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Già Professore ordinario di Medicina interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile della Unità Regolazione del metabolismo del ferro, IRCCS San Raffaele, Milano
Professore Ordinario di Medicina Interna presso Dipartimento di Medicina, Università di Verona, Centro di Riferimento EuroBloodNet per Malattie Rare Ematologiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico Giambattista Rossi
I disordini del metabolismo del ferro possono comportare deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono classificare in patologie ereditarie e acquisite. Molte patologie acquisite (anemia sideropenica, anemie in corso di malattie croniche o dell’infiammazione) sono secondarie ad altre patologie. In questa sede verranno trattati principalmente gli aspetti relativi al metabolismo del ferro. Le forme genetiche di deficit o sovraccarico di ferro sono state meglio definite negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle nostre conoscenze sul metabolismo del ferro e sulla sua regolazione (Camaschella C et al, 2020) e alla disponibilità di numerosissimi modelli murini (Altamura S et al, 2025).
Sono le anemie più frequenti in assoluto e comprendono tutte le forme di anemia associate a carenza di ferro assoluta o relativa (funzionale) (Camaschella C e Girelli D, 2020). Quest’ultima si sviluppa tipicamente durante patologie infiammatorie croniche con alterata regolazione del sistema immunitario, determinando le cosiddette anemie dei disordini cronici (“anemia of chronic diseases” o ACD). In realtà, la carenza funzionale di ferro si può verificare anche in corso di infiammazioni acute; perciò, il termine preferito è quello più semplice e onnicomprensivo di “anemie dell’infiammazione” (AI) (Ganz T, 2019; Weiss G et al, 2019).
Da un punto di vista pratico è utile distinguere: 1) le anemie da carenza marziale assoluta, ossia da deplezione dei depositi tissutali; 2) le anemie da carenza marziale funzionale in corso di malattie infiammatorie/infettive acute o croniche, ove i deposititi non sono ridotti ma il ferro è, di fatto, scarsamente utilizzabile per l’eritropoiesi; 3) le forme miste in cui accanto alla patogenesi infiammatoria può gradualmente svilupparsi anche una effettiva deplezione dei depositi marziali. Tale distinzione è importante riguardo alle strategie di diagnosi e correzione dell’anemia.
Il ferro è essenziale non soltanto per l’eritropoiesi, ma anche per molteplici processi metabolici, tra cui la produzione di energia (ATP) attraverso la catena respiratoria mitocondriale. Molti citocromi, infatti, contengono l’eme come gruppo prostetico. Il ferro è inoltre essenziale per gli enzimi implicati nella sintesi e riparazione del DNA, nonché nella sintesi della mielina e di alcuni neurotrasmettitori (Teh MR et al, 2024). Quando il ferro totale dell’organismo è ridotto in modo assoluto, tale condizione si ripercuote su tutti i tessuti, inclusi quello muscolare (sia scheletrico che cardiaco), quello nervoso, nonché sulla funzionalità del sistema immunitario (Teh MR et al., 2025). La compromissione dell’eritropoiesi con l’insorgenza di anemia sideropenica compare generalmente come ultimo stadio della deplezione marziale assoluta, quando non è più possibile deviare il ferro verso il midollo emopoietico da altri tessuti (Camaschella C et al, 2026). Recentemente si sta affermando una crescente consapevolezza del fatto che anche la sideropenia in assenza di anemia rappresenti di per sé una condizione patologica, spesso meritevole non solo di diagnosi, ma anche di trattamento (Al-Naseem A et al, 2021; Pasricha SR et al, 2021).
La sideropenia è una condizione tipicamente acquisita, anche se nell’ultimo decennio si è sviluppato un grande interesse per l’individuazione di varianti genetiche di suscettibilità a svilupparla (Camaschella C, 2015; Camaschella C, 2019; De Falco L et al, 2010). Le cause di sideropenia sono molteplici e ben note (Tabella I). Alcune sono fisiologiche, come l’aumentato fabbisogno di ferro durante l’infanzia, l’accrescimento (particolarmente durante lo “scatto” adolescenziale), la gravidanza e/o l’allattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. Le perdite possono essere di diversi tipi: nella donna in età fertile si devono considerare prioritariamente le perdite mestruali eccessive, le metrorragie, le gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi, ma soprattutto in età avanzata, sono frequenti le perdite, anche occulte, dal tratto gastrointestinale per patologie benigne (es. angiodisplasie), complicanze iatrogene (terapie anticoagulanti), o neoplasie maligne (Camaschella C et al, 2026). Le donazioni di sangue ripetute possono talvolta comportare sideropenia. Il ridotto assorbimento di ferro può dipendere da gastrite atrofica autoimmune (Lenti MV et al, 2020), infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko C e Ronson A, 2009), morbo celiaco (Mahadev S et al, 2018) (talora frusto), o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno (la sede principale dell’assorbimento del ferro) (Enani G et al, 2020), quali soprattutto ultimamente gli interventi di chirurgia bariatrica (Xia C et al, 2023) o che comportino riduzione dell’acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di patologie ematologiche quali l’emolisi intravascolare (ad es. nell’emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), o disordini emorragici anche lievi, come la malattia di von Willebrand (REF). Una forma un tempo ritenuta rara, ovvero la sindrome di Heyde (l’associazione di stenosi aortica, malattia di von Willebrand acquisita per frammentazione dei multimeri di vWF ad alto peso molecolare, e sanguinamento da angiodisplasie gastrointestinali) è oggigiorno sempre più frequente con l’invecchiamento della popolazione (Goltstein LCMJ et al., 2023). Una sideropenia “relativa” può instaurarsi durante il trattamento con eritropoietina (EPO). L’eritropoiesi stimolata dall’EPO può divenire ferro carente, quando il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough LT et al, 2010). Un tipico esempio in tal senso è la sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante.
Tabella I. Meccanismi e cause principali di carenza marziale assoluta. PPI: proton pump inhibitors. IRIDA: iron refractory iron deficiency anemia. TMPRSS6: Transmembrane serine protease 6.
Nei casi complessi/recidivanti, in particolare nell’anziano si tratta sovente di condizioni multifattoriali, come ad esempio la sopra citata sindrome di Heyde.
L’anemia sideropenica da carenza assoluta è in genere pauci- o addirittura asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl (Camaschella C, 2015), grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso di sangue e riducono l’affinità per l’ossigeno dell’emoglobina, rispettivamente. I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina. Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. Ad esempio, l’astenia da carenza di mioglobina muscolare può precedere l’anemia. In questi casi, se ci si limita all’emocromo senza valutare contemporaneamente l’assetto marziale, l’astenia può essere sottovalutata e attribuita a stress psicofisico, o nelle giovani donne, a “nevrastenia” (Johnson S et al., 2016; Krayenbuehl PA et al., 2011). Irritabilità e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo (“restless leg syndrome”) (Frauscher B et al, 2009) si può manifestare in alcuni pazienti. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), e la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato, si riscontrano oggi più raramente. Alcuni pazienti possono lamentare glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia. Una manifestazione del tutto caratteristica di siderocarenza grave, sebbene non sempre presente, è rappresentata dalla “pica”, che si manifesta con la necessità compulsiva di mangiare sostanze non edibili (terra, gesso, argilla, ghiaccio), più comune nelle giovani donne (Barton JC et al., 2010; Auerbach M et al, 2025) o nei bambini —. Va sottolineato che questo sintomo è in genere sottaciuto dalle/dai pazienti per un senso di vergogna e quindi dovrebbe essere esplicitamente richiesto dal medico durante l’intervista.
E’ infine importante sottolineare come, in alcune categorie di pazienti, in particolare nelle giovani donne con menorragie, l’anemia sideropenica si configuri di fatto come una condizione cronica caratterizzata da molteplici recidive nel tempo (Cogan JC et al. 2024).
La diagnosi laboratoristica di sideropenia assoluta in assenza di comorbilità pro-infiammatorie è relativamente semplice. Nelle fasi iniziali — si riduce il ferro di deposito, il che si traduce in una riduzione della ferritina sierica (<30-40 ng/ml).
Nella seconda fase si riduce anche la saturazione della transferrina (TSAT), al di sotto del 20%, in quanto il ferro disponibile è ridotto e la transferrina nel siero è aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene classicamente microcitico-ipocromica (riduzione di MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è in genere <15 ng/ml. La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la diagnosi di sideropenia. E’ importante notare che un — elegante studio di ferrocinetica abbinato al dosaggio dell’epcidina sierica ha dimostrato come livelli di ferritina < 50 ng/ml siano probabilmente già indicativi di carenza marziale precedente allo sviluppo di anemia (Galetti V et al, 2021). In ogni caso, sebbene il cut-off di ferritina per la diagnosi di sideropenia assoluta rimanga controverso (ad esempio, 15 ng/ml secondo l’OMS, 30 ng/ml secondo la Società Europea di Ematologia, 45 ng/ml secondo la Società Americana di Gastroenterologia), al momento la soglia di 30 ng/ml appare quella maggiormente supportata da dati di sufficienti sensibilità e specificità (Ioalscon A et al, 2024). Altri parametri che si modificano in corso di sideropenia sono elencati nella Tabella 2 (per review si vedano (Camaschella C e Girelli D, 2020; Hershko C, 2018). Il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato in condizioni di sideropenia, mentre è normale o ridotto in corso di infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina è stato proposto per l’identificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre). Tuttavia, il dosaggio del sTfR è poco disponibile, e ciò, unitamente alla complessità della formula suddetta, fa sì che tale test sia di fatto scarsamente utilizzato nella pratica clinica (Camaschella C, 2015; Camaschella C e Girelli D, 2020). La determinazione del livello sierico di epcidina, che nell’anemia sideropenica classica è marcatamente soppressa o indosabile, può essere utile quando si sospetta una rara forma di sideropenia genetica (IRIDA) ove per effetto di mutazioni di TMPRSS6 l’epcidina risulta invece pseudonormale, se non aumentata (Girelli D et al., 2016). Inoltre, l’epcidina appare promettente come marker di sideropenia assoluta durante infiammazione (Bergamaschi G et al, 2013; Martinelli M et al, 2016; Sangkhae V e Nemeth E, 2019; Stoffel NU et al, 2019) (forme “miste”), in quanto tende a rimanere soppressa a differenza delle infiammazioni senza sideropenia assoluta ove aumenta. Il dosaggio dell’epcidina viene attualmente effettuato in pochi laboratori specializzati e necessita ancora di una piena armonizzazione tra le varie metodiche (van der Vorm L et al, 2016). Molto informative, ma scarsamente utilizzate in clinica, sono le protoporfirine eritrocitarie, che si elevano precocemente nell’eritropoiesi ferro-carente. Negli ultimi anni l’attenzione si è concentrata su alcuni indici eritrocitari aggiuntivi rispetto ai classici MCV/MCH. Tali indici sono rappresentati dalla percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO), e dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr). Il primo riflette l’eritropoiesi ferro-carente, il secondo aumenta precocemente in risposta alla terapia marziale. Entrambi hanno il potenziale vantaggio di essere misurati di default (quindi senza costi aggiuntivi) dai moderni analizzatori automatici per l’esame emocromocitometrico, sebbene non facciano generalmente parte del referto routinario e debbano essere richiesti specificamente dal medico. L’utilità di CHr e %HYPO è attualmente consolidata prevalentemente in ambito nefrologico (Dinh NH et al, 2020), mentre mancano per il momento cut-off standardizzati per la diagnosi di sideropenia in altri contesti. L’RDW o red cell distribution width (indice di anisocitosi) può essere aumentato, soprattutto quando coestistono globuli rossi microcitici e normali o macrocitici (reticolociti), come avviene tipicamente nella fase di ripresa dopo terapia marziale.
Tabella II: Diagnosi differenziale delle forme di anemia correlate al metabolismo del ferro.
Tale diagnosi è fondamentale, sia perchè il mancato riconoscimento si traduce spesso nella recidiva di anemia a distanza dalla supplementazione marziale, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa come nel caso di neoplasie del tratto gastroenterico o altre cause di sanguinamento occulto (Iolascon A et al, 2024). Per tali motivi è obbligatorio nella maggior parte dei casi (maschi adulti e femmine in post-menopausa) eseguire esami endoscopici “bidirezionali” (Ko CW et al, 2020), vale a dire esofagogastroduodenoscopia e colonscopia, con priorità relativa variabile a seconda dei sintomi o segni presentati dal paziente (Rockey DC et al, 2020). A tal proposito va ricordato che la ricerca del sangue occulto nelle feci, sebbene utile nello screening della popolazione generale, nel soggetto anemico ha sensibilità e specificità insufficienti (58% e 84%, rispettivamente). Perciò non ne viene raccomandata l’esecuzione, dato che un test negativo potrebbe risultare falsamente rassicurante (Rockey DC et al, 2020; Snook J et al, 2021). L’uso della videocapsula per lo studio endoscopico del piccolo intestino (digiuno e tenue) rappresenta una risorsa utile nei pazienti nei quali il sospetto di perdite gastrointestinali rimane elevato, nonostante la negatività dell’endoscopia bidirezionale (Rockey DC et al, 2020). Il test di assorbimento orale di ferro basato sulla somministrazione di una dose di 65 mg di ferro elementare con dosaggio della sideremia nelle successive 2 ore, non è molto impiegato in quanto richiede accordi specifici con i singoli laboratori, ma in teoria può riconoscere tutti i casi di malassorbimento.
La diagnosi differenziale va posta con altre condizioni di microcitosi frequenti, come l’eterozigosi per la talassemia beta (o alfa), e con l’anemia dei disordini cronici, in cui la microcitosi è meno spiccata, e, più raramente, con forme sideroblastiche congenite (Tabella II).
La maggior parte dei pazienti con sideropenia o anemia sideropenica può essere trattata con ferro orale (Iolascon A et al, 2024). Le indicazioni classiche prevedono la somministrazione di 100-200 mg di ferro elementare in 2-3 dosi refratte, lontano dai pasti. Tuttavia, tali dosaggi sono spesso gravati da effetti collaterali a livello gastrointestinale, quali nausea, pirosi, epigastralgie, vomito, stipsi, o anche diarrea. Il trattamento orale, quando tollerato, è semplice, poco costoso ed efficace, purché sufficientemente protratto nel tempo in modo da ripristinare i depositi. Infatti è solitamente necessario proseguire il trattamento per almeno 2-3 mesi dopo la normalizzazione dell’emoglobina (Camaschella C, 2019). La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi, in particolare il ferro solfato. Per minimizzare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale stanno emergendo nuovi approcci terapeutici volti a massimizzare l’assorbimento in base alle fluttuazioni dell’epcidina. Un primo studio pubblicato su Blood ha evidenziato come la somministrazione di ferro solfato a giorni alterni possa risultare più efficace in termini di assorbimento rispetto alla somministrazione giornaliera, in quanto in grado di superare il problema dell’aumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata (Moretti D et al, 2015). Bisogna sottolineare che tale studio riguardava donne sideropeniche, ma non anemiche, il che poteva rappresentare un ostacolo alla trasferibilità alla pratica clinica. In caso di anemia, infatti, la soppressione di epcidina attesa è di entità maggiore rispetto alla sola sideropenia. Pertanto, l’ormone potrebbe rimanere soppresso nonostante la somministrazione del ferro a giorni consecutivi. Tuttavia, il dato è stato recentemente confermato anche in uno studio-pilota condotto su giovani donne (n=19) con anemia sideropenica, ove una dose di 200 mg a giorni alterni è risultata correlata a un assorbimento di ferro più elevato rispetto a 100 mg a giorni consecutivi o alterni (Stoffel NU et al, 2020). Nonostante alcuni autorevoli autori inizino a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni (Schrier SL, 2015), le linee guida attuali continuano a consigliare lo schema a giorni consecutivi, in attesa di conferme su numeri più consistenti. L’opzione a giorni alterni viene comunque raccomandata in caso di scarsa tolleranza agli schemi più classici (Snook J et al, 2021). Gli stessi Autori di cui sopra hanno dimostrato un effetto della dieta e del momento della giornata di assunzione del ferro. Raccomandano di supplementare ferro (solfato 60-120 mg a gg alterni) al mattino a distanza dal pasto o anche dal caffè, preferibilmente associato a succo d’arancia (ma non a preparati farmaceutici di acido ascorbico) per migliorarne l’assorbimento (von Siebenthal HK et al, 2023).
Generalmente nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina (Girelli D et al, 2016), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente. Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa (Tran-Duy A et al, 2019), o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro per os. Dopo eradicazione dell’infezione si assiste talora al recupero spontaneo con normalizzazione della sideremia, anche indipendentemente dalla terapia, in quanto migliora l’assorbimento di ferro dalla dieta (Hershko C e Camaschella C, 2014).
I pazienti che non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali o hanno una compliance ridotta, devono essere trattati con ferro parenterale. Nonostante la gastrite cronica atrofica autoimmune sia tradizionalmente associata ad anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, diversi studi concordano sul fatto che spesso si associa anche una carenza marziale, che talvolta precede la comparsa di megaloblastosi (Lenti MV et al, 2020).
Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito, che danneggerebbe la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Altri studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’intestino sia dannoso per la flora batterica locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di specie saprofite quali Lattobacilli e Bifidobatteri con specie potenzialmente patogene quali Enterobatteri. Questi studi sono stati prevalentemente condotti su bambini africani in aree dove le infezioni intestinali sono endemiche (Paganini D et al, 2019). Gli effetti della terapia marziale orale per os sul microbioma intestinale sono oggetto di studi ancora non definitivi, sebbene appaia emergere una crescente attenzione ad evitare di somministrare dosi troppo alte rispetto alla capacità di assorbimento (Dentand AL et al, 2025).
Nell’insieme, i problemi relativi alla somministrazione orale del ferro hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di prodotti meglio assorbibili e con maggiore tollerabilità. Ne è esempio il ferro sucrosomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. Dati preliminari in numerosi setting clinici sembrano promettenti (Asperti M et al., 2021; Girelli D et al., 2018b), ma studi su larga scala non sono ancora disponibili (Gomez-Ramirez S et al., 2023).
Sebbene non vi sia un accordo generale sulla definizione, un paziente va considerato refrattario al ferro per os se l’incremento dell’emoglobina è <1 o 2 g/dl a distanza rispettivamente di 2 o 4 settimane dall’inizio di un trattamento correttamente assunto e in assenza di perdite significative persistenti (Okam MM et al, 2017; Snook J et al, 2021).
L’intolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietà al trattamento, nonché l’entità dell’anemia (ad es. per valori di Hb <8-9 g/dl con conseguente necessità di correzione rapida) pongono indicazione all’utilizzo del ferro per via parenterale. Altre indicazioni sono rappresentate da perdite eccessive che superino la possibilità di compenso con l’utilizzo del ferro orale. Ciò si verifica, ad esempio, nei pazienti con telengiectasia emorragica ereditaria o morbo di Rendu-Osler-Weber (Kasthuri RS, 2025).
Storicamente, il rischio di reazioni di ipersensibilità, anche gravi, al ferro somministrato per via endovenosa ha molto limitato tale opzione terapeutica. I primi preparati, come il ferro destrano ad alto peso molecolare, potevano determinare veri e propri quadri di anafilassi IgE-mediata (Auerbach M et al., 2020) e sono stati perciò ritirati dal mercato. I farmaci successivi potevano determinare comunque con una certa frequenza reazioni “anafilattoidi”, probabilmente innescate dall’attivazione del complemento in seguito al rilascio di ferro libero da parte di complessi poco stabili (Rampton D et al, 2014). Con le formulazioni di ultima generazione —–, più stabili e assai meglio tollerate (Tabella III), l’uso del ferro per via endovenosa sta diventando sempre più comune. Nel calcolo della dose da somministrare, bisogna tenere conto che 1 g di Hb contiene 3,3 mg di ferro elementare e che, in presenza di anemia sideropenica, i depositi di ferro sono del tutto esauriti e quindi vanno reintegrati somministrando circa 200-500 mg di ferro extra. A tal proposito, è stata molto utilizzata in passato, la formula di Ganzoni, recentemente sostituita da schemi più semplici (Girelli D et al, 2018b) basati su livello di Hb e peso corporeo (Auerbach M et al, 2025)
Un’altra limitazione all’uso di ferro per via parenterale era determinata dalla necessità di multiple infusioni, che nel soggetto con scarso patrimonio venoso può rappresentare un problema. I preparati marziali di ultima generazione, utilizzabili in dose elevate (sino a 1 g) permettono di superare anche tale limitazione. Infatti, il loro impiego permette di rimpiazzare il ferro mancante, incluso quello di deposito, con una singola somministrazione rapida (tempo di infusione intorno ai 15’ circa), eventualmente ripetuta a distanza di 7-10 giorni (Auerbach M et al, 2025). Un’ampia letteratura riguardo all’uso di tali preparati ne dimostra l’efficacia e la buona tollerabilità (Girelli D et al, 2018b; Richards T et al, 2021). Effetti collaterali minori, quali prurito, orticaria, dolori toracici o addominali, mialgie, sono relativamente comuni, mentre le reazioni gravi sono eccezionali (Richards T et al, 2021). Sebbene il timore di effetti collaterali potenzialmente letali debba essere sostanzialmente abbandonato, non vanno trascurate altre problematiche emerse di recente in seguito all’impiego estensivo dei nuovi preparati. Tra queste, degna di nota è l’ipofosfatemia. Tale alterazione è correlata alle complesse interrelazioni tra metabolismo osseo e omeostasi marziale, di recente riconoscimento (per review si veda Kalantar-Zadeh K et al, 2021). Più specificamente, l’ipofosfatemia è dovuta al rilascio dell’ormone fosfaturico fibrobast-growth-factor (FGF)-23 da parte degli osteociti (Richards T et al, 2021) e si osserva con una certa frequenza con tutti i preparati marziali per via parenterale, in particolare con il ferro carbossimaltosio (Wolf M et al, 2020). Si tratta di un fenomeno per lo più transitorio che non determina sintomi particolari e tende a risolversi nell’arco di circa due settimane nella maggioranza dei casi. In soggetti predisposti (es. con deficit nutrizionali globali) o trattati con dosi multiple/ripetute (ad es. nel caso di pazienti con Malattia di Rendu-Osler-Weber) può tuttavia determinare osteomalacia e fratture patologiche (Schaefer B et al, 2022; Rosan G et al, 2025).
Va comunque rimarcato come i nuovi preparati marziali per via parenterale abbiano determinato una vera e propria rivoluzione nel settore, rendendo più semplice, efficace, e relativamente sicuro il trattamento dell’anemia sideropenica. Il ricorso alle trasfusioni di emazie concentrate, che presenta rischi più elevati (Avni T et al, 2015), dovrebbe oggigiorno essere proscritto in caso di anemia sideropenica, a meno di forme gravi in pazienti con instabilità emodinamica e comorbilità cardiovascolari.
Tabella III: Farmaci disponibili per somministrazione di ferro per via parenterale (Girelli D et al, 2018b). Derisomaltosio ferrico (corrisponde all’ “isomaltosio” di questa Tabella).
Accanto alla carenza assoluta di ferro, la seconda causa più frequente di anemia a livello globale è rappresentata dall’anemia associata a condizioni infiammatorie acute o croniche (Ganz T, 2019). Tale condizione si riscontra tipicamente in corso di infezioni croniche, patologie autoimmuni soprattutto reumatologiche, neoplasie (incluse quelle ematologiche quali mieloma multiplo e morbo di Hodgkin). La stessa insufficienza renale cronica è recentemente considerata, soprattutto negli ultimi stadi (es. pazienti in dialisi) (Babitt JL et al, 2026), una forma di anemia dell’infiammazione sebbene rimanga principalmente associata al deficit eritropoietinico (Camaschella C e Girelli D, 2020; Ganz T, 2019).
L’anemia dell’infiammazione (AI) è piuttosto comune in soggetti anziani con multimorbidità (Girelli D et al, 2018a) e, soprattutto, nei pazienti ospedalizzati, ivi inclusi quelli con patologie acute/critiche, quali i soggetti ricoverati in terapia intensiva per stati settici o politraumi.
La patogenesi della AI è complessa/multifattoriale (Weiss G et al, 2019), includendo vari meccanismi quali: ridotta produzione di eritropoietina e parziale soppressione diretta dell’eritropoiesi entrambe mediate da citochine pro-infiammatorie (soprattutto IL-1beta e TNF-alfa) (Camaschella C et al, 2026). Coesiste lieve emolisi ed eritrofagocitosi, quest’ultima evidente soprattutto nelle forme acute da iperattivazione macrofagica in corso di malattie autoimmuni, infiammatorie, neoplastiche, virali, etc. (La Rosee P et al, 2019). Tuttavia, accanto a tali meccanismi è indubbio il ruolo principale svolto nell’AI dal sequestro macrofagico del ferro (“sideropessi”). Quest’ultimo è determinato dall’azione dell’epcidina , ,che blocca e inattiva la ferroportina espressa sulla membrana dei macrofagi, impedendo così il riciclo del ferro derivante dalla cateresi degli eritrociti senescenti. La sintesi di epcidina è principalmente attivata dall’eccesso di IL-6 (Nemeth E et al., 2004a), che caratterizza le patologie infiammatorie acute e croniche (Girelli D et al, 2016). Per queste ragioni l’AI è considerata una forma di maldistribuzione del ferro, in quanto i livelli di ferro totale non sono generalmente diminuiti, ma c’è accumulo nei macrofagi e carenza a livello circolatorio e midollare. La presenza di ferro nei depositi rappresenta pertanto la differenza principale tra anemia sideropenica assoluta caratterizzata da deplezione dei depositi, e relativa, in cui il ferro di deposito è presente. E’ interessante notare come i livelli elevati di epcidina siano stati proposti come spiegazione della produzione di emazie normocitiche-normocromiche nell’AI, pur in presenza di concentrazioni di ferro limitate. Infatti, livelli elevati di epcidina causano la degradazione di ferroportina anche nei precursori eritroidi, incrementandone il contenuto di ferro (Zhang DL et al, 2018). Ciò a differenza di quanto succede nella sideropenia classica, ove i livelli di epcidina sono tipicamente soppressi o assenti (Camaschella C e Girelli D, 2020; Camaschella C et al, 2020), per cui i precursori eritroidi rilasciano facilmente lo scarso ferro disponibile attraverso la ferroportina.
L’anemia dell’infiammazione è tipicamente normocitica-normocromica, di grado moderato con livelli di Hb in genere tra 8-11 g/dl; i livelli di sideremia e saturazione della transferrina sono tendenzialmente ridotti, mentre i livelli di ferritina sono normali se non addirittura aumentati (Weiss G et al., 2019). L’anemia è un meccanismo di adattamento ed è in genere ben tollerata.
Nell’AI non esistono terapie specifiche (Camaschella C et al, 2026). L’AI è reversibile quando la malattia di base regredisce con il trattamento ad essa rivolto, come ben dimostrato da uno studio su pazienti con tubercolosi cronica (Cercamondi CI et al, 2021).
La terapia marziale non è generalmente indicata e, soprattutto nelle forme acute, può risultare potenzialmente dannosa. Si pensi, ad esempio, all’anemia in corso di sepsi, in cui vi è il rischio che il ferro somministrato possa essere utilizzato dal microrganismo invadente piuttosto che dall’ospite.
La somministrazione di eritropoietina o derivati è di routine nell’insufficienza renale cronica, indicata in alcune forme tumorali in trattamento chemioterapico e in casi selezionati di mielodisplasie a basso rischio.
Sono state effettuate varie sperimentazioni con agenti in grado di modulare negativamente l’epcidina. Tali farmaci includono oligomeri sintetici in grado di catturare l’epcidina, inibitori di molecole attivanti l’epcidina (es. agenti anti-BMP6 o anti-recettori BMP, anti-HJV) e vari altri (per una review si veda Nai et al, 2025 —-). Al momento, tuttavia, non sono disponibili risultati pienamente convincenti. Al contrario, sta diventando evidente come la patogenesi molecolare dell’AI sia complessa e eterogenea a seconda della patologia di base, e come il solo controllo del ferro possa non essere sufficiente a risolvere l’anemia.
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze in favore dell’esistenza di forme miste, in cui accanto all’infiammazione (talora solamente subclinica) si può instaurare un progressivo depauperamento dei depositi marziali. Tali forme, unitamente ai meccanismi che possono concorrere allo sviluppo della carenza marziale assoluta sono elencate nella Tabella IV, e comprendono alcune condizioni croniche multifattoriali molto frequenti nella pratica clinica quali ad es. lo scompenso cardiaco cronico.
Tabella IV. Patologie croniche ove all’AI si associa il rischio di sviluppo di carenza marziale assoluta. PPI: proton pump inhibitors
In questi casi l’anemia tende a divenire ipocromica-microcitica, ma ciò non rappresenta un criterio assoluto. Il riconoscimento di sideropenia assoluta in corso di AI rappresenta una difficoltà diagnostica ancora non del tutto risolta. Nel caso dello scompenso cardiaco, valori decisionali inizialmente utilizzati in modo empirico e incorporati nelle linee-guida sono rappresentati da ferritina <100 ng/ml, oppure fino a 300 mg/ml in presenza di una saturazione della transferrina ridotta (< 20%) (McDonagh TA et al, 2021). Tuttavia recentemente tali cut-off di ferritina sono stati messi in discussione dalle analisi post-hoc dei principali trial clinici completati nel corso del biennio 2022-2024 (Kalra PR et al, 2022; Mentz RJ et al, 2023; Cleland JGF et al, 2024; Anker SD et al, 2025), basate sulle caratteristiche dei pazienti con scompenso cardiaco che avevano ricevuto i migliori benefici dalla supplementazione marziale endovenosa, soprattutto in termini di riduzione delle ri-ospedalizzazioni e, talvolta (ma non sempre) della mortalità. In tal senso, i migliori predittori della risposta clinica erano la presenza, all’arruolamento, di anemia e/o di TSAT inferiore al 20%, mentre i valori di ferritina risultavano scarsamente predittivi. Le linee-guida dell’European Society of Cardiology raccomandano comunque uno screening periodico dell’assetto marziale in tutti i pazienti con scompenso cardiaco (classe I/C) e suggeriscono di considerare la supplementazione con ferro per via parenterale in tutti i pazienti con frazione di eiezione <45% (<50% se recentemente ospedalizzati) che rientrano nei criteri laboratoristici sopra riportati (classe IIa/A) (McDonagh TA et al, 2021). Da notare che in questi pazienti la somministrazione di ferro per via orale con i classici sali di ferro è risultata per lo più inefficace, probabilmente per l’edema della mucosa intestinale e i livelli di epcidina potenzialmente aumentati secondariamente all’infiammazione subclinica tipica dello scompenso cardiaco (Lewis GD et al, 2017). Fa eccezione un recente studio pilota con ferro sucrosomiale (Karavidas, A et al, 2021), che necessita tuttavia di conferme. E’ importante peraltro sottolineare che la regolazione del metabolismo del ferro a livello dei miocardiociti risente non solamente dell’epcidina sistemica prodotta dal fegato, ma anche della produzione in loco di epcidina da parte del tessuto cardiaco, analogamente a quanto sembra avvenire anche a livello di altri tessuti (Lakhal-Littleton S et al, 2025).
I medesimi valori proposti per lo scompenso cardiaco potrebbero ragionevolmente essere considerati per analogia in altre patologie infiammatorie quali quelle elencate in Tabella IV, sebbene le evidenze a supporto rimangano per lo più di basso grado (Cappellini MD et al, 2017).
Come elementi di diagnosi differenziale basati su differenze fisiopatologiche sono stati proposti il dosaggio del recettore solubile della transferrina (sTfR), aumentato nella sideropenia assoluta e normale/ridotto nella sideropenia in corso di infiammazione, e, soprattutto, il rapporto sTfR/log ferritina (Tabella II). È possibile che il dosaggio di epcidina possa essere utile in futuro, ma nessuno dei test proposti è in grado di riconoscere tutte le forme. La valutazione clinica del singolo paziente e la globalità dei test di laboratorio restano essenziali per una diagnosi corretta.
Nello scompenso cardiaco il ruolo della supplementazione marziale per via parenterale è ben dimostrato (McDonagh TA et al, 2021), sebbene con i limiti di cui sopra nella selezione dei pazienti che ne trarrebbero il massimo giovamento.Va peraltro menzionato come alcuni autori abbiano avanzato perplessità nei riguardi di una somministrazione eccessivamente “liberale” di ferro per via parenterale nei pazienti cardiopatici, per potenziali rischi di danno ai miocardiociti per induzione di ferroptosi (Koleini N et al., 2021). Un importante studio sperimentale su topi resi sideropenici ha inoltre suggerito il rischio di significativo accumulo cardiaco potenzialmente tossico di ferro per somministrazioni ripetute di ferro parenterale (Vera-Aviles M et al, 2024). Altri autori hanno avanzato dubbi sui rischi di infezioni correlati alla somministrazione di ferro per via endovenosa (Shah AA et al., 2021). Altri autori rimarcano tuttavia che le evidenze a favore del ferro ev siano ampiamente solide e superiori ai potenziali rischi (Auerbach M et al., 2021).
Si tratta di una forma di anemia microcitica estremamente rara, identificata in pazienti pediatrici affetti da un disturbo raro del metabolismo del glucosio, la glicogenosi dovuta a deficit di glucosio-6-fosfatasi. Questi pazienti possono sviluppare nel tempo adenomi epatici. Nel caso in cui gli adenomi siano ipersecernenti epcidina si instaura un’anemia di grado moderato con le caratteristiche dell’anemia di tipo infiammatorio che risponde alla rimozione dell’adenoma (Weinstein DA et al, 2002).
L’iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) è un’anemia ereditaria recessiva simile all’anemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacità di assorbire il ferro dietetico per eccessiva e cronica produzione di epcidina. L’anemia non risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui la definizione di “anemia refrattaria al ferro”. È una condizione rara, anche se mancano dati epidemiologici su larga scala (Camaschella C e Pagani A, 2021). Definita come entità nosologica nel 2008 (Finberg KE et al, 2008), i casi pubblicati sono rari ma di diversa origine geografica (De Falco L et al, 2014, Hoving 2025).
IRIDA è causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 che codifica per matriptasi-2 sul cromosoma 22. Si tratta di una proteasi con serina nel sito attivo, che funge da inibitore del pathway di attivazione di epcidina. L’eccesso costituzionale di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth E et al, 2004b), blocca il rilascio di ferro al plasma e dà luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e ferritina normale/elevata (Heeney MM e Finberg KE, 2014). L’epcidina sierica di questi pazienti è aumentata in senso assoluto o relativo, considerando che l’espressione di epcidina viene normalmente soppressa dalla sideropenia (Girelli D et al, 2016). I casi di età pediatrica riportati in letteratura, nonostante la sideropenia marcata, mostrano crescita e sviluppo psicofisico normali.
La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica presente sin dai primi mesi di vita e l’esclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre la dimostrazione dell’aumento dei livelli di epcidina e/o la sequenza nucleotidica del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali. È caratteristica la netta riduzione della saturazione della transferrina, per cui è stato proposto come diagnostico il rapporto tra saturazione della transferrina e i livelli sierici di epcidina (Donker 2016). Alcuni casi di IRIDA con anemia lieve sono stati descritti con mutazioni di TMPRSS6 in eterozigosi (Hoving 2022). Inoltre, alcune varianti genetiche di TMPRSS6 sono state associate a un’aumentata suscettibilità allo sviluppo di anemia sideropenica e/o a resistenza al trattamento con ferro orale (Donker AE et al 2016; Heeney MM et al, 2018). È stato notato che i polimorfismi di TMPRSS6 che riducono l’assorbimento sono più frequenti nelle popolazioni di origine europea (Sharma A, 2024). Talora nell’infanzia e nell’adolescenza sono necessarie infusioni di ferro per via parenterale (Heeney MM e Finberg KE, 2014). In età adulta, riducendosi il fabbisogno, l’anemia si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione della transferrina restano ridotti.
Non esistono linee guida per il trattamento, ma solo opinioni di esperti (Hoving V, 2025).
La risposta al ferro orale è insufficiente; alcune segnalazioni di risposta all’aggiunta di acido ascorbico sono inconsistenti. La risposta al ferro per via endovenosa è in genere più lenta per I valori elevati di epcidina.Tuttavia, dal momento che i complessi di ferro iniettati si accumulano nel macrofago, è stato suggerito che il meccanismo IRPs induca una maggiore sintesi di ferroportina, tale da superare almeno in parte il blocco di epcidina. Comunque, il rilascio di ferro dal macrofago non è mai completo, il che spiegherebbe i valori elevati di ferritina in presenza di sideremia ridotta. In teoria, trattamenti con antagonisti dell’epcidina in studio per patologie infiammatorie potrebbero essere utili (Nai 2025), ma non esistono esperienze in tal senso. Il trattamento con anticorpi anti HJV si è dimostrato efficace nel modello animale (Kovac S, 2016).
Altre anemie correlate al metabolismo del ferro si accompagnano in genere a sovraccarico di ferro e come tali sono descritte nel relativo capitolo.
Il ferro totale dell’organismo adulto è di circa 2,5-4 g (50 mg/kg nel maschio e circa 40 mg/kg nella donna). Il sovraccarico di ferro è una condizione in cui il ferro totale dell’organismo supera i livelli considerati normali per età e sesso.
Lievi sovraccarichi di ferro non si associano a evidente sintomatologia clinica. Incrementandosi il livello, possono comparire manifestazioni cliniche importanti, evidenti soprattutto quando il ferro in eccesso supera i 5 g. Poiché il fegato è l’organo in cui si accumula principalmente il ferro, il dosaggio del ferro epatico (LIC = liver iron concentration) è considerato una buona stima del ferro totale dell’organismo. Studi nei soggetti talassemici politrasfusi hanno definito stime di LIC “di sicurezza” e valori associati a danno d’organo. A fronte di valori normali (LIC < 1,2 mg Fe/g tessuto in peso secco) si definisce un sovraccarico lieve per un LIC compreso tra 3-7 mg/g, moderato per un LIC compreso tra > 7 e < 15 mg/g e grave se > 15 mg Fe per grammo di tessuto. Mentre un tempo tali misurazioni si effettuavano mediante spettrometria di massa su frammenti di biopsie epatiche, oggigiorno il ricorso a queste indagini invasive è stato largamente sostituito dalla Risonanza Magnetica (Reeder SB et al, 2023). Applicando infatti opportuni algoritmi (es. R2*) che sfruttano le proprietà paramagnetiche del ferro, si può ottenere in modo non invasivo una stima della concentrazione epatica dell’elemento. Ciò richiede peraltro una formazione degli operatori e un dialogo costante tra tra radiologo e clinico. In ogni caso, qualunque sia il metodo applicato, esiste una discreta corrispondenza tra valori di ferritina e sovraccarico epatico nei soggetti politrasfusi, mentre si è visto che nelle forme talassemiche non trasfusione-dipendenti il valore della ferritina sierica può sottostimare il sovraccarico (Musallam KM et al., 2012). E’ importante altresì sottolineare che non esiste una buona corrispondenza tra ferritina sierica e sovraccarico di ferro cardiaco. Inoltre, livelli elevati di ferritina si riscontrano anche nei casi di flogosi, per cui il valore di ferritina va interpretato in relazione a quello di proteina C reattiva. Più utile del dosaggio in singolo è la variazione nel tempo della ferritina. I parametri utilizzabili in clinica per definire il sovraccarico di ferro sono indicati nella Tabella V.
Tabella V: Parametri utilizzati per la determinazione del sovraccarico di ferro. Correggere unità di misura del LIC (Risonanza Magnetica): > 36 mmol/g.
Il sovraccarico di ferro può avere cause genetiche o acquisite. Le forme principali sono riassunte nella Tabella VI, che considera separatamente le forme associate ad anemia e quelle non associate ad anemia, queste ultime prevalentemente in patologie epatiche. La forma più frequente di sovraccarico genetico non associato ad anemia è rappresentata dall’emocromatosi ereditaria. Altre forme, molto rare, dipendono da mutazioni in geni coinvolti nel metabolismo del ferro.
Tra le forme acquisite, le trasfusioni croniche di sangue sono la causa principale del sovraccarico sistemico di ferro, seguite dalle anemie “iron loading” che tramite l’eritropoiesi inefficace e la produzione di eritroferrone (ERFE) aumentano l’assorbimento intestinale di ferro (Cazzola M, 2022). Infine, sovraccarichi limitati al parenchima epatico dipendono da epatopatie croniche che riducono la produzione di epcidina.
Tabella VI: Classificazione del sovraccarico di ferro.
L’emocromatosi ereditaria, malattia nota come “diabete bronzino” sin dal XIX secolo, è caratterizzata da accumulo di ferro a livello dei parenchimi, specialmente del fegato. II ferro favorisce la formazione di radicali liberi dell’ossigeno, che danneggiano le strutture cellulari, determinando necrosi e sostituzione fibrotica .
L’emocromatosi come malattia è una patologia rara, mentre sono frequenti il genotipo a rischio e la manifestazione biochimica del sovraccarico di ferro, che si traduce in aumento della saturazione della transferrina e della ferritina (Girelli D et al, 2022). L’emocromatosi è una malattia geneticamente eterogenea, che può essere causata da mutazioni in geni diversi. La forma classica e più frequente è dovuta a mutazioni di HFE (geneticamente definita di tipo 1), una forma grave o “giovanile” (tipo 2) dipende nella maggior parte dei casi da mutazioni di hemojuvelin e, raramente, di epcidina, una forma molto rara (tipo 3) è causata da mutazioni del secondo recettore della transferrina (TFR2) (Tabella VI) (Brissot P et al, 2018). Queste forme si trasmettono con carattere recessivo, e la loro patogenesi è da ricondurre al deficit più o meno marcato di epcidina poiché le proteine inattivate nelle diverse forme sono coinvolte nella regolazione della sintesi di epcidina. Hemojuvelin è corecettore delle BMP, essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD, HFE e TFR2 sono verosimilmente modulatori della principale via di segnale di attivazione di epcidina (Hentze MW et al, 2010) (Figura I).
Le mutazioni della ferroportina sono trasmesse in modalità dominante e clinicamente eterogenee. Se la mutazione è “gain of function”, cioè comporta un guadagno di funzione, ad esempio impedendo il legame di ferroportina all’epcidina, il ferro esportato dalla ferroportina mutata viene rilasciato in eccesso nella circolazione, aumenta la saturazione della transferrina e si accumula nel fegato e in altri organi. Le manifestazioni cliniche da “resistenza all’epcidina” (precedentemente definita emocromatosi di tipo 4) sono identiche a quelle dell’emocromatosi recessiva da deficit di produzione di epcidina e il sovraccarico epatico e parenchimale può essere grave (Pietrangelo A, 2017).
Un working group dell’International Society for the Study of Iron in Biology and Medicine (BIOIRON) ha recentemente proposto una classificazione semplificata dell’emocromatosi, soprattutto per uso clinico, utile quando una caratterizzazione molecolare dettagliata non è disponibile (Tabella VI). Tale classificazione separa inoltre nettamente la malattia da ferroportina dovuta a mutazioni “loss of function” dall’emocromatosi classica (Girelli D et al, 2022).
Figura I. Schema del meccanismo di azione di epcidina e della sua regolazione ferro-dipendente (modificata da Girelli et al 2022). La sintesi epatica di epcidina è regolata dal ferro mediante BMP6 (e in minor misura BMP2) prodotte dalle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici. In presenza del corecettore hemojuvelin (HJV) le BMP si legano ai recettori (BMP-RI e RII) attivando la trasmissione del segnale mediante fosforilazione (P) delle proteine SMAD. Il complesso SMAD attivato migra nel nucleo dove si lega a sequenze specifiche del promotore di epcidina (HAMP). Un modello proposto prevede che, a seguito dell’incremento della transferrina (TF) diferrica, HFE, normalmente legato a TFR1, si leghi a TFR2, in questo modo partecipando all’attivazione di epcidina, con meccanismo ancora non definito.
Nell’emocromatosi più comune, HFE-correlata, l’omozigosi per la sostituzione di cisteina con tirosina in posizione 282 (C282Y) è presente nel 60-90% dei casi e il genotipo C282Y/H63D (sostituzione di istidina con acido aspartico in posizione 63) in casi più rari, in genere meno gravi e dove coesistono altri fattori facilitanti l’accumulo di ferro. Le alterazioni biochimiche dei parametri del ferro sono presenti nel 70% dei maschi adulti e in meno del 30% delle femmine. Nelle forme da mutazioni di HJV o HAMP il sovraccarico di ferro è grave e l’insorgenza dei sintomi si ha in genere nella seconda-terza decade di vita in entrambi i sessi, con cardiomiopatia e ipogonadismo come manifestazioni caratteristiche. Se non trattate, queste forme presentano elevata morbilità e mortalità per le complicanze cardiache. Nei rari pazienti con emocromatosi da mutazioni di TFR2 l’esordio può essere precoce, ma con scarsa tendenza alla progressione (Sandhu K et al, 2018). La distinzione tra forme giovanili e adulte a seconda del gene mutato è meno netta nei rari pazienti con emocromatosi descritti in Asia o in Giappone, dove, peraltro, la forma HFE-correlata è praticamente assente. L’uso di next generation sequencing nella diagnostica ha messo in evidenza forme di emocromatosi cosiddette “digeniche” dovute a mutazioni in eterozigoti in geni diversi (es. HFE e TFR2 o HFE e HJV) (Brissot P et al, 2018; Girelli D et al, 2021).
E’ interessante notare come alcuni recenti studi genetici su popolazioni molto ampie, quali ad es. la UK Biobank, abbiano confutato la credenza comune che l’emocromatosi correlata all’omozigosi C282Y rappresenti una condizione a bassa penetranza e pertanto non degna di screening a livello di popolazione generale. Sia nella popolazione del Regno Unito che in quella danese è infatti emerso un rischio longitudinale significativo nei soggetti omozigoti C282Y di sviluppo di complicanze varie quali fratture, infezioni, cirrosi epatica, e diabete mellito (Pilling LC et al, 2019; Lucas MR et al, 2024; Mottelson M et al, 2024), anche indipendentemente dai valori basali di ferritina e TSAT (disponibili peraltro solamente nella poplazione danese, ma non nella coorte UK Biobank). La maggior parte degli omozigoti C282Y in questi studi non era stata precedentemente diagnosticata come affetta da emocromatosi, quindi tali informazioni risultano preziose nel delineare la storia naturale nei portatori di tale genotipo. Una possibile spiegazione potrebbe essere l’esposizione per lungo tempo a valori di NTBI superiori alla norma, ma ciò rimane, al momento, da dimostrare.
Sono sintomi iniziali di sovraccarico di ferro: astenia, apatia e dolori addominali, epatomegalia, mentre i test di laboratorio evidenziano alterazione degli enzimi epatici e dei parametri marziali (Girelli D et al., 2024). Nell’uomo possono essere presenti riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata il danno ossidativo da ferro può portare allo sviluppo di fibrosi e cirrosi epatica, diabete di tipo 2, ipogonadismo (più raramente altre endocrinopatie), miocardiopatia, artropatia e pigmentazione cutanea. Lo scompenso cardiaco refrattario al trattamento o le aritmie maggiori sono la più grave manifestazione di interessamento cardiaco soprattutto nelle forme ad insorgenza precoce. Il colorito bronzino della cute è dovuto all’aumento della sintesi di melanina. L’artropatia colpisce tipicamente le articolazioni metacarpo-falangee del secondo e del terzo dito, ma anche del polso e delle ginocchia con deposizione nella sinovia di pirofosfato di calcio o condrocalcinosi. I pazienti cirrotici, anche dopo la deplezione di ferro, restano suscettibili allo sviluppo di epatocarcinoma, che rappresenta la causa principale di morte nei pazienti diagnosticati in fase cirrotica.
L’aumento della saturazione della transferrina (>45%, sino al 100% nei casi più gravi) è caratteristico di tutte le forme recessive. A saturazioni elevate (>60-70%) compare in circolo il cosiddetto Non-Transferrin-Bound-Iron (NTBI) legato a piccole molecole quali citrato e albumina. NTBI è responsabile di danno parenchimale perché è facilmente internalizzato dalle cellule parenchimali epatiche, pancreatiche e cardiache. I livelli di ferritina aumentano proporzionalmente all’accumulo di ferro. La biopsia epatica può documentare il grado di fibrosi e consentire di determinare la concentrazione di ferro (LIC). Attualmente non viene più eseguita a fini diagnostici, ma può risultare utile per ragioni prognostiche nei soggetti con ferritina >1000 ng/ml. In questi casi è indicata una stadiazione completa della malattia per escludere complicanze d’organo, soprattutto cardiache e pancreatiche (Brissot P et al, 2018). La RM permette il dosaggio non invasivo del ferro epatico e tecniche T2* permettono la quantificazione del ferro cardiaco (Daar S et al, 2020), pancreatico e ipofisario (Wood JC, 2014). L’elastografia epatica mediante Fibroscan è un metodo non invasivo e affidabile per la diagnosi e, soprattutto, il monitoraggio della fibrosi epatica. Il test genetico, di comune esecuzione, è essenziale per la diagnosi e lo screening familiare nelle forme correlate a HFE. Il riferimento a centri specialistici è importante per la diagnosi di forme non correlate a mutazioni di HFE. La terapia deve comunque essere decisa su base clinica, in relazione all’entità del sovraccarico epatico.
La terapia dell’emocromatosi consiste nella ferrodeplezione che si basa su salassi settimanali di circa 350-500 ml di sangue previo controllo dell’emocromo. Nonostante la non progressività del sovraccarico di ferro osservata negli anni in alcuni studi, c’è un sostanziale accordo che la terapia nelle forme classiche non debba essere procrastinata ma iniziata quando la ferritina è superiore ai valori normali di controllo (Adams PC e Barton JC, 2010; Brissot P et al, 2018; Kowdley KV et al, 2019; EASL guidelines, 2022).
Si considera ferrodepleto un paziente con ferritina intorno a 50 ng/ml. L’eccessiva ferrodeplezione va evitata perché, riducendo ulteriormente la produzione di epcidina per lo stimolo eritropoietico, può indurre un aumento dell’assorbimento del ferro e innescare un circolo vizioso di ulteriore iperassorbimento del ferro. Dopo la fase di deplezione i pazienti dovrebbero mantenere i livelli di ferritina a valori normali (50-100 ng/ml), il che richiede in genere un mantenimento di 3-4 salassi/anno. Con la salassoterapia migliorano l’astenia, i dolori addominali e la pigmentazione cutanea; si arresta il danno epatico e la fibrosi lieve regredisce; il diabete e la cardiopatia in fase iniziale possono migliorare, ma la cirrosi è irreversibile e l’ipogonadismo richiede terapia sostitutiva. L’andamento dell’artropatia tende ad essere indipendente dalla salassoterapia, e può peggiorare nonostante la deplezione dei depositi. Studi recenti suggeriscono che l’artropatia emocromatosica possa essere legata a livelli persistentemente elevati di TSAT, talvolta difficili da ottenere anche con una salassoterapia per altri aspetti “ottimale” (Belhomme N et al, 2022).
La terapia ferrochelante con desferrioxamina è indicata nei pazienti con anemia concomitante, cardiopatici o cirrotici. Si effettua al dosaggio di 20-40 mg/kg sottocute con cronoinfusore per 8-10 ore al giorno. I chelanti orali deferiprone e deferasirox non sono al momento approvati per il trattamento dell’emocromatosi classica. Casi sporadici di sovraccarico cardiaco sono stati trattati off-label con chelanti orali. Il primo trial di fase I/II per deferasirox nei pazienti con emocromatosi non cirrotici ha dimostrato un’efficacia dose-dipendente, ma effetti collaterali di tipo gastrointestinale e quindi una limitata adesione dei pazienti (Cancado R et al, 2015). Le nuove conoscenze sulla regolazione dell’omeostasi del ferro stanno portando a sviluppare approcci di manipolazione del pathway epcidinico, efficaci in modelli preclinici di sovraccarico di ferro (Casu C et al, 2018). Un trial clinico “proof of concept” di fase 2 ha valutato l’efficacia di rusfertide, un composto analogo all’epcidina nell’indurre il blocco della ferroportina, in pazienti con emocromatosi durante la fase di mantenimento (Kowdley KV et al, 2024). Lo studio ha evidenziato che il farmaco parrebbe efficace nel ridurre il riaccumulo di ferro in assenza di salassi, che talvolta possono risultare invece poco tollerati dai pazienti. Va tuttavia sottolineato come questo tipo di approccio sia in grado di eliminare il ferro in eccesso già accumulato e possa essere proponibile solo nella fase di mantenimento. Ulteriori studi potranno valutare la potenziale utilità di trattamenti alternativi alla salassoterapia, utili in casi selezionati.
Il trapianto d’organo (cardiaco o epatico) deve essere considerato in soggetti giovani diagnosticati in fase avanzata e va comunque effettuato dopo deplezione di ferro, per evitare complicanze post-trapianto, legate alla tossicità della procedura e alla maggiore suscettibilità alle infezioni del paziente con sovraccarico. Raccomandazioni per il trattamento della forma di emocromatosi HFE-correlata sono proposte dalla Hemochromatosis International Taskforce (Adams P et al., 2018), dall’American Society of Gastroenterology (Kowdley KV et al., 2019), dalla European Society for the Study of Liver (EASL, 2022) e dall’Asian Pacific Association for the Study of the Liver (Crawford DHG et al., 2023).
La “malattia della ferroportina”, trasmessa, a differenza dell’emocromatosi classica, con modalità dominante, dà — luogo ad un accumulo di ferro nei macrofagi, in quanto le mutazioni “loss of function” rendono la ferroportina meno efficiente nel rilascio di ferro, e l’eritropoiesi può divenire ferro-carente, simulando talvolta una condizione simile a quella dell’anemia dell’infiammazione. I soggetti affetti presentano ferritina elevata e saturazione della transferrina normale, se non ridotta. Le complicanze cliniche sembrano relativamente meno frequenti rispetto all’emocromatosi classica, anche per valori molto elevati di ferritina, in quanto l’accumulo di ferro è prevalente nel reticoloendotelio e tende a risparmiare il parenchima epatico. È stato rilevato che i pazienti con malattia da ferroportina non tollerano la salassoterapia intensiva per la facile insorgenza di anemia. Infatti, la richiesta di ferro da parte dell’eritropoiesi non è adeguatamente compensata dal riciclo del ferro, a causa della ridotta attività della ferroportina.
Nella diagnosi è utile il tipo di ereditarietà dominante: più membri della stessa famiglia, anche di generazioni diverse, possono essere affetti. Le mutazioni sono presenti in eterozigosi e sono sempre di tipo missenso (Pietrangelo A, 2025)
Sovraccarico di ferro primario si può osservare nelle anemie ereditarie relative a difetti del trasporto, utilizzo e riciclo del ferro. Sono tutte anemie rare, ma rappresentano entità distinte che hanno avuto un ruolo rilevante nella caratterizzazione delle proteine implicate (Piperno A 2020; Camaschella C e Pagani A, 2021). Comprendono diverse forme che si differenziano dalla vera anemia sideropenica per l’atipicità dei parametri del ferro.
L’atransferrinemia, più correttamente definita ipotransferrinemia, è una condizione recessiva caratterizzata da un’estrema riduzione della proteina di trasporto del ferro nella circolazione. Il termine “atransferrinemia” è improprio: l’assenza di transferrina è verosimilmente incompatibile con la vita. La patologia è estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto determina grave carenza di ferro a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per cui l’anemia si associa a sovraccarico di ferro. I livelli di epcidina sono molto ridotti.
Sin dalla nascita è presente anemia microcitica-ipocromica (Tabella II) grave che è incompatibile con la vita in assenza di terapia. L’anemia si associa a riduzione della transferrina circolante (<20 mg/dl), aumento della saturazione della transferrina (>100%) e del NTBI.
La sopravvivenza è possibile grazie a infusioni periodiche di plasma che migliorano il livello di emoglobina e aumentano i livelli di epcidina nel siero (Trombini P et al, 2007).
Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) è una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni che inattivano il trasportatore di metalli divalenti. DMT1 è essenziale nell’assorbimento intestinale del ferro inorganico (non-eme, contenuto nei vegetale) dal lume e nelciclo endosomico del recettore della transferrina
. Si tratta di una patologia molto rara.— Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a livello duodenale la carenza di DMT1 è verosimilmente compensata dall’assorbimento del ferro eme (contenuto nella carne). I soggetti affetti presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravità, che in alcuni casi ha richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon A e De Falco L, 2009). I livelli di ferro, la saturazione della transferrina e la ferritina sono elevati. Anche i livelli del recettore solubile della transferrina (sTfR) sono elevati (Tabella II), come nella sideropenia, segno di un uso insufficiente di ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La diagnosi molecolare richiede la determinazione della sequenza nucleotidica del gene SLC11A2 che codifica per DMT1. Il sovraccarico di ferro epatico è presente in quasi tutti i pazienti, mentre i livelli di epcidina, normali/ridotti o ridotti, risultano comunque inappropriati al sovraccarico.
Non esiste terapia causale. L’impiego di eritropoietina ricombinante in singoli casi ha determinato incremento dell’Hb, riduzione parziale del sovraccarico, e abolizione della necessità trasfusionale (Iolascon A e De Falco L, 2009). Tuttavia, non si osservavano modificazioni degli indici eritrocitari, il che indicava che l’eritropoietina non corregge il difetto genetico, non migliora l’utilizzo del ferro, ma stimola unicamente l’eritropoiesi globale.
Le anemie sideroblastiche sono caratterizzate da accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti, il che dà luogo ai cosiddetti sideroblasti ad anello dopo colorazione di Perl’s sugli strisci di sangue midollare. Le forme ereditarie sono rare e dovute a deficit nell’utilizzo mitocondriale del ferro per la sintesi dell’eme o per la biogenesi dei complessi ferro-zolfo. Tra le forme acquisite di anemie con sideroblasti ad anello vanno senz’altro citate le forme mielodisplastiche definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts) (—) (Gattermann N, 2024), mentre più raramente si possono osservare forme secondarie all’abuso di alcol o all’esposizione a tossici/farmaci come gli antitubercolari isoniazide e cicloserina.
L’anemia sideroblastica ereditaria è geneticamente eterogenea (Tabella VI). La forma più comune è trasmessa con eredità legata al sesso, per deficit dell’enzima eritroide-specifico delta-amino-levulinato-sintetasi-2 (ALAS2), localizzato sul cromosoma X. Colpisce prevalentemente i maschi; le femmine possono manifestare sintomi nel caso di marcata inattivazione del cromosoma X che porta l’allele normale. Una forma più grave —, spesso trasfusione-dipendente e trasmessa come carattere recessivo, è causata da mutazioni di SLC25A38, un trasportatore mitocondriale eritroide-specifico della glicina, aminoacido essenziale per la sintesi di ALA.
Forme recessive molto rare sono dovute a mutazioni di geni implicati nella biogenesi e nell’utilizzo dei complessi ferro-zolfo, quali glutaredossina (GLRX)5, descritte in rari pazienti di etnia diversa. Una forma, legata al sesso, associata ad atassia spinocerebellare, dipende da mutazioni dell’“ATP binding cassette B7” (ABCB7), proteina coinvolta nel metabolismo mitocondriale dei complessi ferro/zolfo (Bottomley SS e Fleming MD, 2014). E’ interessante che ABCB7 è una proteina coinvolta anche nella sintesi dell’eme, stabilizzando la ferrochelatasi, l’ultimo enzima della via dell’eme (Maio, 2019). Rari casi sindromici con interessamenti di organi diversi, talora associati a immunodeficienza, sono di interesse pediatrico (Ducamp S e Fleming MD, 2019).
L’anemia è microcitico-ipocromica con sideremia, saturazione della transferrina e ferritina elevate (Tabella II). La colorazione di Perl’s dello striscio midollare è diagnostica: i sideroblasti ad anello rappresentano > 30% degli eritroblasti. La diagnosi differenziale nei soggetti adulti si pone con le forme mielodisplastiche RARS, in genere macrocitiche. La definizione delle basi molecolari di queste ultime anemie sideroblastiche prevalentemente associate a mutazioni del gene SF3B1 che codifica per un componente essenziale dello splicing (vedi oltre, Patnaik MM e Tefferi A, 2021) è di aiuto nella diagnosi differenziale nei casi complessi. Alcune forme di anemia sideroblastica da deficit di ALAS2 migliorano con il trattamento con piridossalfosfato (vitamina B6). Forme gravi, come tutte le forme recessive, richiedono terapia trasfusionale cronica (Bottomley SS e Fleming MD, 2014; Ducamp S e Fleming MD, 2019) e anche trapianto allogenico di midollo.
Il sovraccarico marziale, che può svilupparsi anche indipendentemente dalle trasfusioni, richiede terapia chelante del ferro o, qualora l’anemia sia molto lieve, salassoterapia. In alcuni casi (XLSA o deficit di GRX5) il livello di emoglobina migliora dopo ferrodeplezione .
L’aceruloplasminemia è una patologia autosomica recessiva molto rara dovuta a mutazioni nel gene della ceruloplasmina (CP), una ossidasi rame-dipendente, essenziale per mobilizzare il ferro dai macrofagi, epatociti e cellule del sistema nervoso centrale. Descritta inizialmente in Giappone (Yoshida 1995), dove ha una frequenza stimata di 1:2 milioni (Miyajima, 1999) è molto rara altrove, ma riportata in tutto il mondo. Si tratta di una forma sindromica in cui l’anemia è un aspetto secondario. I rari pazienti affetti presentano lieve anemia, — sovraccarico di ferro e sviluppano in età adulta diabete, degenerazione retinica, e progressivi sintomi neurologici (blefarospasmo, tremori, atassia) e psichiatrici (sino alla demenza) (Marchi G et al, 2019, Vila Cuenca M et al, 2020). L’aceruloplasminemia fa parte di un gruppo di patologie rare , ereditarie, che va sotto il nome di “Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA)” (Schipper DA, 2025).
Nell’aceruloplasmonemia l’anemia è lieve, microcitico-ipocromica con ridotta saturazione della transferrina e ferritina elevata. Può precedere l’insorgenza delle altre complicanze e, di conseguenza, il suo riconoscimento può favorire la diagnosi precoce. La ceruloplasmina è indosabile nel siero. Il ferro si accumula nel fegato, nel pancreas e nei nuclei della base, dove può essere ben evidenziato mediante RM. Coesiste atrofia cerebellare. Al momento non esiste terapia causale. I trattamenti con chelanti orali del ferro (deferiprone) in grado di superare la barriera emato-encefalica possono migliorare il sovraccarico sistemico, ma non hanno effetto sui sintomi neurologici e possono accentuare l’anemia. In uno studio preclinico l’iniezione intraperitoneale di CP purificata da plasma umano ha migliorato il deposito di ferro e il quadro neurologico ed ematologico nel modello murino (Zanardi A et al., 2018). Tale approccio suggerisce che una frazione del plasma, generalmente scartata, potrebbe essere impiegata in una terapia sostitutiva della malattia, ottimizzando anche l’uso del plasma stesso (Zanardi A, 2024).
Il sovraccarico di ferro secondario più comune consegue a trasfusioni ripetute di sangue per anemie congenite, quali ad esempio la beta-talassemia major o morbo di Cooley e l’anemia di Blackfan-Diamond, o acquisite, quali le mielodisplasie, leucemie croniche o in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo (Angelucci E, 2025). Ogni ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro e poiché non esiste un meccanismo attivo di eliminazione del ferro, la trasfusione di 20 U di emazie in tempi relativamente brevi può raddoppiare il ferro totale dell’organismo. Il ferro in eccesso si deposita inizialmente nei macrofagi che rilasciano in circolo più ferro, aumentando la saturazione della transferrina e il rilascio di ferro ai parenchimi. Coesiste un effetto dell’NTBI che, captato dal fegato, dal cuore e dal pancreas, esercita la sua tossicità tramite la generazione di radicali reattivi dell’ossigeno (Coates TD, 2025). La rapidità del sovraccarico favorisce il deposito cardiaco e l’insorgenza di manifestazioni gravi, molto ben studiate nella talassemia omozigote trasfusione-dipendente, ma di rilievo anche in pazienti anziani politrasfusi, ad esempio per MDS a basso rischio .
Sovraccarico di ferro acquisito si può realizzare anche indipendentemente dalle trasfusioni nelle cosiddette “Iron loading anemias”, anemie caratterizzate da eritropoiesi inefficace (Tabella VI) (Camaschella C et al, 2020). In questi casi il midollo eritroide sopprime la produzione di epcidina, attraverso il rilascio di molecole quali l’eritroferrone (ERFE), prodotto dagli eritroblasti stimolati dall’eritropoietina (Kautz L et al, 2014, Kautz L e Nemeth E, 2014). Più recentemente è stato identificato un secondo inibitore di epcidina, fibrinogen like protein 1 (FGL1), prodotto direttamente dagli epatociti in condizioni di ipossia e quindi importante in generale nell’anemia. FGL1 è un regolatore della proliferazione degli epatociti, dell’omeostasi del glucosio, del signaling insulinico, e dell’evasione immune. Inoltre, è stato proposto come mediatore della steatosi epatica, collegando diversi aspetti della funzione fisiologica del fegato (Personnaz, 2024). Come ERFE, FGL1 lega e sequestra le BMP riducendo l’attivazione del segnale per la produzione di epcidina (Sardo U , 2024).
Gli esempi più noti sono le forme di talassemie intermedia o come vengono attualmente definite talassemie “Non trasfusione-dipendenti (NTD)”, le anemie diseritropoietiche (Iolascon A et al, 2020) e sideroblastiche congenite (Ducamp S e Fleming MD, 2019). Sono “iron loading” anche le anemie acquisite con sideroblasti ad anello, mielodisplastie-RS un tempo definite RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts), che, a differenza delle forme congenite, hanno emazie normo o macrocitiche. Sono associate nella grande maggioranza dei casi a mutazioni di un componente del meccanismo dello splicing, SF3B1 (Papaemmanuil E et al, 2011). Anche alcune forme di anemia emolitica, come, tra le enzimatopatie, il difetto di piruvato-chinasi (PK) e, tra i difetti di membrana, la xerocitosi, si associano a sovraccarico di ferro; le prime con meccanismo ERFE-dipendente, le ultime con meccanismo descritto come ERFE indipendente —. Tra i difetti di membrana, la xerocitosi si associa a un sovraccarico di ferro, correlato a un nuovo meccanismo dipendente dalle mutazioni gain of function del gene PIEZO1, che regola la fagocitosi nei macrofagi e quindi il turnover dei globuli rossi nell’uomo (Ma S et al., 2021). Piezo è importante anche durante l’eritro- e la megacariocito-poiesi (Jankowski N, et al, 2021).
Le manifestazioni cliniche del sovraccarico marziale sono identiche a quelle dell’emocromatosi e comprendono cardiomiopatia, cirrosi, ipogonadismo, diabete, endocrinopatie e pigmentazione cutanea. Possono essere più gravi, in quanto al danno da ferro si aggiunge quello da ipossia quando l’anemia è rilevante.
Data la rapidità dell’accumulo, il sovraccarico nei soggetti politrasfusi è prevalentemente cardiaco. Le conseguenze della cardiomiopatia da ferro (scompenso cardiaco e aritmie maggiori) hanno rappresentato a lungo la principale causa di mortalità nei pazienti talassemici regolarmente trasfusi. Con l’aumento della sopravvivenza dovuto al miglioramento della terapia chelante, l’epatocarcinoma si può osservare in soggetti talassemici anziani, politrasfusi, non ben chelati in passato e in genere cirrotici (Finianos A et al, 2018; Delicou S et al, 2025).
Nei pazienti politrasfusi è utile il calcolo del bilancio del ferro (ferro introdotto con le trasfusioni – ferro eliminato con la terapia chelante) e il dosaggio della ferritina (in particolare le sue variazioni nel tempo). Tuttavia, la diagnosi corretta di sovraccarico richiede la dimostrazione di un aumento di ferro nei tessuti. Un tempo ciò era possibile solo mediante biopsia epatica e — determinazione del LIC; attualmente il LIC è misurato in modo non invasivo con la RM. La T2*, disponibile in centri dedicati, è divenuta il metodo di scelta per la quantizzazione del ferro cardiaco, poiché la ferritina non è correlata al deposito di ferro nel cuore. Sulla base dei valori di RM, il sovraccarico cardiaco è definito lieve per valori di T2 compresi tra 14-20 millisecondi, moderato per valori tra 8-14 e severo se T2 è inferiore a 8 ms (nel soggetto normale T2* è sempre superiore a 20 ms). La biopsia epatica si riserva a casi con evidente danno epatico, mentre il LIC si determina con RM. Importante il follow-up del danno epatico in modo non invasivo tramite fibroscan, e la sorveglianza per l’epatocarcinoma soprattutto nei pazienti cirrotici e lungo sopravviventi (Delicou S et al, 2025).
Il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti anemici si basa sulla somministrazione di chelanti del ferro. I protocolli di trattamento attuali si devono soprattutto agli studi condotti su pazienti con sindromi talassemiche (Coates TD, 2025). La terapia si inizia in età pediatrica, in genere dopo l’infusione di circa 20 unità di emazie o per valori di ferritina confermati >1000 ng/ml. Nella talassemia NTD il cut-off che si usa è più basso (800 ng/ml), dal momento che la ferritina sottostima il reale sovraccarico (Taher AT et al., 2021). Il chelante più usato in passato è stato la deferoxamina, impiegata per via parenterale, generalmente sottocute con microinfusore per 8-12 ore al giorno. La desferioxamina è stata ed è tuttora usata anche e.v. in infusione continua ad alte dosi per cicli brevi in pazienti con scompenso cardiaco da ferro, con buoni risultati, o in trattamenti combinati con chelanti orali. La chelazione per via orale è preferibile per il trattamento cronico. Deferiprone è efficace nella rimozione del ferro cardiaco, ma può raramente determinare effetti collaterali gravi (agranulocitosi) su base idiosincrasica, per cui richiede il monitoraggio dell’emocromo (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018). Deferasirox trova indicazione nel paziente trasfuso e presenta una buona tollerabilità ed efficacia anche in età pediatrica. Una formulazione di deferasirox basata su una compressa rivestita è risultata più accettabile dai pazienti e in grado di migliorare la compliance al trattamento chelante. Linee guida sono state sviluppate da esperti per il trattamento chelante dei pazienti (Taher AT et al, 2021). In pazienti con cardiopatia si può usare terapia di combinazione con deferoxamina e deferiprone o deferoxamina e deferasirox (Hider RC e Hoffbrand AV, 2018; Aydinok K et al., 2015).
Dati recenti indicano che i composti in grado di migliorare l’eritropoiesi inefficace agendo sul pathway TGF-beta migliorano l’anemia e riducono la necessità trasfusionale e il sovraccarico di ferro nei pazienti talassemici sia TD (Cappellini MD et al., 2020) che NTD (Piga et al 2022). Lo stesso farmaco è in grado di migliorare l’anemia in mielodisplasie con sideroblasti ad anello dovute a mutazioni di SF3B1 (Fenaux P et al., 2020), indicando che alcuni meccanismi che sottendono all’eritropoiesi inefficace sono comuni alla beta-talassemia e a questo tipo di mielodisplasie. Per tali ragioni, dopo i risultati incoraggianti dei trials di fase 3, il luspatercept è stato approvato per il trattamento della talassemia trasfusione-dipendente e delle MDS a basso rischio sia da FDA che da EMA. e, sulla base di un trial specifico (Piga et al, 2022) per la talassemia NTD, al momento solo in Europa. Analogamente, approcci basati sull’uso di agonisti di epcidina attraverso la manipolazione del pathway di regolazione sono stati applicati in modelli murini (Casu C et al, 2018), ma non sono disponibili dati su pazienti.
Un sovraccarico di ferro modesto può essere secondario all’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, come si riscontra soprattutto in soggetti maschi di mezza età in corso di sindrome metabolica (Valenti L et al, 2023). Questi pazienti hanno tipicamente più di una delle condizioni che definiscono la sindrome metabolica, quali sovrappeso o franca obesità, diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia con ridotti livelli di colesterolo HDL), iperuricemia, ipertensione arteriosa, steatosi epatica (oggi ridefinita come “Metabolic Associated Fatty Liver Disease o MAFLD). La cosiddetta “iperferritinemia dismetabolica” rappresenta di fatto la forma di iperferritinemia di più frequente riscontro nella pratica clinica (Girelli et al, 2024). La patogenesi è complessa e non del tutto chiarita (Valenti L et al, 2023). Sebbene i livelli di ferritina possano essere anche marcatamente elevati, la saturazione della transferrina è tipicamente normale e l’accumulo di ferro epatico è modesto. Questi soggetti spesso vengono erroneamente sottoposti al test genetico per sospetta emocromatosi. Un sovraccarico marziale si può osservare anche in epatopatie croniche da infezione virale o alcoliche, in quanto il virus C dell’epatite e l’alcol agiscono come inibitori dell’epcidina (Girelli et al, 2016). In queste forme però, a differenza dell’emocromatosi, il sovraccarico è limitato al tessuto epatico e non diviene sistemico. La terapia deve iniziare dalla dieta e dal miglioramento dello stile di vita, con riduzione dell’alcol e del peso. L’epatite virale può oggi essere eradicata con le terapie del caso. I salassi hanno un ruolo marginale, e possono risultare falsamente rassicuranti se non si interviene sui fattori sopraelencati, che comportano in questi pazienti un rischio cardiovascolare elevato (Girelli D et al, 2024).
La sindrome iperferritinemia-cataratta è una malattia rara, autosomica dominante. E’ causata da mutazioni eterozigoti dell’elemento IRE nella regione 5’ non tradotta (UTR) del messaggero della L-ferritina. Le mutazioni impediscono il legame IRE-IRP in condizioni di carenza di ferro, per cui la traduzione della proteina diviene costitutiva e ferro-indipendente. I pazienti hanno livelli elevati di ferritina con sideremia e saturazione della transferrina in range normale, senza evidenza di accumuli di ferro. La ferritina in eccesso si deposita elettivamente nel cristallino, causando cataratta congenita bilaterale o ad esordio precoce. I pazienti non presentano altri sintomi e spesso la diagnosi viene posta — in età adulta. L’intervento oculistico è l’unico presidio terapeutico (Girelli D et al, 2001; Ludikova B et al, 2025).
Esistono rari casi familiari di iperferritinemia isolata, senza mutazioni nell’IRE del messaggero della L-ferritina e senza cataratta. In alcuni casi è stata documentata una mutazione che sostituisce la treonina con l’isoleucina all’aminoacido 30 (p.Thr30Ile) nella sequenza codificante della L-ferritina. I soggetti studiati presentavano un elevato grado di glicosilazione della ferritina circolante, suggerendo che la mutazione favorisca la secrezione della ferritina in circolo. In altri casi si sono recentemente documentate mutazioni sul gene STAB1 (Monfrini E et al, 2023).
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