Disordini del metabolismo del ferro
Contenuti:
INTRODUZIONE
I disordini del metabolismo del ferro possono comportare deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite. Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie dei disordini cronici o dellāinfiammazione) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati primariamente gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Le forme genetiche di deficit o sovraccarico di ferro sono state meglio definite negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle nostre conoscenze sul metabolismo del ferro e sulla sua regolazione (Camaschella C et al, 2020; Muckenthaler MU et al, 2017).
ANEMIE ACQUISITE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO
Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro assoluta o relativa (funzionale) (Camaschella C e Girelli D, 2020). Questāultima si sviluppa tipicamente durante patologie infiammatorie croniche con disregolazione del sistema immunitario, determinando le cosiddette anemie dei disordini cronici (āanemia of chronic diseasesā o ACD). In realtĆ la carenza funzionale di ferro si può verificare anche in corso di infiammazioni acute; perciò, il termine recentemente preferito ĆØ quello più semplice e omnicomprensivo di āanemie dellāinfiammazioneā (AI) (Ganz T, 2019; Weiss G et al, 2019).
Da un punto di vista pratico ĆØ utile distinguere: 1) le anemie da carenza marziale assoluta, ossia da deplezione dei depositi tissutali; 2) le anemie da carenza marziale funzionale in corso di malattie infiammatorie/infettive acute o croniche, ove i deposititi non sono ridotti ma il ferro ĆØ, di fatto, scarsamente utilizzabile per lāeritropoiesi; 3) le forme miste in cui accanto alla patogenesi infiammatoria può gradualmente svilupparsi anche una effettiva deplezione dei depositi marziali. Tale distinzione ĆØ importante riguardo alle strategie di diagnosi e correzione dellāanemia.
Sideropenia e Anemia sideropenica da carenza marziale assoluta
Il ferro ĆØ essenziale non soltanto per lāeritropoiesi, ma anche per molteplici processi metabolici, tra cui la produzione di energia (ATP) attraverso la catena respiratoria mitocondriale. Molti citocromi, infatti, contengono lāeme come gruppo prostetico. Quando il ferro totale dellāorganismo ĆØ ridotto in modo assoluto, tale condizione si ripercuote in tutti i tessuti, e, da ultimo, sullāeritropoiesi con lāinsorgenza di anemia sideropenica. Recentemente si sta affermando una crescente consapevolezza sul fatto che anche la sideropenia in assenza di anemia rappresenti di per sĆ© una condizione patologica, spesso meritevole non solo di diagnosi, ma anche di trattamento (Al-Naseem A et al, 2021; Pasricha SR et al, 2021).
Lāanemia sideropenica ĆØ la forma di anemia più frequente al mondo. LāOrganizzazione Mondiale della SanitĆ , attraverso il Global Burden of Disease (GBD) Study, stima in circa 2,36 miliardi i soggetti affetti da anemia nel mondo, prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze nutrizionali o infestazioni intestinali (Kassebaum NJ, 2016). Di questi, si ritiene che oltre la metĆ siano affetti da anemia sideropenica (Global Burden of Disease, 2017).
La sideropenia ĆØ una condizione tipicamente acquisita, anche se nellāultimo decennio si ĆØ sviluppato un grande interesse per lāindividuazione di varianti genetiche di suscettibilitĆ a svilupparla (Camaschella C, 2015; Camaschella C, 2019; De Falco L et al, 2010). Le cause di sideropenia sono molteplici e ben note (Tabella I). Alcune sono fisiologiche, come lāaumentatofabbisogno di ferro
nellāinfanzia, durante lāaccrescimento corporeo, la gravidanza e/o lāallattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. Le perdite possono essere di diversi tipi: nella donna in etĆ fertile si devono considerare le perdite mestruali eccessive, le metrorragie, le gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi, ma soprattutto in etĆ avanzata, sono frequenti le perdite, anche occulte, dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie maligne. Le donazioni di sangue ripetute possono talvolta comportare sideropenia. Il ridotto assorbimento di ferro può dipendere da gastrite atrofica autoimmune (Lenti MV et al, 2020), infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko C e Ronson A, 2009), morbo celiaco (Mahadev S et al, 2018) (spesso frusto), o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno (la sede principale dellāassorbimento del ferro) (Enani G et al, 2020), o che comportino riduzione dellāaciditĆ gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di patologie ematologiche quali lāemolisi intravascolare (ad es. nellāemoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), o disordini emorragici anche lievi, come la malattia di von Willebrand. Una sideropenia ārelativaā si può instaurare nel corso di trattamento con eritropoietina. Lāeritropoiesi stimolata dallāormone può divenire ferro carente, quando il ferro mobilizzabile dai depositi ĆØ insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough LT et al, 2010). La sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante ne ĆØ tipico esempio.
Tabella I. Meccanismi e cause principali di carenza marziale assoluta.
Nei casi complessi/recidivanti, in particolare nellāanziano si tratta sovente di condizioni multifattoriali.
Clinica
Lāanemia sideropenica da carenza assoluta ĆØ in genere pauci- o addirittura asintomatica finchĆ© il livello di Hb non ĆØ < 7-9 g/dl (Camaschella C, 2015), grazie a meccanismi di compenso che mantengono lāossigenazione tissutale, come lāaumento della portata cardiaca e lāaumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso di sangue e riducono lāaffinitĆ per lāossigeno dellāemoglobina, rispettivamente. I segni dellāanemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. Ad esempio, unāastenia da carenza muscolare di mioglobina può precedere lāanemia. In questi casi, se ci si limita allāemocromo senza valutare contemporaneamente lāassetto marziale, lāastenia può essere sottovalutata e attribuita a stress psico-fisico, o nelle giovani donne, a ānevrasteniaā (Johnson S et al 2016; Krayenbuehl PA et al, 2011). IrritabilitĆ e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo (ārestless leg syndromeā) (Frauscher B et al, 2009) si può manifestare in alcuni pazienti. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), e la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato, si riscontrano oggi solo eccezionalmente. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia. Una manifestazione rara ĆØ la āpicaā, che si esprime con la necessitĆ di mangiare sostanze non edibili (terra, gesso, argilla, ghiaccio), più comune nelle giovani donne (Barton JC et al, 2010) o nei bambini, soprattutto in popolazioni tribali.
Diagnosi di sideropenia assoluta
Nelle fasi iniziali della sideropenia si riduce il ferro di deposito, il che si traduce in una riduzione dellaferritina sierica (<30-40 ng/ml). Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%) in quanto il ferro disponibile ĆØ ridotto e la transferrina nel siero ĆØ aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perlās e lāeritropoiesi ĆØ ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia unāanemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (riduzione di MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina ĆØ <15 ng/ml. La riduzione della ferritina sierica ĆØ quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia. Eā importante notare che un recente ed elegante studio di ferrocinetica abbinato al dosaggio dellāepcidina sierica ha dimostrato come livelli di ferritina < 50 ng/ml siano probabilmente giĆ indicativi di carenza marziale precedente allo sviluppo di anemia (Galetti V et al, 2021). Altri parametri che si modificano in corso di sideropenia sono elencati nella Tabella 2 (per review si vedano (Camaschella C e Girelli D, 2020; Hershko C, 2018). Il recettore solubile della transferrina (sTfR) ĆØ elevato in condizioni di sideropenia, mentre ĆØ normale o ridotto in corso di infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina ĆØ stato proposto per lāidentificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre). Tuttavia, il dosaggio del sTfR ĆØ scarsamente disponibile, e ciò, unitamente alla complessitĆ della formula suddetta fa sƬ che tale test sia di fatto scarsamente utilizzato nella pratica clinica (Camaschella C, 2015; Camaschella C e Girelli D, 2020). La determinazione dellāepcidina, che nellāanemia sideropenica classica ĆØ marcatamente soppressa o indosabile, può essere utile quando si sospetti una rara forma genetica (IRIDA) ove per effetto di mutazioni su TMPRSS6 lāepcidina risulta invece pseudo-normale o aumentata (Girelli D et al, 2016). Inoltre, lāepcidina appare promettente come marker di sideropenia assoluta durante infiammazione (Bergamaschi G et al, 2013; Martinelli M et al, 2016; Sangkhae V e Nemeth E, 2019; Stoffel NU et al, 2019) (forme āmiste), in quanto tende a rimanere soppressa a differenza delle infiammazioni senza sideropenia assoluta ove aumenta. Il dosaggio dellāepcidina viene attualmente effettuato in pochi laboratori specializzati e necessita ancora di una piena armonizzazione tra le varie metodiche (van der Vorm L et al, 2016). Molto informative ma scarsamente utilizzate in clinica sono le protoporfirine eritrocitarie, che si elevano precocemente nellāeritropoiesi ferro-carente. Negli ultimi anni lāattenzione si ĆØ concentrata su alcuni indici eritrocitari aggiuntivi rispetto ai classici MCV/MCH. Tali indici sono rappresentati dalla percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO), e dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o āreticulocyte hemoglobin contentā (CHr). Il primo riflette lāeritropoiesi ferro-carente, il secondo aumenta precocemente in risposta alla terapia marziale. Entrambi hanno il potenziale vantaggio di essere misurati di default (quindi senza costi aggiuntivi) dai moderni analizzatori automatici per lāesame emocromocitometrico, sebbene non facciano generalmente parte del referto routinario e debbano essere richiesti specificamente dal medico. LāutilitĆ di CHr e %HYPO ĆØ attualmente consolidata prevalentemente in ambito nefrologico (Dinh NH et al, 2020), mentre mancano per il momento cut-off standardizzati per la diagnosi di sideropenia in altri contesti. LāRDW o red cell distribution width (indice di anisocitosi) ĆØ spesso aumentato, soprattutto quando coestistono globuli rossi microcitici e normali o macrocitici (reticolociti), come avviene tipicamente nella fase di ripresa dopo terapia marziale.
Tabella II: Diagnosi differenziale delle forme di anemia correlate al metabolismo del ferro.
Diagnosi della causa di sideropenia
Tale diagnosi ĆØ fondamentale, sia perchĆØ il mancato riconoscimento si traduce spesso nella recidiva di anemia a distanza dalla supplementazione marziale, sia perchĆ© la causa che determina lāanemia può essere più importante dellāanemia stessa come nel caso di neoplasie del tubo gastroenterico o altre cause di sanguinamento occulto. Per tali motivi ĆØ obbligatorio nella maggior parte dei casi (maschi adulti e femmine in post-menopausa) eseguire esami endoscopici ābidirezionaliā, vale a dire esofagogastroduodenoscopia e colonscopia, con prioritĆ relativa variabile a seconda dei sintomi o segni presentati dal paziente (Rockey DC et al, 2020). A tal proposito va ricordato che la ricerca del sangue occulto nelle feci, sebbene utile nello screening della popolazione generale, nel soggetto anemico ha sensibilitĆ e specificitĆ insufficienti (58% e 84%, rispettivamente). Per tale motivo non ne viene raccomandata lāesecuzione, dato che un test negativo potrebbe risultare falsamente rassicurante (Rockey DC et al, 2020; Snook J et al, 2021). Lāuso della videocapsula per lo studio endoscopico del piccolo intestino (digiuno e tenue) rappresenta una risorsa utile nei pazienti nei quali il sospetto di perdite gastrointestinali rimane elevato nonostante la negativitĆ dellāendoscopia bidirezionale (Rockey DC et al, 2020). Il test di assorbimento orale di ferro basato sulla somministrazione di una dose di 65 mg di ferro elementare con dosaggio della sideremia nelle successive 2 ore, non ĆØ molto impiegato, ma in teoria può riconoscere tutti i casi di malassorbimento.
La diagnosi differenziale va posta con altre condizioni di microcitosi frequenti come lāeterozigosi per la beta (o alfa) talassemia e con lāanemia dei disordini cronici in cui la microcitosi ĆØ meno spiccata, più raramente con forme congenite sideroblastiche o non (Tabella II).
Terapia con ferro per os
La maggior parte dei pazienti con sideropenia o anemia sideropenica può essere trattata con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono la somministrazione di 100-200 mg di ferro elementare in 2-3 dosi refratte, lontano dai pasti. Tuttavia, tali dosaggi sono spesso gravati da effetti collaterali a livello gastrointestinale, quali nausea, pirosi, epigastralgie, vomito, stipsi, o anche diarrea. Il trattamento orale, quando tollerato, ĆØ semplice, poco costoso ed efficace, purchĆØ sufficientemente protratto nel tempo in modo da ripristinare i depositi. Infatti ĆØ solitamente necessario proseguire il trattamento per almeno 2-3 mesi dopo la normalizzazione dellāHb (Camaschella C, 2019). La forma di ferro più disponibile ĆØ rappresentata dai sali ferrosi, in particolare il ferro solfato. Ā Per evitare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale stanno emergendo nuovi approcci terapeutici volti a massimizzare lāassorbimento in base alle fluttuazioni dellāepcidina. Un primo studio pubblicato su Blood ha evidenziato come la somministrazione di ferro solfato a giorni alterni possa risultare più efficace in termini di assorbimento rispetto alla somministrazione giornaliera, in quanto in grado di superare il problema dellāaumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata (Moretti D et al, 2015). Bisogna sottolineare che tale studio era relativo a donne sideropeniche ma non anemiche, il che poteva rappresentare unāostacolo alla trasferibilitĆ alla pratica clinica. Ā In caso di anemia, infatti, la soppressione di epcidina attesa ĆØ di entitĆ maggiore rispetto alla sola sideropenia. Pertanto, lāormone potrebbe rimanere soppresso nonostante la somministrazione del ferro a giorni consecutivi. Tuttavia, il dato ĆØ stato recentemente confermato anche in uno studio-pilota condotto su giovani donne (n=19) con anemia sideropenica, ove una dose di 200 mg a giorni alterni ĆØ risultata correlata a un assorbimento di ferro più elevato rispetto a 100 mg a giorni consecutivi o alterni (Stoffel NU et al, 2020). Nonostante alcuni autorevoli autori inizino a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni (Schrier SL, 2015), le linee guida attuali continuano a consigliare lo schema a giorni consecutivi, in attesa di conferme su numeri più consistenti. Lāopzione a giorni alterni viene comunque raccomandata in caso di scarsa tolleranza agli schemi più classici (Snook J et al, 2021).
Generalmente nellāanemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina (Girelli D et al, 2016), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa (Tran-Duy A et al, 2019), o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche lāinfezione attiva da Helicobacter pylori riduce lāassorbimento del ferro per os. Dopo eradicazione dellāinfezione si assiste talora al recupero spontaneo con normalizzazione della sideremia, anche indipendentemente dalla terapia, in quanto migliora lāassorbimento di ferro dalla dieta (Hershko C e Camaschella C, 2014).
I pazienti che non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali o hanno una compliance ridotta, devono essere trattati con ferro parenterale. Nonostante la gastrite cronica atrofica autoimmune sia tradizionalmente associata ad anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, diversi studi concordano sul fatto che spesso si associ anche una carenza marziale, che talvolta precede la comparsa di megaloblastosi (Lenti MV et al, 2020).
Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito, che danneggebbe la mucosa intestinale per le sue proprietĆ ossidanti. Altri studi suggeriscono che il ferro in eccesso nellāintestino sia dannoso per la flora batterica locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di specie saprofite quali lattobacilli e bifidobatteri con speci potenzialmente patogene quali enterobatteri. Questi studi sono stati prevalentemente condotti su bambini africani in aree dove le infezioni intestinali sono endemiche (Paganini D et al, 2019).
Nellāinsieme i problemi relativi alla somministrazione del ferro per via orale hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di prodotti meglio assorbibili e con maggior tollerabilitĆ . Ne ĆØ esempio il ferro liposomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. Dati preliminari sembrano promettenti (Asperti M et al, 2021; Girelli D et al, 2018b), ma studi di largo respiro non sono disponibili e il meccanismo di assorbimento non ĆØ ancora del tutto chiarito.
Sebbene non vi sia un accordo generale sulla definizione, un paziente va considerato refrattario al ferro per os se lāincremento dellāHb ĆØ <1 o 2 g/dl a distanza rispettivamente di 2 o 4 settimane dallāinizio di un trattamento correttamente assunto e in assenza di perdite significative persistenti (Okam MM et al, 2017; Snook J et al, 2021).
Terapia marziale per via parenterale
Ā
Lāintolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietĆ al trattamento, nonchĆØ lāentitĆ dellāanemia (ad es. per valori di Hb <8-9 g/dl con conseguente necessitĆ di correzione rapida) pongono indicazione allāutilizzo del ferro per via parenterale. Altre indicazioni sono rappresentate da perdite eccessive che superino la possibilitĆ di compenso con lāutilizzo del ferro orale. Ciò si verifica, ad esempio, nei pazienti con telengiectasia emorragica ereditaria o m. di Rendu-Osler-Weber (Hammill AM et al, 2021).
Storicamente, il rischio di reazioni di ipersensibilitĆ anche gravi al ferro somministrato per via endovenosa ha molto limitato tale opzione terapeutica. I primi preparati, come il ferro destrano ad alto peso molecolare potevano determinare quadri di anafilassi IgE-mediata vera e propria (Auerbach M et al, 2020), e sono stati perciò ritirati dal mercato. I farmaci successivi potevano determinare comunque con una certa frequenza reazioni āanafilattoidiā, probabilmente innescate dallāattivazione del complemento in seguito al rilascio di ferro libero da parte di complessi poco stabili (Rampton D et al, 2014). Con le formulazioni di ultima generazione comparse nellāultimo decennio, più stabili e assai meglio tollerate (Tabella III), lāuso del ferro per via endovenosa sta diventando sempre più comune. Nel calcolo della dose da somministrare bisogna tener conto che 1 g di Hb contiene 3,3 mg di ferro elementare e che i depositi di ferro in presenza di anemia sideropenica sono del tutto esauriti e quindi vanno reintegrati somministrando circa 200-500 mg di ferro extra. A tal proposito, ĆØ stata molto utilizzata in passato, la formula di Ganzoni, recentemente sostituita da schemi più semplici (Girelli D et al, 2018b).
Unāaltra limitazione allāuso di ferro per via parenterale era determinata dalla necessitĆ di multiple infusioni, che nel soggetto con scarso patrimonio venoso può rappresentare un problema. I preparati marziali di ultima generazione, utilizzabili in dose elevate (sino a 500 mg ā 1 g) permettono di superare anche tale limitazione. Infatti, il loro impiego permette di rimpiazzare il ferro mancante, incluso quello di deposito, con una singola somministrazione rapida (tempo di infusione intorno ai 15ā circa), eventualmente ripetuta a distanza di 7-10 giorni. Ā Unāampia letteratura riguardo allāuso di tali preparati ne dimostra lāefficacia e la buona tollerabilitĆ (Girelli D et al, 2018b; Richards T et al, 2021). Effetti collaterali minori, quali prurito, orticaria, dolori toracici o addominali, mialgie, sono relativamente comuni, mentre le reazioni gravi sono eccezionali (Richards T et al, 2021). Sebbene il timore di effetti collaterali potenzialmente letali debba essere sostanzialmente abbandonato, non vanno trascurate altre problematiche recentemente emerse in seguito allāimpiego estensivo dei nuovi preparati. Tra queste, degna di nota ĆØ lāipofosfatemia. Tale alterazione ĆØ correlata alle complesse interrelazioni tra metabolismo osseo e omeostasi marziale, di recente riconoscimento sebbene non ancora del tutto chiarite (per review si veda Kalantar-Zadeh K et al, 2021). Più specificamente, lāipofosfatemia ĆØ dovuta al rilascio dellāormone fosfaturico FGF-23 da parte degli osteociti (Richards T et al, 2021) e si osserva con una certa frequenza con tutti i preparati marziali per via parenterale, in particolare con il ferro carbossimaltosio (Wolf M et al, 2020). Si tratta di un fenomeno per lo più transitorio che non determina sintomi particolari e tende a risolversi nellāarco di circa due settimane nella maggioranza dei casi. In soggetti predisposti (es. con deficit nutrizionali globali) o trattati con dosi multiple/ripetute (ad es. nel caso di pazienti con Malattia di Rendu-Osler-Weber) può tuttavia determinare osteomalacia e fratture patologiche (Schaefer B et al, 2022).
Va comunque rimarcato come i nuovi preparati marziali per via parenterale abbiano determinato una vera e propria rivoluzione nel settore, rendendo più semplice, efficace, e relativamente sicuro il trattamento dellāanemia sideropenica. Il ricorso alle trasfusioni di emazie concentrate, che presenta rischi relativamente più elevati (Avni T et al, 2015), dovrebbe oggigiorno essere proscritto in caso di anemia sideropenica, a meno di forme gravi in pazienti con instabilitĆ emodinamica e comorbilitĆ cardiovascolari (Hematology, A.S.o.).
Tabella III: Farmaci disponibili per somministrazione di ferro per via parenterale (Girelli D et al, 2018b).
Anemia dei disordini cronici o dellāinfiammazione ā da carenza relativa (o funzionale) di ferro
Accanto alla carenza assoluta di ferro, la seconda causa più frequente di anemia a livello globale ĆØ rappresentata dallāanemia associata a condizioni infiammatorie acute o croniche (Ganz T, 2019). Tale condizione si riscontra tipicamente in corso di infezioni croniche, patologie autoimmuni soprattutto reumatologiche, neoplasie (incluse quelle ematologiche quali mieloma multiplo e morbo di Hodgkin). La stessa insufficienza renale cronica ĆØ recentemente considerata, soprattutto negli ultimi stadi (es. pazienti in dialisi), una forma di anemia dellāinfiammazione sebbene rimanga principalmente associata al deficit eritropoietinico (Camaschella C e Girelli D, 2020; Ganz T, 2019).
Lāanemia dellāinfiammazione (AI) ĆØ piuttosto comune Ā in soggetti anziani con multimorbilitĆ (Girelli D et al, 2018a) e, soprattutto, nei pazienti ospedalizzati, ivi inclusi quelli con patologie acute/critiche quali i soggetti ricoverati in terapia intensiva per stati settici o politraumi.
La patogenesi della AI ĆØ complessa/multifattoriale (Weiss G et al, 2019), includendo vari meccanismi quali: ridotta produzione di eritropoietina e parziale soppressione diretta dellāeritropoiesi entrambe mediate da citochine pro-infiammatorie (soprattutto IL-1beta e TNF-alfa); lieve emolisi ed eritrofagocitosi, questāultima evidente soprattutto nelle forme acute da iperattivazione macrofagica in corso di malattie autoimmuni, autoinfiammatorie, neoplastiche, virali, etc. (La Rosee P et al, 2019). Tuttavia, accanto a tali meccanismi ĆØ indubbio il ruolo principale svolto nellāAI dal sequestro macrofagico del ferro (āsideropessiā). Questāultimo ĆØ determinato dallāazione dellāepcidina ,che blocca la ferroportina espressa sulla membrana dei macrofagi, impedendo perciò il riciclo del ferro derivante dalla cateresi degli eritrociti senescenti. La sintesi di epcidina ĆØ pricipalmente attivata dallāeccesso di IL-6 (Nemeth E et al, 2004a), che caratterizza le patologie infiammatorie acute e croniche. Per queste ragioni lāAI ĆØ considerata una forma di maldistribuzione del ferro, in quanto i livelli di ferro totale sono normali, ma cāĆØ accumulo nei macrofagi e carenza a livello circolatorio e midollare. La presenza di ferro nei depositi rappresenta pertanto la differenza principale tra anemia sideropenica assoluta caratterizzata da deplezione dei depositi, e relativa, in cui il ferro di deposito ĆØ presente. Eā interessante notare come i livelli elevati di epcidina siano stati proposti come spiegazione della produzione di emazie normocitiche-normocromiche nellāAI, pur in presenza di concentrazioni di ferro limitate. Infatti, livelli elevati di epcidina causano la degradazione di ferroportina anche nei precursori eritroidi, incrementandone il contenuto di ferro (Zhang DL et al, 2018). Ciò a differenza di quanto succede nella sideropenia classica, ove i livelli di epcidina sono tipicamente soppressi o assenti (Camaschella C e Girelli D, 2020; Camaschella C et al, 2020), per cui i precursori eritroidi rilasciano facilmente lo scarso ferro disponibile attraverso la ferroportina.
Laboratorio
Ā
Lāanemia dellāinfiammazione ĆØ tipicamente normocitico-normocromica, di grado moderato con livelli di Hb in genere tra 8-10 g/dl; sideremia e saturazione della transferrina sono tendenzialmente ridotti, mentre i livelli di ferritina sono normali se non addirittura aumentati (Weiss G et al, 2019). Lāanemia ĆØ un meccanismo di adattamento ed ĆØ in genere ben tollerata.
Trattamento
Ā
NellāAI non esistono terapie specifiche. LāAI ĆØ reversibile quando la malattia di base regredisce con il trattamento ad essa rivolto, come ben dimostrato da un recente studio su pazienti con tubercolosi cronica (Cercamondi CI et al, 2021).
La terapia marziale non ĆØ generalmente indicata e, soprattutto nelle forme acute, può essere potenzialmente dannosa. Si pensi ad esempio allāanemia in corso di sepsi, ove vi ĆØ il rischio che il ferro possa essere utilizzato dal microrganismo invadente piuttosto che dallāospite.
La somministrazione di eritropoietina o derivati ĆØ di routine nellāinsufficienza renale cronica, indicata in alcune forme tumorali in trattamento chemioterapico e in casi selezionati di mielodisplasie a basso rischio.
Sono in corso varie sperimentazioni con nuovi agenti in grado di modulare negativamente lāepcidina. Tali farmaci includono oligomeri sintetici in grado di catturare lāepcidina, inibitori di molecole attivanti lāepcidina (es. agenti anti-BMP6) e vari altri (per una review si veda Hawula ZJ et al, 2019). Al momento, tuttavia, non sono disponibili risultati pienamente convincenti. Al contrario, sta diventando evidente come la patogenesi molecolare dellāAI sia complessa e eterogenea a seconda della patologia di base, e come il solo controllo del ferro possa non essere sufficiente.
Forme miste, ove infiammazione e carenza assoluta di ferro possono coesistere
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze in favore dellāesistenza di forme miste, in cui accanto allāinfiammazione (talora solamente subclinica) si può instaurare un progressivo depauperamento dei depositi marziali. Tali forme, unitamente ai meccanismi che possono concorrere allo sviluppo della carenza marziale assoluta sono elencate nella Tabella IV, e comprendono alcune condizioni croniche multifattoriali molto frequenti nella pratica clinica quali ad es. lo scompenso cardiaco cronico.
Tabella IV. Patologie infiammatorie croniche ove allāAI si associa il rischio di sviluppo di carenza marziale assoluta
Diagnosi
In questi casi lāanemia tende a divenire ipocromica-microcitica, ma ciò non rappresenta un criterio assoluto. Il riconoscimento di sideropenia assoluta in corso di AI rappresenta una difficoltĆ diagnostica ancora non del tutto risolta. Nel caso dello scompenso cardiaco, valori decisionali inizialmente utilizzati in modo empirico ma successivamente validati in trial clinici e pertanto incorporati nelle più recenti linee-guida sono rappresentati da ferritina <100 ng/ml, oppure fino a 300 mg/ml in presenza di una saturazione della transferrina ridotta (< 20%) (McDonagh TA et al, 2021). Le linee-guida dellāEuropean Society of Cardiology raccomandano uno screening periodico dellāassetto marziale in tutti i pazienti con scompenso cardiaco (classe I/C) e la supplementazione con ferro carbossimaltosio per via parenterale in tutti i pazienti con frazione di eiezione <45% (<50% se recentemente ospedalizzati) che rientrano nei criteri laboratoristici sopra riportati (classe IIa/A) (McDonagh TA et al, 2021). Da notare che in questi pazienti la somministrazione di ferro per via orale ĆØ risultata per lo più inefficace, probabilmente per lāedema della mucosa intestinale e i livelli di epcidina potenzialmente aumentati secondariamente allāinfiammazione subclinica tipica dello scompenso cardiaco (Lewis GD et al, 2017). Fa eccezione un recente studio pilota con ferro liposomiale (Karavidas, A et al, 2021), che necessita tuttavia di conferme.
I medesimi valori proposti per lo scompenso cardiaco potrebbero ragionevolmente essere considerati per analogia in altre patologie infiammatorie quali quelle elencate in Tabella IV, sebbene le evidenze a supporto non siano solide come nel caso dellāinsufficienza cardiaca (Cappellini MD et al, 2017).
Come elementi differenziali basati su differenze fisiopatologiche sono stati proposti il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTfR), aumentato nella sideropenia assoluta e normale/ridotto nella sideropenia in corso di infiammazione eĀ soprattutto il rapporto sTfR/log ferritina (Tabella II). Eā possibile che il dosaggio di epcidina possa essere utile in futuro, ma nessuno dei test proposti ĆØ in grado di riconoscere tutte le forme. La valutazione clinica del singolo paziente e della globalitĆ dei test di laboratorio resta essenziale per una diagnosi corretta.
Ā
Trattamento
Ā
Nello scompenso cardiaco il ruolo della supplementazione marziale per via parenterale ĆØ ben dimostrato (McDonagh TA et al, 2021).
Va peraltro menzionato come alcuni Autori abbiano avanzato perplessitĆ nei riguardi di una somministrazione eccessivamente āliberaleā di ferro per via parenterale nei pazienti cardiopatici, per potenziali rischi di danno ai miocardiociti per induzione di ferroptosi (Koleini N et al, 2021). Secondo tali Autori la supplementazione marziale nei pazienti con scompenso cardiaco dovrebbe essere riservata a quelli con carenza marziale ragionevolmente certa (ossia con ferritina <100 ng/ml) e sconsigliata nel gruppo più ampio di soggetti con ferritina compresa tra 100-300 ng/ml e saturazione della transferrina <20% (Koleini N et al, 2021). Secondo tali Autori la supplementazione marziale nei pazienti con scompenso cardiaco dovrebbe essere riservata a quelli con carenza marziale ragionevolmente certa (ossia con ferritina <100 ng/ml) e sconsigliata nel gruppo più ampio di soggetti con ferritina compresa tra 100-300 ng/ml e saturazione della transferrina <20% (Koleini N et al, 2021). Tale presa di posizione ĆØ stata decisamente criticata da altri Autori che rimarcano come i rischi teorici sopra citati non siano stati sinora riportati in vivo, e ritengono più in generale che le evidenze a favore del ferro ev siano ampiamente solide e supportate (Auerbach M et al, 2021).
Anemia sideropenica da iperproduzione ectopica di epcidina
Si tratta di una forma di anemia microcitica estremamente rara, identificata in pazienti pediatrici affetti da un disturbo raro del metabolismo del glucosio, la glicogenosi dovuta a deficit di glucosio-6-fosfatasi. Questi pazienti possono sviluppare nel tempo adenomi epatici. Nel caso in cui gli adenomi siano ipersecernenti epcidina si instaura unāanemia di grado moderato con le caratteristiche dellāanemia di tipo infiammatorio che risponde alla rimozione dellāadenoma (Weinstein DA et al, 2002).
ANEMIE GENETICHE CORRELATE AL METABOLISMO DEL FERRO
Iron-refractory iron deficiency anemia
Lāiron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) ĆØ unāanemia ereditaria recessiva simile allāanemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacitĆ di assorbire il ferro per eccessiva produzione di epcidina. Lāanemia non risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui la definizione di āanemia refrattaria al ferroā. Ć la più frequente anemia microcitica da alterazione genetica del metabolismo del ferro, anche se mancano dati epidemiologici su larga scala (Camaschella C e Pagani A, 2021). Definita come entitĆ nosologica nel 2008 (Finberg KE et al, 2008), sono pubblicati in letteratura oltre 100 casi di diversa origine geografica (De Falco L et al, 2014).
IRIDA ĆØ causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 che codifica per matriptasi-2 sul cromosoma 22. Si tratta di una proteasi con serina nel sito attivo, che funge da inibitore del pathway di attivazione di epcidina. Lāeccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth E et al, 2004b), blocca il rilascio di ferro al plasma e dĆ luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e ferritina normale/elevata (Heeney MM e Finberg KE, 2014). Lāepcidina sierica di questi pazienti ĆØ aumentata in senso assoluto o relativo, considerando che lāespressione di epcidina viene normalmente soppressa dalla sideropenia (Girelli D et al, 2016). I casi di etĆ pediatrica riportati in letteratura, nonostante la sideropenia marcata, mostrano crescita e sviluppo psico-fisico normali.
La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica presente sin dai primi mesi di vita e lāesclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre la dimostrazione dellāaumento dei livelli di epcidina e/o la sequenza nucleotidica del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali. Alcuni casi di IRIDA con anemia lieve sono stati descritti con mutazioni di TMPRSS6 in eterozigosi. Inoltre, alcune varianti genetiche di TMPRSS6 sono state associate a unāaumentata suscettibilitĆ allo sviluppo di anemia sideropenica o a una resistenza al trattamento con ferro orale (Donker AE et al 2016; Heeney MM et al, 2018). Talora nellāinfanzia e adolescenza sono necessarie infusioni di ferro per via parenterale (Heeney MM e Finberg KE, 2014). In etĆ adulta, riducendosi il fabbisogno, lāanemia si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione della transferrina restano ridotti.
Altre anemie correlate al metabolismo del ferro si accompagnano in genere a sovraccarico di ferro e come tali sono descritte nel relativo capitolo.
SOVRACCARICO DI FERRO
Il sovraccarico di ferro ĆØ una condizione in cui il ferro totale dellāorganismo supera i livelli considerati normali per etĆ e sesso. Lievi sovraccarichi di ferro non si associano a evidente sintomatologia clinica. Incrementandosi il livello possono comparire manifestazioni cliniche importanti, soprattutto quando il ferro in eccesso supera i 5 g. PoichĆ© il fegato ĆØ lāorgano in cui si accumula principalmente il ferro, il dosaggio del ferro epatico (LIC = liver iron concentration) ĆØ considerato una buona stima del ferro totale dellāorganismo. Studi nei soggetti talassemici politrasfusi hanno permesso di definire stime di LICĀ ādi sicurezzaā e valori associati a danno dāorgano. A fronte di valori normali (LIC <1,2 mg Fe/g tessuto in peso secco) si definisce un sovraccarico lieve in presenza diĀ 3-7 mg/g, moderato per un LIC compreso tra >7 e < 15 mg/g e grave se > 15 mg Fe per grammo di tessuto. Esiste una discreta corrispondenza tra valori di ferritina e sovraccarico epatico nei soggetti politrasfusi, mentre nelle forme talassemiche non trasfusione-dipendenti il valore della ferritina sierica può sottostimare il sovraccarico (Musallam KM et al, 2012). Eā importante sottolineare che non esiste corrispondenza tra ferritina e sovraccarico di ferro cardiaco. Inoltre, livelli elevati di ferritina si riscontrano anche nei casi di flogosi per cui il dato deve essere interpretato in relazione ai valori di proteina C reattiva. Più utile del dosaggio in singolo ĆØ la variazione nel tempo della ferritina. I parametri utilizzabili in clinica per definire il sovraccarico di ferro sono indicati nella Tabella V.
Tabella V: Parametri utilizzati per la determinazione del sovraccarico di ferro.
Classificazione del sovraccarico di ferro
Il sovraccarico di ferro può avere cause genetiche o acquisite. Le forme principali sono riassunte nella Tabella VI che considera separatemente forme associate ad anemia e forme non associate ad anemia, queste ultime prevalentemente di origine epatica. La forma più frequente di sovraccarico genetico non associato ad anemia ĆØ lāemocromatosi ereditaria. Altre forme, molto rare, dipendono da mutazioni in geni coinvolti nel metabolismo o omeostasi del ferro.
Tra le forme acquisite le trasfusioni di sangue croniche sono la causa principale del sovraccarico sistemico di ferro, seguite dalle anemie āiron loadingā che tramite lāeritropoiesi inefficace e la produzione di ERFE aumentano lāassorbimento intestinale di ferro. Infine, sovraccarichi limitati al parenchima epatico dipendono da epatopatie croniche che riducono la produzione di epcidina.
Tabella VI: classificazione del sovraccarico di ferro.
SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO NON ASSOCIATO A ANEMIA
Emocromatosi ereditaria
Lāemocromatosi ereditaria, malattia nota come ādiabete bronzinoā sin dal XIX secolo, ĆØ caratterizzata da accumulo di ferro a livello dei parenchimi, specialmente del fegato. II ferro favorisce la formazione di radicali liberi dellāossigeno, che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica.
Lāemocromatosi come malattia ĆØ una patologia rara, mentre sono frequenti il genotipo a rischio e la manifestazione biochimica del sovraccarico di ferro, che si traduce in aumento della saturazione della transferrina e della ferritina. Lāemocromatosi ĆØ una malattia geneticamente eterogenea, che può essere causata da mutazioni in geni diversi. La forma classica e più frequente ĆØ dovuta a mutazioni di HFE (geneticamente definita di tipo 1), una forma grave o āgiovanileā (tipo 2) dipende nella maggior parte dei casi da mutazioni di hemojuvelin e, raramente, di epcidina, una forma molto rara (tipo 3) ĆØ causata da mutazioni del secondo recettore della transferrina (TFR2) (Tabella VI) (Brissot P et al, 2018). Queste forme si trasmettono con carattere recessivo, e la loro patogenesi ĆØ da ricondurre al deficit più o meno marcato di epcidina poichĆØ le proteine inattivate nelle diverse forme sono coinvolte nella regolazione della sintesi di epcidina. Hemojuvelin ĆØ corecettore delle BMP, essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD, HFE e TFR2 sono verosimilmente modulatori della principale via di segnale di attivazione di epcidina (Hentze MW et al, 2010) (Figura I).
Mutazioni di ferroportina sono trasmesse con modalitĆ dominante e sono clinicamente eterogenee. Se la mutazione ĆØ āgain of functionācomporta cioĆØ un guadagno di funzione, ad esempio impedendo il legame di ferroportina allāepcidina, il ferro esportato dalla ferroportina mutata viene rilasciato in modo sregolato nella circolazione, aumenta la saturazione della transferrina e si accumula nel fegato e in altri organi. Le manifestazioni cliniche da āresistenza allāepcidinaā (geneticamente definita emocromatosi di tipo 4) sono identiche a quelle dellāemocromatosi recessiva da deficit di produzione di epcidina e il sovraccarico epatico e parenchimale può essere grave (Pietrangelo A, 2017).
Un working group dellāInternational Society for the Study of Iron in Biology and Medicine (BIOIRON) ha recentemente proposto una classificazione semplificata dellāemocromatosi soprattutto per uso clinico, utile quando una dettagliata caratterizzazione molecolare non ĆØ disponibile (Tabella VI). Tale classificazione separa inoltre nettamente la malattia da ferroportina dovuta a mutazioni āloss of functionā dallāemocromatosi classica (Girelli D et al, 2021).
Figura I. Schema del meccanismo di azione di epcidina e della sua regolazione ferro-dipendente (modificata da Girelli D et al, 2021). La sintesi epatica di epcidina ĆØ regolata dal ferro mediante BMP6 (e in minor misura BMP2) prodotte dalle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici. In presenza del corecettore hemojuvelin (HJV) le BMP si legano ai recettori (BMPRI e II) attivando la trasmissione del segnale mediante fosforilazione (P) delle proteine SMAD. Il complesso SMAD attivato migra nel nucleo dove si lega a sequenze specifiche del promotore di epcidina (HAMP). Un modello proposto prevede che, a seguito dellāincremento della transferrina (TF) diferrica, HFE, normalmente legato a TFR1, si leghi a TFR2, in questo modo partecipando allāattivazione di epcidina, con meccanismo ancora non definito.
Nellāemocromatosi più comune, HFE-correlata, lāomozigosi per la sostituzione cisteina con tirosina in posizione 282 (C282Y) ĆØ presente nel 60-90% dei casi e il genotipo C282Y/H63D (sostituzione istidina->acido aspartico in posizione 63) in casi più rari, in genere meno gravi. Le alterazioni biochimiche dei parametri del ferro sono presenti nel 70% dei maschi adulti e in meno del 30% delle femmine. Nelle forme da mutazioni di HJV o HAMP il sovraccarico di ferro ĆØ grave e lāinsorgenza dei sintomi si ha in genere nella seconda-terza decade di vita in entrambi i sessi, con cardiomiopatia e ipogonadismo come manifestazioni caratteristiche. Se non trattata questa forma presenta elevata morbilitĆ e mortalitĆ per le complicanze cardiache. Nei rari pazienti con emocromatosi da mutazioni di TFR2 lāesordio può essere precoce, ma con scarsa tendenza alla progressione (Sandhu K et al, 2018). La distinzione tra forme giovanili e adulte a seconda del gene mutato ĆØ meno netta nei rari pazienti con emocromatosi decritti in Asia o Giappone, dove peraltro la forma HFE-correlata ĆØ praticamente asssente. Lāuso diĀ next generation sequencing nella diagnostica ha messo in evidenza forme di emocromatosi cosiddette ādigenicheā dovute a mutazioni in eterozigoti in geni diversi (es.Ā HFEĀ eĀ TFR2Ā oĀ HFEĀ eĀ HJV) (Brissot P et al, 2018; Girelli D et al, 2021).
Clinica
Sono sintomi iniziali di sovraccarico di ferro astenia, apatia e dolori addominali, epatomegalia, mentre i test di laboratorio evidenziano alterazione degli enzimi epatici, e dei parametri marziali. Nellāuomo possono essere presenti riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata il danno ossidativo da ferro può portare allo sviluppo di fibrosi e cirrosi epatica, diabete di tipo 2, ipogonadismo (più raramente altre endocrinopatie), miocardiopatia, artropatia e pigmentazione cutanea. Lo scompenso cardiaco refrattario al trattamento o aritmie maggiori sono la più grave manifestazione di interessamento cardiaco soprattutto nelle forme ad insorgenza precoce. Il colorito bronzino della cute ĆØ dovuto allāaumento di sintesi di melanina. Lāartropatia colpisce tipicamente le articolazioni metacarpofalangee del secondo e terzo dito, ma anche polso e ginocchia con deposizione nella sinovia di pirofosfato di calcio o condrocalcinosi. I pazienti cirrotici, anche dopo deplezione di ferro, restano suscettibili allo sviluppo di epatocarcinoma che rappresenta la causa principale di morte nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica.
Diagnosi
Lāaumento della saturazione della transferrina (>45%, e sino al 100 % nei casi più gravi), ĆØ caratteristica di tutte le forme recessive. A saturazioni elevate (>60-70%) compare in circolo il Non-Transferrin-Bound-Iron (NTBI) legato a piccole molecole quali citrato e albumina. NTBI ĆØ responsabile di danno parenchimale perchĆØ facilmente internalizzato dalle cellule parenchimali epatiche, pancreatiche e cardiache. I livelli di ferritina aumentano proporzionalmente allāaccumulo di ferro. La biopsia epatica può documentare il grado di fibrosi e permettere di determinare la concentrazione di ferro (LIC). Non viene più eseguita in fase diagnostica, ma ĆØ utile per ragioni prognostiche nei soggetti con ferritina >1000 ng/ml. In questi casi ĆØ indicata una stadiazione completa della malattia per escludere complicanze dāorgano, soprattutto cardiache e pancreatiche (Brissot P et al, 2018). La RMN permette il dosaggio non invasivo del ferro epatico e tecniche T2* permettono la quantificazione del ferro cardiaco (Daar S et al, 2020), pancreatico e ipofisario (Wood JC, 2014). Lāelastografia epatica mediante Fibroscan ĆØ un metodo non-invasivo e affidabile per la diagnosi di fibrosi epatica, e soprattutto per il suo monitoraggio. Il test genetico, di comune esecuzione, ĆØ essenziale per la diagnosi e lo screening familiare nelle forme correlate a HFE. Il riferimento a centri specialistici ĆØ importante per la diagnosi di forme non correlate a mutazioni di HFE. La terapia deve comunque essere decisa su base clinica, in relazione allāentitĆ del sovraccarico epatico.
Ā
Terapia
La terapia dellāemocromatosi consiste nellaĀ ferrodeplezione che si basa su salassi settimanali di circa 350-500 ml di sangue previo controllo dellāemocromo. Nonostante la non progressivitĆ del sovraccarico di ferro osservata negli anni in alcuni studi, cāĆØ un sostanziale accordo che la terapia nelle forme classiche non debba essere procrastinata ma iniziata quando la ferritina ĆØ superiore ai valori normali di controllo (Adams PC e Barton JC, 2010; Brissot P et al, 2018; Kowdley KV et al, 2019).
Si considera ferrodepleto un paziente con ferritina intorno a 50 ng/ml. Lāeccessiva ferrodeplezione va evitata perchĆ©, riducendo ulteriormente la produzione di epcidina per lo stimolo eritropoietico, può indurre un aumento dellāassorbimento del ferro. Dopo la fase di deplezione i pazienti dovrebbero mantenere i livelli di ferritina a valori normali (50-100 ng/ml), il che richiede in genere un mantenimento di 3-4 salassi/anno. Con la salassoterapia migliorano lāastenia, i dolori addominali, la pigmentazione cutanea; si arresta il danno epatico e regredisce la fibrosi lieve; il diabete e la cardiopatia in fase iniziale possono migliorare, ma la cirrosi ĆØ irreversibile e lāipogonadismo richiede terapia sostitutiva. Lāandamento dellāartropatia ĆØ indipendente dalla salassoterapia.
Terapia ferrochelante con desferrioxamina ĆØ indicata nei pazienti con concomitante anemia, cardiopatici o cirrotici. Si effettua al dosaggio di 20-40 mg/kg sottocute con cronoinfusore per 8-10 ore al giorno. I chelanti orali deferiprone e deferasirox non sono al momento approvati per il trattamento dellāemocromatosi classica. Casi sporadici con sovraccarico cardiaco sono stati trattati off label con chelanti orali. Il primo trial di fase I/II per deferasirox nei pazienti con emocromatosi non cirrotici ha dimostrato unāefficacia dose-dipendente, ma effetti collaterali di tipo gastrointestinale e quindi una limitata adesione dei pazienti (Cancado R et al, 2015). Le nuove conoscenze sulla regolazione dellāomeostasi del ferro stanno portando a sviluppare approcci di manipolazione del pathway epcidinico, efficaci in modelli preclinici di sovraccarico di ferro (Casu C et al, 2018). Ulteriori studi potranno valutare la potenziale utilitĆ di trattamenti alternativi alla salassoterapia, utili in casi selezionati.
Il trapianto dāorgano (cardiaco o epatico) deve essere considerato in soggetti giovani diagnosticati in fase avanzata e va comunque effettuato dopo deplezione di ferro, per evitare complicanze post-trapianto, legate alla tossicitĆ della procedura e alla maggiore suscettibiitĆ alle infezioni del paziente con sovraccarico. Raccomandazioni per il trattamento della forma di emocromatosi HFE-correlata sono proposte dalla Hemochromatosis International Taskforce (Adams P et al, 2018) e dallāAmerican Society of Gastroenterology (Kowdley KV et al, 2019).
Malattia da ferroportina
Ā
La āmalattia da ferroportinaā trasmessa sempre con modalitĆ dominante dĆ invece luogo ad accumulo di il ferro nei macrofagi, in quanto le mutazioni āloss of functionā rendono ferroportina meno efficiente nel rilascio di ferro, e lāeritropoiesi può divenire ferro-carente, simulando una condizione simile a quella dellā anemia dellāinfiammazione. I soggetti affetti presentano ferritina elevata e saturazione della transferrina normale/ridotta. Le complicanze cliniche sono rare anche per valori molto elevati di ferritina in quanto lāaccumulo di ferro ĆØ prevalente nel reticoloendotelio e risparmia il parenchima epatico. Va rilevato che i pazienti con malattia da ferroportina non tollerano la salassoterapia intensiva per la facile insorgenza di anemia. Infatti la richiesta di ferro da parte dellāeritropoiesi non ĆØ ben compensata dal riciclo del ferro per la ridotta attivitĆ di ferroportina.
Nella diagnosi è di aiuto il tipo di ereditarietà dominante: più membri della stessa famiglia, anche di generazioni diverse possono essere affetti. Le mutazioni sono presenti in eterozigosi e sono sempre di tipo missenso (Pietrangelo A, 2017).
SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO ASSOCIATO AD ANEMIA
Sovraccarico di ferro primario si può osservare nelle anemie ereditarie relative a difetti del trasporto, utilizzo e riciclo del ferro. Sono tutte anemie rare, ma rappresentano entitĆ distinte che hanno avuto un ruolo rilevante nella caratterizzazione delle proteine implicate (Camaschella C e Pagani A, 2021). Comprendono diverse forme che si differenziano dalla vera anemia sideropenica per lāatipicitĆ dei parametri del ferro.
Atransferrinemia
Lāatransferrinemia, più correttamente ipotransferrinemia ĆØ una condizione recessiva, caratterizzata da estrema riduzione della proteina di trasporto del ferro nella circolazione. Il termine āatransferrinemiaā ĆØ improprio: lāassenza di transferrina ĆØ verosimilmente incompatibile con la vita. La patologia ĆØ estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto determina grave carenza di ferro a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per cui lāanemia si associa a sovraccarico di ferro. I livelli di epcidina sono molto ridotti.
Sin dalla nascita ĆØ presente anemia microcitico-ipocromica (Tabella II) grave che ĆØ incompatibile con la vita in assenza di terapia. Lāanemia si associa a riduzione della transferrina circolante (<20 mg/dl) e aumento della saturazione della transferrina (>100%).
La sopravvivenza ĆØ possibile grazie a infusioni periodiche di plasma che migliorano il livello di emoglobina e aumentano i livelli di epcidina nel siero (Trombini P et al, 2007).
Anemia da deficit di DMT1
Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) ĆØ una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni inattivanti il trasportatore di metalli divalenti, essenziale nellāassorbimento intestinale del ferro inorganico dal lume e nel ciclo endosomico del recettore della transferrina
. Si tratta di una patologia molto rara: i casi descritti in letteratura sono meno di 10. Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a livello duodenale la carenza di DMT1 ĆØ verosimilmente compensata dallāassorbimento di eme. I soggetti affetti presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravitĆ , che in alcuni casi ha richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon A e De Falco L, 2009). I livelli di ferro, saturazione della transferrina e ferritina sono elevati. Anche i livelli del recettore solubile della transferrina (sTfR) sono elevati (Tabella II), come nella sideropenia, segno di utilizzo insufficiente di ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La diagnosi molecolare richiede la determinazione della sequenza nucleotidica del gene SLC11A2 che codifica per DMT1. Sovraccarico di ferro epatico ĆØ presente in quasi tutti i pazienti, mentre i livelli di epcidina normali/ridotti sono inappropriati.
Non esiste terapia causale. Lāimpiego di eritropoietina ricombinante in singoli casi determinava incremento dellāHb, riduzione parziale del sovraccarico e abolizione della necessitĆ trasfusionale (Iolascon A e De Falco L, 2009). Tuttavia, non si osservavano modificazioni degli indici eritrocitari, indicando che lāeritropoietina non migliora lāutilizzo del ferro, ma stimola unicamente lāeritropoiesi globale.
Anemie Sideroblastiche Congenite
Le anemie sideroblastiche sono caratterizzate da accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti, il che da luogo ai cosiddetti sideroblasti ad anello dopo colorazione di Perlās sugli strisci di sangue midollare. Le forme ereditarie sono rare e dovute a deficit dellāutilizzo mitocondriale di ferro per la sintesi dellāeme o nel metabolismo dei complessi ferro-zolfo. Anemie acquisite con sideroblasti ad anello sono le forme mielodisplastiche definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts) (vedi oltre) o raramente secondarie allāabuso di alcool o allāesposizione a tossici/farmaci come gli antitubercolari isoniazide o cicloserina.
Lāanemia sideroblastica ereditaria ĆØ geneticamente eterogenea (Tabella VI).Ā La forma più comune ĆØ trasmessa con ereditĆ legata al sesso, per deficit dellāenzima eritroide-specifico delta-amino-levulinato-sintetasi-2 (ALAS2), localizzato sul cromosoma X. Colpisce prevalentemente i maschi; le femmine possono manifestare sintomi nel caso di marcata inattivazione del cromosoma X che porta lāallele normale. Una forma più grave della precedente, spesso trasfusione-dipendente e trasmessa come carattere recessivo, ĆØ causata da mutazioni di SLC25A38, un trasportatore mitocondriale eritroide-specifico della glicina, lāaminoacido essenziale per la sintesi di ALA. Forme recessive molto rare sono dovute a mutazioni di geni implicati nella biogenesis e utilizzo dei complessi ferro-zolfo, quali glutaredossina (GLRX)5, descritta in alcuni pazienti di etnia diversa. Una forma, legata al sesso, associata ad atassia spinocerebellare, dipende da mutazioni dellāāATP binding cassette B7ā (ABCB7), proteina coinvolta nel metabolismo mitocondriale dei complessi ferro/zolfo (Bottomley SS e Fleming MD, 2014). Rari casi sindromici con interessamenti di organi diversi e talora immunodeficienza sono di interesse pediatrico (Ducamp S e Fleming MD, 2019).
Lāanemia ĆØ microcitico-ipocromica con sideremia e ferritina elevate (Tabella 2). La colorazione di Perlās dello striscio midollare ĆØ diagnostica: i sideroblasti ad anello rappresentano > 30% degli eritroblasti. La diagnosi differenziale nei soggetti adulti si pone con le forme mielodisplastiche RARS, in genere macrocitiche. La definizione delle basi molecolari di questāultime anemie sideroblastiche prevalentemente associate a mutazioni del gene SF3B1 che codifica per un componente essenziale dello splicing (Patnaik MM e Tefferi A, 2021) ĆØ di aiuto nella diagnosi differenziale nei casi complessi. Alcune forme di anemia sideroblastica da deficit di ALAS2 migliorano dopo trattamento con piridossalfosfato (vitamina B6). Forme gravi, come tutte le forme recessive, richiedono terapia trasfusionale cronica (Bottomley SS e Fleming MD, 2014; Ducamp S e Fleming MD, 2019).
Il sovraccarico marziale, che si può sviluppare anche indipendentemente dalle trasfusioni, richiede terapia chelante del ferro o, qualora lāanemia sia molto lieve, salassoterapia. In alcuni casi (XLSA o deficit di GRX5) il livello di emoglobina migliora dopo ferrodeplezione .
Aceruloplasminemia
Lāaceruloplasminemia ĆØ una patologia recessiva rara dovuta a mutazioni nel gene della ceruloplasmina (CP), ossidasi rame-dipendente, essenziale per mobilizzare il ferro dai macrofagi, epatociti e cellule del sistema nervoso centrale. Si tratta di una forma sindromica in cui lāanemia rappresenta un aspetto minore. I rari pazienti affetti presentano lieve anemia, sviluppano sovraccarico di ferro e possono presentare in etĆ adulta diabete, degenerazione retinica, e progressivi sintomi neurologici (blefarospasmo, tremori, atassia) e psichiatrici (sino alla demenza) (Marchi G et al, 2019, Vila Cuenca M et al, 2020).
Lāanemia ĆØ normocitico-normocromica con ridotta saturazione della transferrina e ferritina elevata (Tabella II). Può precedere lāinsorgenza delle altre complicanze e quindi il suo riconoscimento può favorire la diagnosi precoce. La ceruloplasmina ĆØ indosabile nel siero. Il ferro si accumula nel fegato, pancreas e nuclei della base, dove può essere quantizzato mediante Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). Non esiste terapia causale. Sono sperimentali i trattamenti con chelanti orali del ferro (deferiprone) in grado di superare la barriera emato-encefalica. Infusione umana di CP migliora il deposito di ferro e il quadro neurologico nel topo (Zanardi A et al, 2018).
SOVRACCARICO DI FERRO ACQUISITO ASSOCIATO A ANEMIA
Il sovraccarico di ferro secondario più comune consegue a trasfusioni ripetute di sangue per anemie congenite, quali ad esempio la beta-talassemia omozigote, lāanemia di Blackfan Diamond o acquisite, quali le mielodisplasie, leucemie croniche, pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo. Ogni ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro e poichĆØ non esiste un meccanismo attivo di eliminazione del ferro, la trasfusione di 20 U di emazie può in tempi relativamente brevi raddoppiare il ferro totale dellāorganismo. Il ferro in eccesso si deposita inizialmente nei macrofagi che rilasciano in circolo più ferro, aumentando la saturazione della transferrina e il rilascio di ferro ai parenchimi. Coesiste un effetto dellāNTBI che, captato da fegato, cuore e pancreas, esercita la sua tossicitĆ tramite la generazione di radicali reattivi dellāossigeno. La rapiditĆ del sovraccarico favorisce il deposito cardiaco e lāinsorgenza di manifestazioni gravi, molto ben studiate nella talassemia omozigote trasfusione-dipendente ma di rilievo anche in pazienti anziani politrasfusi ad esempio per MDS a basso rischio.
Iron loading anemias
Ā
Sovraccarico di ferro acquisito si può realizzare anche indipendentemente dalle trasfusioni nelle cosidette āIron loading anemiasā, anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace (Tabella 6) (Camaschella C et al, 2020). In questi casi il midollo eritroide sopprime la produzione di epcidina, attraverso il rilascio di molecole, quali lāeritroferrone (ERFE), prodotto dagli eritroblasti stimolati dallāeritropoietina (Kautz L et al, 2014, Kautz L e Nemeth E, 2014). Gli esempi più noti sono le forme di talassemie intermedia o come vengono attualemtne definite āNon trasfusione-dipendenti (NTDT), le anemie diseritropoietiche (Iolascon A et al, 2020) e sideroblastiche congenite (Ducamp S e Fleming MD, 2019). Sono āiron loadingā anche le anemie acquisite con sideroblasti ad anello, mielodisplastie-RS un tempo definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts), che a differenza delle forme congenite hanno emazie normo o macrocitiche. Sono associate nella grande maggioranza dei casi a mutazioni di un componente del meccanismo dello splicing, SF3B1 (Papaemmanuil E et al, 2011). Anche alcune forme di anemie emolitiche, come tra le enzimopatie il difetto di Piruvatochinasi e tra i difetti di membrana la xerocitosi si associano a sovraccarico di ferro, le prime con meccanismo ERFE-dipendente, le ultime con meccanismo descritto come ERFE indipendente, anche se ancora non del tutto chiarito.
Clinica
Ā
Le manifestazioni cliniche del sovraccarico sono identiche a quelle dellāemocromatosi e comprendono cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete, endocrinopatie e pigmentazione cutanea. Possono essere più gravi in quanto al danno da ferro si aggiunge il danno da ipossia quando lāanemia ĆØ rilevante.
Data la rapiditĆ dellāaccumulo, il sovraccarico nei soggetti politrasfusi ĆØ soprattutto cardiaco. Le conseguenze della cardiomiopatia da ferro (scompenso cardiaco e aritmie maggiori) hanno rappresentato a lungo la causa principale di mortalitĆ nei pazienti talassemici. Con lāaumento della sopravvivenza lāepatocarcinoma si può osservare in soggetti talassemici anziani, politrasfusi, non ben chelati in passato e in genere cirrotici (Finianos A et al, 2018).
Nei pazienti politrasfusi ĆØ utile il calcolo del bilancio del ferro (ferro introdotto con le trasfusioni ā ferro eliminato con la terapia chelante) e il dosaggio della ferritina (soprattutto le sue variazioni nel tempo). Tuttavia, la diagnosi corretta di sovraccarico richiede la dimostrazione di un aumento di ferro nei tessuti. Un tempo ciò era possibile solo con la biopsia epatica e la determinazione del LIC; attualmente il LIC ĆØ misurato in modo non invasivo con la RMN. La T2*, disponibile in centri dedicati, ĆØ divenuta il metodo di scelta per la quantizzazione del ferro cardiaco, dal momento che la ferritina non correla con il deposito di ferro nel cuore. Sulla base dei valori di RMN il sovraccarico cardiaco ĆØ definito lieve per valori di T2 compresi tra 14-20 millisecondi, moderato per valori tra 8-14 e severo se T2 ĆØ inferiore a 8 ms (nel soggetto normale T2* ĆØ sempre superiore a 20ms). Importante il follow up del danno epatico tramite fibroscan, e la sorveglianza per lāepatocarcinoma, come descritto per lāemocromatosi.
Terapia chelante del ferro
Ā
Il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti anemici si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro. I protocolli di trattamento attuali si devono soprattutto agli studi sulle sindromi talassemiche. La terapia si inizia in genere dopo lāinfusione di circa 20 unitĆ di emazie o per valori di ferritina confermati >1000 ng/ml. Nella talassemia NTD il cut off che si usa ĆØ più basso (800ng/ml), dal momento che la ferritina sottostima il reale sovraccarico (Taher AT et al, 2021). Il chelante più usato in passato ĆØ stato la deferoxamina, impiegata per via parenterale, generalmente sottocute con microinfusore per 8-12 ore al giorno. La desferioxamina ĆØ stata ed ĆØ tuttora usata anche e.v. in infusione continua ad alte dosi per cicli brevi in pazienti con scompenso cardiaco da ferro, con buoni risultati o in trattamenti combinati con chelanti orali. La chelazione per via orale ĆØ preferenzialmente utilizzata per il trattamento cronico. Deferiprone ĆØ efficace nella rimozione del ferro cardiaco, ma può raramente determinare effetti collaterali gravi (agranulocitosi) su base idiosincrasica per cui richiede il monitoraggio dellāemocromo (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018). Deferasirox trova indicazione nel paziente trasfuso e ha una buona tollerabilitĆ ed efficacia anche in etĆ pediatrica. Una formulazione di deferasirox basata su di una compressa rivestita ĆØ risultata più accettabile dai pazienti e in grado di migliorare la compliance al trattamento chelante. Linee guida sono state sviluppate da esperti per il trattamento chelante dei pazienti (Taher AT et al, 2021). In pazienti con cardiopatia si possono usare terapia di combinazione con deferoxamina e deferiprone o deferoxamina e deferasirox (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018; Aydinok K et al, 2015). āØDati recenti indicano che composti in grado di migliorare lāeritropoiesi inefficace agendo sul pathway TGF-beta migliorano lāanemia e riducono la necessitĆ trasfusionale e il sovraccarico di ferro nei pazienti talassemici (Cappellini MD et al, 2020). Trial di fase III sono in corso per le forme NTD (Piga A et al, 2019). Lo stesso farmaco ĆØ in grado di migliorare lāanemia in mielodisplasie con sideroblasti ad anello dovute a mutazioni di SF3B1 (Fenaux P et al, 2020) indicando che alcuni meccanismi che sottendono allāeritropoiesi inefficace sono comuni alla beta-talassemia e a questo tipo di mielodisplasie. Per tali ragioni dopo i risultati incoraggianti dei trials di fase 3 il luspatercept ĆØ stato pprovato per il trattamento della talassemia trasfusione dipendente e delle MDS a basso rischio sia da FDA che da EMA. Analogamente, approcci basati sullāincremento di epcidina attraverso la manipolazione del pathway di regolazione stanno entrando in trials clinici per pazienti talassemici trasfusione-dipendenti (Casu C et al, 2018).
SOVRACCARICO DI FERRO ACQUISITO ANEMIA-INDIPENDENTE
Un sovraccarico di ferro modesto può essere secondario allāinterazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, come si riscontra soprattutto in soggetti maschi di mezza etĆ in corso di sindrome metabolica. Nella sindrome metabolica coesistendo un quadro di lieve flogosi la ferritina ĆØ incrementata ma la saturazione della transferrina ĆØ in genere normale e lāaccumulo di ferro epatico ĆØ modico. Questo tipo di iperferritinemia ĆØ molto comune nei soggetti maschi di mezza etĆ che spesso vengono erroneamente sottoposti al test genetico per sospetta emocromatosi. Modesto sovraccarico si può osservare anche in epatopatie croniche da infezione virale. In queste forme però, a differenza dellāemocromatosi, il sovraccarico ĆØ limitato al tessuto epatico e non diviene mai sistemico. La terapia deve iniziare dalla dieta e dallo stile di vita, ridurre lāalcool, perdere peso e in secondo luogo moderata salassoterapia.
Iperferritinemia isolata
Esistono casi familiari di iperferritinemia isolata con normale saturazione della transferrina, assenza di sovraccarico di ferro e di sintomatologia clinica. Questi pazienti devono essere riconosciuti per essere informati della situazione benigna e per evitare esami inutili e costosi e lunghi follow-up non necessari.
Iperferritinemia-cataratta
La sindrome iperferritinemia-cataratta ĆØ una malattia rara, autosomica dominante. Eā causata da mutazioni eterozigoti dellāelemento IRE nella regione 5ā non tradotta (UTR) del messaggero della L-ferritina. Le mutazioni impediscono il legame IRE-IRP in condizioni di carenza di ferro per cui la traduzione della proteina diviene costitutiva e ferro-indipendente. I pazienti hanno livelli elevati di ferritina con sideremia e saturazione della transferrina in range normale, senza evidenza di accumuli di ferro. La ferritina in eccesso si deposita elettivamente nel cristallino, causando cataratta bilaterale congenita o ad esordio precoce. I pazienti non presentano altri sintomi e spesso la diagnosi viene posta tardivamente in etĆ adulta. Lāintervento oculistico ĆØ lāunico presidio terapeutico (Girelli D et al, 2001).
Esistono rari casi familiari di iperferritinemia isolata, senza mutazioni nellāIRE del messaggero della L-ferritina e senza cataratta. In alcuni casi ĆØ stata documentata una mutazione che determina la sostituzione treonina isoleucina allāaminoacido 30 (p.Thr30Ile) nella sequenza codificante della L-ferritina. I soggetti studiati presentavano un alto grado di glicosilazione della ferritina circolante, suggerendo che la mutazione favorisca la secrezione della ferritina nella circolazione. In altri casi non si sono documentate mutazioni.
BIBLIOGRAFIA
- Adams P, Altes A, Brissot, P, et al. Therapeutic recommendations in HFE hemochromatosis for p.Cys282Tyr (C282Y/C282Y) homozygous genotype. Hepatol Int 2018;12: 83-86.
- Adams P, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood 2010; 116:317-325.
- Al-Naseem A, Sallam A, Choudhury S, Thachil J. Iron deficiency without anaemia: a diagnosis that matters. Clinical Medicine 2021:21:107-113.
- Asperti M, Brilli E, Denardo A, et al. Iron distribution in different tissues of homozygous Mask (msk/msk) mice and the effects of oral iron treatments. Am J Hematol 2021:96:1253-1263.
- Auerbach, M, Gafter-Gvili A, and Macdougall IC. Intravenous iron: a framework for changing the management of iron deficiency. Lancet Haematol 2020;7:e342-e350.
- Auerbach M, Macdougall IC, Rodgers GM, et al. The iron revolution: Keeping abreast of the developments in iron therapy. Am J Hematol 2021; Dec 2. doi: 10.1002/ajh.26427. Epub 2021 Dec 8.
- Avni T, Bieber A, Grossman A, et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc 2015;90:12-23.
- Aydinok Y, Kattamis A, Cappellini MD, et al. Effects of deferasirox-deferoxamine on myocardial and liver iron in patients with severe transfusional iron overload. Blood 2015; 125:3868-3877.
- Barton JC, Barton, JC, and Bertoli LF. Pica associated with iron deficiency or depletion: clinical and laboratory correlates in 262 non-pregnant adult outpatients. BMC Blood Disord 2010: 10;9.
- Bergamaschi G, Di Sabatino A, Albertini R, et al. Serum hepcidin in inflammatory bowel diseases: biological and clinical significance. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:2166-2172.
- Bottomley, S.S. & Fleming, M.D. (2014) Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am, 28, 653-670, v.
- Brissot P, Pietrangelo A, Adams PC, et al. Haemochromatosis. Nature Reviews Disease Primers 2018:4.
- Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med 2015;372:1832-1843.
- Camaschella C. Iron deficiency. Blood 2019:133:30-39.
- Camaschella C, Girelli D. The changing landscape of iron deficiency. Mol Aspects Med 2021;100861.
- Camaschella C, Nai A, Silvestri L. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era. Haematologica 2020; 105:260-272.
- Camaschella C, Pagani A. Mendelian inheritance of anemia due to disturbed iron homeostasis. Semin Hematol 2021; 58: 175-181.
- Cancado R, Melo MR, de Moraes Bastos R, et al. Deferasirox in patients with iron overload secondary to hereditary hemochromatosis: results of a 1-yr Phase 2 study. Eur J Haematol 2015; 95:545-550.
- Cappellini MD, Comin-Colet J, de Francisco A, et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol 2017; 92:1068-1078.
- Cappellini MD, Viprakasit V, Taher AT, et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent beta-Thalassemia. N Engl J Med 2020; 382: 1219-1231.
- Casu C, Nemeth E, and Rivella S. Hepcidin agonists as therapeutic tools. Blood 2017; 131:1790-1794.
- Cercamondi CI, Stoffel NU, Moretti D, et al. Iron homeostasis during anemia of inflammation: a prospective study of patients with tuberculosis. Blood 2021; 138: 1293-1303.
- Daar S, Al Khabori M, Al Rahbi S, et al. Cardiac T2* MR in patients with thalassemia major: a 10-year long-term follow-up. Ann Hematol 2020; 99: 2009-2017.
- De Falco L, Silvestri L, Kannengiesser C, et al. Functional and clinical impact of novel TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia patients and genotype-phenotype studies. Hum Mutat 2014; 35: 1321-1329.
- De Falco L, Totaro F, Nai A, et al. Novel TMPRSS6 mutations associated with iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Hum Mutat 2010; 31:E1390-1405.
- Dinh NH, Cheanh Beaupha SM and Tran LTA. The validity of reticulocyte hemoglobin content and percentage of hypochromic red blood cells for screening iron-deficiency anemia among patients with end-stage renal disease: a retrospective analysis. BMC Nephrol 2020; 21: 142.
- Donker AE, Schaap CC, Novotny VM, et al. Iron refractory iron deficiency anemia: a heterogeneous disease that is not always iron refractory. Am J Hematol 2016; 91: E482-E490.
- Ducamp S, Fleming MD. The molecular genetics of sideroblastic anemia. Blood 2019; 133: 59-69.
- Enani G, Bilgic E, Lebedeva E, et al. The incidence of iron deficiency anemia post-Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a systematic review. Surg Endosc 2020; 34: 3002-3010.
- Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2020; 382: 140-151.
- Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008; 40: 569-571.
- Finianos A, Matar CF, Taher A. Hepatocellular Carcinoma in beta-Thalassemia Patients: Review of the Literature with Molecular Insight into Liver Carcinogenesis. Int J Mol Sci 2018; 19.
- Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E, et al. The severity range of restless legs syndrome (RLS) and augmentation in a prospective patient cohort: association with ferritin levels. Sleep Med 2009; 10: 611-615.
- Galetti V, Stoffel NU, Sieber C, et al. Threshold ferritin and hepcidin concentrations indicating early iron deficiency in young women based on upregulation of iron absorption. EClinicalMedicine 2021; 39: 101052.
- Ganz, T. Anemia of Inflammation. N Engl J Med 2019; 381:1148-1157.
- Girelli D, Bozzini C, Zecchina G, et al. Clinical, biochemical and molecular findings in a series of families with hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome. Br J Haematol 2001; 115: 334-340.
- Girelli D, Busti F, Brissot P, et al. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2021; Oct 3: doi: 10.1182/blood.2021011338. Online ahead of print.
- Girelli D, Marchi G, Camaschella C. Anemia in the Elderly. Hemasphere 2018; 2: e40.
- Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. Blood 2016; 127:2809-2813.
- Girelli D, Ugolini S, Busti F, et al. Modern iron replacement therapy: clinical and pathophysiological insights. Int J Hematol 2018; 107:16-30.
- Global Burden of Disease, Injury, & Prevalence. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017; 390: 1211-1259.
- Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood 2010; 116:4754-4761.
- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2021; 469-477.
- Hawula ZJ, Wallace DF, Subramaniam VN, Rishi G. Therapeutic Advances in Regulating the Hepcidin/Ferroportin Axis. Pharmaceuticals (Basel) 2019; 12.
- Heeney MM, Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Hematol Oncol Clin North Am 2014; 28:637-652.
- Heeney MM, Guo D, De Falco L, et al. Normalizing hepcidin predicts TMPRSS6 mutation status in patients with chronic iron deficiency. Blood 2018; 132: 448-452.
- Hematology, A.S.o. Choosing Wisely. https://www.hematology.org/education/clinicians/guidelines-and-quality-care/choosing-wisely.
- Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell 2010; 142:24-38.
- Hershko C. Assessment of iron deficiency. Haematologica 2018; 103: 1939-1942.
- Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014; 123: 326-333.
- Hershko C, Ronson A. Iron deficiency, Helicobacter infection and gastritis. Acta Haematol 2009; 122:97-102.
- Hider RC, Hoffbrand AV. The Role of Deferiprone in Iron Chelation. N Engl J Med 2018; 379:2140-2150.
- Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Congenital dyserythropoietic anemias. Blood 2020; 136:1274-1283.
- Iolascon A, De Falco L. Mutations in the gene encoding DMT1: clinical presentation and treatment. Semin Hematol 2009; 46:358-370.
- Johnson S, Lang A, Sturm M, O’Brien SH. Iron Deficiency without Anemia: A Common Yet Under-Recognized Diagnosis in Young Women with Heavy Menstrual Bleeding. J Pediatr Adolesc Gynecol 2016;29: 628-631.
- Kalantar-Zadeh K, Ganz T, Trumbo H, Seid, et al. Parenteral iron therapy and phosphorus homeostasis: A review. Am J Hematol 2021; 96: 606-616.
- Karavidas A, Troganis E, Lazaros G, et al. Oral sucrosomial iron improves exercise capacity and quality of life in heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: a non-randomized, open-label, proof-of-concept study. Eur J Heart Fail 2021; 23: 593-597.
- Kassebaum NJ, Collaborators, G.B.D.A. The Global Burden of Anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2016; 30: 247-308.
- Kautz L, Jung G, Valore EV, et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet 2014; 46: 678-684.
- Kautz L, Nemeth E. Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism. Blood 2014; 124; 479-482.
- Koleini N, Shapiro, JS, Geier J and Ardehali H. Ironing out mechanisms of iron homeostasis and disorders of iron deficiency. J Clin Invest 2021; 131.
- Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V. ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis. Am J Gastroenterol 2019; 114:1202-1218.
- Krayenbuehl PA, Battegay E, Breymann C, et al. Intravenous iron for the treatment of fatigue in nonanemic, premenopausal women with low serum ferritin concentration. Blood 2011; 118: 3222-3227.
- La Rosee P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019; 133, 2465-2477.
- Lenti MV, Rugge M, Lahner E, et al. Autoimmune gastritis. Nature Reviews Disease Primers 2020; 6: 56.
- Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317: 1958-1966.
- Mahadev S, Laszkowska M, Sundstrom J, et al. Prevalence of Celiac Disease in Patients With Iron Deficiency Anemia-A Systematic Review With Meta-analysis. Gastroenterology 2018; 155:374-382 e371.
- Marchi G, Busti F, Lira Zidanes A, et al. Aceruloplasminemia: A Severe Neurodegenerative Disorder Deserving an Early Diagnosis. Front Neurosci 2019; 13: 325.
- Martinelli M, Strisciuglio C, Alessandrella A, et al. Serum Hepcidin and Iron Absorption in Paediatric Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2016; 10:566-74
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599-3726.
- Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 2015; 126: 1981-1989.
- Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell 2017;168: 344-361.
- Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Taher AT. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Rev 2012, 26 Suppl 1: S16-19.
- Nemeth E, Rivera S, Gabayan V et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113: 1271-1276. (a)
- Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing Its Internalization. Science 2004; 306: 2090-2093. (b)
- Okam MM, Koch TA, Tran MH. Iron Supplementation, Response in Iron-Deficiency Anemia: Analysis of Five Trials. Am J Med 2017; 130: 991 e991-991 e998.
- Paganini D, Uyoga MA, Kortman GAM, et al. Iron-containing micronutrient powders modify the effect of oral antibiotics on the infant gut microbiome and increase post-antibiotic diarrhoea risk: a controlled study in Kenya. Gut 2019; 68: 645-653.
- Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, et al. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med 2011; 365: 1384-1395.
- Pasricha SR, Tye-Din, J, Muckenthaler MU, Swinkels DW. Iron deficiency. Lancet 2021; 397: 233-248.
- Patnaik MM, Tefferi A. Myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts (MDS-RS) and MDS/myeloproliferative neoplasm with RS and thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T) – “2021 update on diagnosis, risk-stratification, and management”. Am J Hematol 2021; 96: 379-394.
- Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica 2017; 102: 1972-1984.
- Piga A, Perrotta S, Gamberini MR et al. Luspatercept improves hemoglobin levels and blood transfusion requirements in a study of patients with beta-thalassemia. Blood 2019; 133: 1279-1289.
- Rampton D, Folkersen J, Fishbane S, et al. Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management. Haematologica 2014; 99: 1671-1676.
- Richards T, Breymann C, Brookes MJ, et al. Questions and answers on iron deficiency treatment selection and the use of intravenous iron in routine clinical practice. Ann Med 2021; 53: 274-285.
- Rockey DC, Altayar O, Falck-Ytter Y, Kalmaz D. AGA Technical Review on Gastrointestinal Evaluation of Iron Deficiency Anemia. Gastroenterology 2020; 159: 1097-1119.
- Sandhu K, Flintoff K, Chatfield MD, et al. Phenotypic analysis of hemochromatosis subtypes reveals variations in severity of iron overload and clinical disease. Blood 2018; 132: 101-110.
- Sangkhae V, Nemeth E. To induce or not to induce: the fight over hepcidin regulation. Haematologica 2019; 104: 1093-1095.
- Schaefer B, Tobiasch M, Wagner S, et al. Hypophosphatemia after intravenous iron therapy: Comprehensive review of clinical findings and recommendations for management. Bone 2022; 154: 116202.
- Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 2015; 126: 1971.
- Snook J, Bhala N, Beales ILP, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021; 70: 2030-2051.
- Stoffel NU, Lazrak M, Bellitir S, et al. The opposing effects of acute inflammation and iron deficiency anemia on serum hepcidin and iron absorption in young women. Haematologica 2019; 104:1143-1149.
- Stoffel, NU, Zeder C, Brittenham GM, et al. Iron absorption from supplements is greater with alternate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica 2020;105:1232-1239.
- Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD. Beta-Thalassemias. N Engl J Med 2021; 384: 727-743.
- Tran-Duy A, Connell NJ, Vanmolkot FH, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of iron deficiency: a population-based case-control study. J Intern Med 2019; 285: 205-214.
- Trombini P, Coliva T, Nemeth E, et al. Effects of plasma transfusion on hepcidin production in human congenital hypotransferrinemia. Haematologica 2007; 92: 1407-1410.
- van der Vorm LN, Hendriks JCM, Laarakkers CM, et al. Toward Worldwide Hepcidin Assay Harmonization: Identification of a Commutable Secondary Reference Material. Clin Chem 2016; 62: 993-1001.
- Vila Cuenca M, Marchi G, Barque A, et al. Genetic and Clinical Heterogeneity in Thirteen New Cases with Aceruloplasminemia. Atypical Anemia as a Clue for an Early Diagnosis. Int J Mol Sci 2020 Mar 30;21(7):2374. doi: 10.3390/ijms21072374.
- Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease. Blood 2002; 100: 3776-3781.
- Weiss G, Ganz T, Goodnough LT. Anemia of inflammation. Blood 2019; 133: 40-50.
- WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. https://www.who.int/publications/i/item/9789240000124.
- Wolf M, Rubin J, Achebe MĀ et al. Effects of Iron Isomaltoside vs Ferric Carboxymaltose on Hypophosphatemia in Iron-Deficiency Anemia: Two Randomized Clinical Trials. JAMA 2020; 323, 432-443.
- Wood JC. Guidelines for quantifying iron overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2014; 210-215.
- Zanardi A, Conti A, Cremonesi M, et al. Ceruloplasmin replacement therapy ameliorates neurological symptoms in a preclinical model of aceruloplasminemia. EMBO Mol Med 2018; 10: 91-106.
- Zhang DL, Ghosh MC, Ollivierre H, et al. Ferroportin deficiency in erythroid cells causes serum iron deficiency and promotes hemolysis due to oxidative stress. Blood 2018; 132: 2078-2087.