraccarico si può osservare anche in epatopatie croniche da infezione virale. In queste forme però, a differenza dell’emocromatosi, il sovraccarico è limitato al tessuto epatico e non diviene mai sistemico. La terapia deve iniziare dalla dieta e dallo stile di vita, ridurre l’alcool, perdere peso e in secondo luogo moderata salassoterapia.

 

Iperferritinemia isolata

 

Esistono casi familiari di iperferritinemia isolata con normale saturazione della transferrina, assenza di sovraccarico di ferro e di sintomatologia clinica. Questi pazienti devono essere riconosciuti per essere informati della situazione benigna e per evitare esami inutili e costosi e lunghi follow-up non necessari.

 

Iperferritinemia-cataratta

 

La sindrome iperferritinemia-cataratta è una malattia rara, autosomica dominante. E’ causata da mutazioni eterozigoti dell’elemento IRE nella regione 5’ non tradotta (UTR) del messaggero della L-ferritina. Le mutazioni impediscono il legame IRE-IRP in condizioni di carenza di ferro per cui la traduzione della proteina diviene costitutiva e ferro-indipendente. I pazienti hanno livelli elevati di ferritina con sideremia e saturazione della transferrina in range normale, senza evidenza di accumuli di ferro. La ferritina in eccesso si deposita elettivamente nel cristallino, causando cataratta bilaterale congenita o ad esordio precoce. I pazienti non presentano altri sintomi e spesso la diagnosi viene posta tardivamente in età adulta. L’intervento oculistico è l’unico presidio terapeutico (Girelli D et al, 2001).

Esistono rari casi familiari di iperferritinemia isolata, senza mutazioni nell’IRE del messaggero della L-ferritina e senza cataratta. In alcuni casi è stata documentata una mutazione che determina la sostituzione treonina isoleucina all’aminoacido 30 (p.Thr30Ile) nella sequenza codificante della L-ferritina. I soggetti studiati presentavano un alto grado di glicosilazione della ferritina circolante, suggerendo che la mutazione favorisca la secrezione della ferritina nella circolazione. In altri casi non si sono documentate mutazioni.

 

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A cura di:

Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano

Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi

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